5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхолегочные_осложнения_хронических_лейкозов

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома (ММ) – наиболее распространенные зрелоклеточные опухоли из В-лимфоцитов (Воробьев А.И. соавт., 2003; Волкова М.А., 2007; Мамаев Н.Н., Рябов С.И., 2012; Руковицин О.А., 2015; Montserrat E., 1997).

Хронический миелолейкоз (ХМЛ), истинная полицитемия (ИП) и идиопатический миелофиброз (ИМФ) – наиболее распространенные хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) (Воробьев А.И., 2002; Волкова М.А., 2007; Богданов А.Н., Мазуров В.И., 2008; Руковицин О.А., 2015). Для всех этих гемобластозов, особенно лимфопролиферативных опухолей, характерно развитие выраженного вторичного иммунодефицита (Воробьев А.И., 2002; Волкова М.А., 2007; Руковицин О.А., 2015; Vescio R., 1996; Montserrat E., 1997). Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевый рост при хронических лейкозах, и даже достигать клинико-гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов у больных ХМЛ. В то же время успех в лечении этих больных часто определяется возможностями профилактики и лечения инфекционных осложнений. Вследствие вторичного иммунодефицита инфекционные осложнения у этих больных очень распространены (Агеев А.К., 1983; Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В., 2006), часто они являются непосредственной причиной смерти (Войцеховский В.В. и

соавт., 2012; Логинский В.Е., 1981; Catovsky D., 1995).

Болезни органов дыхания являются наиболее частыми инфекционными осложнениями гемобластозов (Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., 2010; Дагбашян С.С., Кочарян Р.Х., Казарян П.А., 2006; Илькович М.М., Кокосова А.Н., Новикова Л.Н., 1984; Catovsky D., 1995). Легочные осложнения очень часто сопровождают заболевания системы крови и могут быть как проявлением самой болезни, так и осложнением терапии (Воробьев А.И., 2002; Волкова М.А., 2007; Войцеховский В.В., 2009; Руковицин О.А., 2015; Филатова Е.А., 2015).

А.Г. Чучалин (2007, 2017) отмечает, что в настоящее время проблемами респираторной медицины занимаются врачи многих специальностей, в том числе онкологи и гематологи. В современной литературе хорошо освещены вопросы диагностики и лечения инфекций бронхолегочной системы у больных гемобластозами. Однако мало выполнено работ, посвященных изучению легочной вентиляции и перфузии у больных хроническими лейкозами, хотя нарушениями вентиляции и перфузии обусловлены многие особенности возникновения, тяжелого и затяжного течения болезней органов дыхания (Ландышева И.В., Ландышев С.Ю.,

2001; Леншин А.В., 1995; 2004).

Хорошо изучены специфические лейкемические поражения дыхательной системы у больных ХЛЛ, ММ, ХМЛ, ИП и ИМФ (Дульцин М.С., Кассирский И.А., Раушенбах М.О., 1965; Краевский Н.А., Неменова Н.М., Хохлова Н.П., 1965; Войцеховский В.В., Ланды-

шев Ю.С., Григоренко А.А., 2010; Fridenberg W.R., Roberts R.C., David D.E., 1992). Считается, что кроме иммунодефицита, важную роль в возникновении бо-

лезней органов дыхания (БОД) у больных ХЛЛ играют лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, гиперплазия лимфоидных фолликулов бронхиального дерева (Воробьев А.И. и соавт. 2003; Волкова М.А., 2007). Легочной локализации воспалительных процессов у больных ММ способствуют лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких, парапротеиноз легких, локализация миеломных узлов в ребрах, ткани легких и бронхов (Алексеев Г.А., Андреева Н.Е., 1966; Бабушкина Г.Ф., 1987; Войно-Ясенецкая О. В., 1975). Описано специфическое поражение бронхолёгочной системы при ХМПЗ: лейкозная инфильтрация лёгких, бронхов и плевры, лейкостазы с нарушением кровообращения в мелких сосудах, сладж-синдром при полицитемии и т.д. (Абдулкадыров К.М., 1998; Григораш Г.А., 1971; Савина П.Н., 1978; Филатова Е.А., 2015;

Fridenberg W.R., Roberts R.C., David D.E., 1992). Отме-

чается, что повышению склонности больных гемобластозами к инфекциям способствует цитостатическая терапия (Бакиров А.Б., 1996; Бессмельцев С.С., Абдул-

кадыров К.М., 2004; Bjorkstrand B., Rasmussen T., Remes K., 2003). Однако до настоящего времени не изучено влияние специфических лейкемических поражений на показатели легочной вентиляции и перфузии. Небольшое количество публикаций посвящено изучению вентиляционной функции легких (ВФЛ) у этих больных методом спирографии (Бабушкина Г.Ф., 1987; Войцеховский В.В., 1999, 2009; Костенко И.М., 2003). Однако спирография далеко не всегда регистрирует все нюансы функциональных, особенно селективных, изменений вследствие интегральной оценки показателей параметров дыхания.

Не исследованы особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных хроническими лейкозами, несмотря на то, что система микрогемоциркуляции играет основополагающую роль в развитии и прогрессировании воспалительного процесса в легких и бронхах. Высокий лейкоцитоз (при ХЛЛ, ХМЛ и бластном кризе ИМФ), гипертромбоцитоз при ХМПЗ, плеторический синдром при ИП, синдром «повышенной вязкости крови» при ММ, несомненно, способствуют развитию патологии микроциркуляторного русла (Бабушкина Г.Ф., 1987; Войно-Ясенецкая О.В., 1976; Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., 2010; Даштаянц Г.А., 1978; Филатова Е.А.,

2014; Thiele J.H., Kvasnicka M., Zankovich R., 2001; Falanga A., 2014). С применением эхокардиографии исследована функциональная способность левых отделов сердца (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., 1990; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 1991; Абдулкадыров, К. М., Бессмельцев С.С., Руковицин О.А., 1998; Бессмельцев С.С., 1992; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 1997; Г. Н. Гороховская, Т. С. Хейло,

А. И. Мартынов, 2001; Gupta R., Perumandla S., Patsiornik Y., 2006), но не достаточно изучена гемодинамика малого круга кровообращения (МКК) у больных хроническими лейкозами.

Не изучены морфологические и функциональные изменения диафрагмы у больных этими гемобластозами, несмотря на то, что патология основной дыхатель-

1.1.Патология бронхолегочной системы

убольных хроническим лимфолейкозом

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является одним из самых распространенных гемобластозов (Воробьев А.И. соавт., 2003; Волкова М.А., 2007; Montserrat E., 1997). По мнению ряда специалистов, доля ХЛЛ в структуре этой патологии составляет 30 – 40% (Vaiman E. et al., 1999; Wierda W., O’Brian S., Wen S., 2005). В

странах Европы и Северной Америки на долю ХЛЛ приходится 30% всех лейкозов, ежегодная заболеваемость составляет 3 – 3,5 на 100000 населения, а среди лиц старше 65 лет – до 20 на 100000 (Воробьев А.И. соавт., 2003). Очень редко ХЛЛ встречается в Японии, Китае, у представителей тюркских народностей (Волкова М.А., 2007). В России самая низкая заболеваемость ХЛЛ регистрируется в юго-восточных регионах страны, самая высокая в западных (Файнштейн Ф.Э. и соавт., 1987). В Амурской области ХЛЛ занимает второе место в структуре гематологических опухолей среди всего населения области и первое место среди взрослого населения (Ландышев Ю.С. и соавт., 1997;

2006).

ХЛЛ представляет собой доброкачественную опухоль, субстратом которой являются преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, печени и селезёнки (Волкова М.А., 2007). Основные проявления ХЛЛ обусловлены разрастанием зрелых лимфоцитов, принадлежащих к малой субпопуляции CD 5+ В-лимфоцитов (Воробьев А.И. соавт., 2003; Волкова М.А., 2007). Спецификой патогенеза данного заболевания является, наряду с ростом числа лимфоцитов в крови, увеличением лимфоузлов, печени, селезёнки, наличие большого количества аутоиммунных осложнений (аутоиммунных гемолитических анемий и аутоиммунных тромбоцитопений) (Воробьев А.И. соавт., 2003; Волкова М.А., Бялик Т.Е., 2006; Волкова М.А., 2007). В подавляющем большинстве случаев имеет место В-клеточный вариант ХЛЛ, Т-клеточный вариант ХЛЛ встречается очень редко, в 2 – 5% случаев (Рукавицин О.А., Поп В.П., 2004; Batata A., Shen B., 1992; Keating M.J., 1993). В-

клеточный ХЛЛ традиционно считается болезнью по-

жилых людей (Никитин Е.А., 2007; Eichhorst B.F., Bush R., Hopfinger G., 2006; Polizzotto M.N., Tam C.S., Milner A., 2006). Часто заболевание протекает доброкачественно, на протяжении многих лет не отмечается прогрессирования опухолевого процесса даже при отсутствии первично-сдерживающей терапии (Воробьев А.И. соавт., 2003; Волкова М.А., 2007; Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003). Но может отмечаться быстропрогрессирующее течение заболевания,

когда летальный исход наступает в течение 1 – 2 лет (Воробьев А.И. соавт., 2003; Волкова М.А., 2007; Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003).

ХЛЛ – гетерогенное заболевание, имеющее множество форм с различными клиническими проявлениями, длительностью заболевания и ответом на терапию. Существует несколько клинических классификаций ХЛЛ. За рубежом преимущественно пользуются классификациями К. Rai et al. (1975) и J. Binet et al. (1981). Эти классификации созданы для стадирования ХЛЛ с учётом опухолевой прогрессии. В России до последнего времени в большинстве случаев пользовались классификацией А.И. Воробьёва и соавт. (1985–2000). А.И. Воробьёв и соавт. в классификации 2000 г. выделяют доброкачественную, прогрессирующую (классическую), опухолевую, селезёночную, абдоминальную, костномозговую, пролимфоцитарную формы ХЛЛ. Некоторые авторы предлагают выделять в классификации ХЛЛ различные варианты течения заболевания (Волкова М.А., 2007, Рукавицин О.А., Поп В.П., 2004). Терапия ХЛЛ постоянно совершенствуется.

Помимо опухолевой прогрессии существенным фактором, влияющим на продолжительность жизни больных ХЛЛ, является развитие вторичного иммунодефицита, проявляющегося инфекционными осложнениями различной локализации. Проблема инфекционных осложнений ни при одном из гемобластозов не имеет такого самостоятельного и решающего значения, как при хроническом лимфолейкозе. Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевый рост при ХЛЛ. В то же время успех в лечении больных этим заболеванием часто определяется возможностями своевременной профилактики инфекционных осложнений, адекватностью и своевременностью терапии. Инфекционные осложнения при данном заболевании встречаются у 52 - 86% больных (Бакиров А.Б., 1996; Воробьев А.И. и соавт., 2003; Сидорова Л.Д., Бондарь И.А., 1982). В 69,8 – 85% случаев они являются непосредственной причиной смерти (Волкова М.А., 2007; Сandoli A., Mestroni R., Damiani D., 2005). Повышенную восприимчи-

вость таких больных к инфекциям А.И. Воробьёв (1985, 2003) определяет термином «инфекциозность». Восприимчивость больных ХЛЛ к различным инфекциям проявляется уже в начальной стадии заболевания. Инфекционные осложнения встречаются даже у больных с доброкачественным вариантом ХЛЛ (Волкова М.А., 1979, 2007). По мере развития синдрома опухолевой прогрессии при ХЛЛ частота инфекционных осложнений увеличивается (Bannerji R., Kitada S., Flinn I.W., 2003; Devald G.W., Brockman S.R., Paternosten S.F., 2003).

На ранних этапах опухолевой прогрессии повышенная инфекциозность связана с дефектами иммунно-

го ответа, нарушениями взаимодействия Т и В лимфоцитов, развитием гипогаммаглобулинемии (Nagasava T., Abe T., Nakagava T., 1981; Slungaard A., Smith M.J., 1974). Иммунная недостаточность у больных ХЛЛ характеризуется дефектом гуморального звена с явлениями пангипоиммуноглобулинемии, дисбалансом Т- лимфоцитов, характеризующимся увеличением количества Т-супрессоров (CD8+ клеток) и снижением количества Т-хелперов (CD4+ клеток), нарушением фагоцитарного и комплементарного звена; степень указанных изменений нарастает по мере развития заболевания (Мухадзе М.Г., Кобахидзе М.Ш., Багатурия Н.А., 1991; Черных Е.Р., 1997). При прогрессировании ХЛЛ повторному и затяжному течению инфекционных процессов может способствовать их недолеченность вследствие проведения неадекватной антибиотикотерапии (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Цитостатическая терапия оказывает угнетающее действие на количество Т-лимфоцитов и фагоцитарную активность нейтрофилов (Бакиров А.Б., Ковалева Л.Г., Лазарева Д.Н., 1996; Илькович М.М., 2007). Применение традиционного лечения цитостатиками приводит к уменьшению общего количества Т- и В- лимфоцитов (Бакиров А.Б., Ковале-

ва Л.Г., Лазарева Д.Н., 1996; Bennet, J. M., 1990; Cabrera M.E. et al., 1992).

Среди всех инфекционных осложнений ХЛЛ, наиболее часто встречаются воспалительные неспецифические лёгочно-плевральные заболевания (от 50 до 80% всех инфекционных осложнений ХЛЛ): пневмонии, трахеиты, бронхиты, бронхиолиты, плевриты (Волкова М.А., 1979; Клясова Г.А., 2003).

Возникновению и затяжному течению инфекционных заболеваний дыхательных путей также способствуют имеющееся у большинства больных ХЛЛ увеличение паратрахеальных и бронхопульмональных лимфатических узлов, нарушающих дренажную функцию бронхов, процессы вентиляции и кровообращения в лёгких (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Большей частью периферические лимфоузлы превосходят по размерам внутригрудные, однако могут наблюдаться и обратные взаимоотношения. Выраженность медиастинальной лимфаденопатии зависит от стадии развития опухолевого процесса. Лимфаденопатия у больных ХЛЛ в основном периферическая. По этому поводу, в основном, пациенты впервые и обращаются к врачу. Лишь у немногих из них в это время рентгенологически определяется увеличение лимфоузлов средостения. Позднее, в развернутой стадии заболевания, медиастинальная лимфаденопатия выявляется более чем у половины больных, достигая иногда значительных размеров. Гиперплазия внутригрудных лимфатических узлов отмечается в 63,9% случаев, на аутопсии – в 73% случаев (Файнштейн Ф.Э. и соавт., 1987). Однако даже при значительном увеличении лимфоидных органов развитие компрессионного синдрома не является характерным для классического течения ХЛЛ (Файнштейн Ф.Э. и соавт., 1987).

Быстрый рост лимфоузлов и приобретение ими каменистой плотности, сдавление и инфильтрация соседних органов и тканей с отёком и болевым синдромом характерны для злокачественной трансформации ХЛЛ – синдрома Рихтера (трансформация в крупнокле-

точную лимфосаркому) (Османов Д.Ш., 2007; Kalil N., Cheson B.D., 2000). Развитие крупноклеточной лимфосаркомы у больных зрелоклеточными лимфопролиферативными заболеваниями является плохим в прогностическом отношении признаком и, как правило, сопровождается ухудшением состояния, появлением общих симптомов и генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса (Османов Д.Ш., 2007; Рука-

вицин О.А., Поп В.П., 2004; Kalil N., Cheson B.D., 2000). Продолжительность жизни после обнаружения крупноклеточной лимфосаркомы обычно не превышает полугода, несмотря на применение адекватных при лимфомах высокой степени злокачественности методов комбинированной химиотерапии (Milkowski D.A., Worley B.D., Morris M.J., 1999; Schwaenen C., Nessling M., Wessendorf S., 2003; Vasconcelos Y., Davy F., Levy V., 2003). В то же время, по данным Д.Ш. Османова (2007), развитие крупноклеточной лимфосаркомы у больных ХЛЛ не всегда означает более поздний этап опухолевой прогрессии, терминальное состояние и плохой прогноз. По данным автора, продолжительность жизни больных ХЛЛ после верификации синдрома Рихтера варьировала от 3,5 месяцев до 9 лет (Османов Д.Ш., 2007). На этой стадии заболевания наиболее вероятна компрессия увеличенными лимфоузлами бронхов и лёгочной ткани, сопровождающаяся нарушением вентиляции лёгких и дренажной функции бронхов (Milkowski D.A., Worley B.D., Morris M.J.,

1999). Ряд авторов указывает на возможность значительного сдавления трансформированными лимфатическими узлами трахеи и бронхов, вызывающего одышку и приступы удушья (Дульцин М.С., Кассирский И.А., Раушенбах М.Ю., 1965; Кассирский И.А., 1970). Snyder et al. (1988) описали случай изолированного поражения бронхиального дерева с эндобронхиальным ростом опухоли при синдроме Рихтера. Отмечается возможность сдавления и разрыва грудного лимфатического протока у больных ХЛЛ (Воробьев А.И. и соавт. 2003; Истаманова Г.С., Алмазов В.А., Канаев В.С., 1973). Но это осложнение при ХЛЛ является редким, гораздо чаще оно характерно для неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза (Лайт Р.У., 1986; Шнейдер Т.В., Симкин С.М., Беккер О.М., 2008).

А.Г. Чучалин (2007) подчеркивает необходимость строгого выполнения рекомендаций по обследованию органов грудной полости у больных системными лимфопролиферативными заболеваниями. Порой необходимо применять такие методы диагностики как рентгенография органов грудной клетки, имидж-диагностика, сканирование с использованием гелия-67, позитронноэмиссионная томография, биопсия лимфатических узлов.

Значительно увеличенная селезенка при ХЛЛ в терминальной стадии заболевания также может вызывать сдавление прилежащих органов и тканей (Войцеховский В.В. и соавт., 2014, 2015; Галузяк В.С. и со-

авт., 2005).

В.Г. Горелов и соавт. (1996) выделяют 4 различных типа поражения лёгких при гемобластозах: I-й тип

– пневмония, II-й тип – массивная диффузная лейкозная инфильтрация, III-й тип – внутрисосудистое скопление лейкозных клеток или лейкостаз, IV-й тип –