5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхолегочные_осложнения_хронических_лейкозов

I группу составили 43 пациента с IА и IIА стадиями заболевания. У пациентов данной группы отсутствовали или были единичные очаговые костные деструкции, уровень гемоглобина был выше 85 г/л, отмечен нормальный уровень кальция в сыворотке и невысокий уровень М – компонента (Ig G <70 г/л или Ig A <50 г/л ; белок BJ <12 г. в сутки). В эту группу были включены все пациенты с солитарной миеломой и с «тлеющей миеломой». Анализируя иммунохимические варианты ММ пациентов I группы следует отметить 27 больных с миеломой G, 13 с несекретирующей миеломой, 2 – с миеломой А и 1 – с миеломой Бенс-Джонса. Средний возраст больных I группы составил 56±4,6 лет.

Во II группу были включены больные в IIIA стадии заболевания (55 человек). Для этих пациентов был характерен выраженный остеодеструктивный процесс. Уровень М – компонента был высоким: Ig G >70 г/л или Ig A >50 г/л; белок BJ >12 г в сутки. Характерны анемия (Нв < 85 г/л), гиперкальциемия. Средний возраст пациентов данной группы составил 58±6,5 лет. У большинства больных II группы имела место развернутая клиническая картина ММ с наличием костномозгового, гиперкальциемического, анемического, геморрагического синдромов, синдромов повышенной вязкости крови, недостаточности антител, неврологических проявлений и др. В данную группу включены 33 больных с миеломой G, 17 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса.

III группу составили 25 пациентов, у которых в период первичной диагностики ММ была выявлена миеломная нефропатия, стадии IB, IIB, IIIB. По современной классификации у этих больных имела место ХБП 3

– 5 ст. В качестве критериев диагностики миеломной нефропатии использовали следующие данные: 1) креатинин более 177 мкм/л, 2) СКФ менее 40 мл/мин, 3) высокий уровень секреции моноклональных легких цепей (ЛЦ), выявляемый в крови или моче, 4) канальцевый характер протеинурии. При установлении диагноза миеломной нефропатии исключали другие причины, которые могли привести к хронической болезни почек - дегидратация, гиперкальциемия, введение рентгеноконтрастных веществ, применение нефротоксических препаратов (НПВС, ингибиторов АПФ, аминогликозидов, сульфаниламидов и др.). Средний возраст пациентов III группы - 57±6,6 лет. В основном в эту группу вошли пациенты в III В стадии с наличием множественных костных деструкций, тяжелым анемическим синдромом, высокой секрецией парапротеина. Только у 8 человек ведущим синдромом заболевания была миеломная нефропатия при отсутствии выраженного остеодеструктивного процесса в костях, удовлетворительных показателях красной крови и уровня кальция в сыворотке. В III группу включены 12 человек с миеломой G, 8 – с миеломой А и 5 – с миеломой БенсДжонса.

Пальпаторно определяемой селезенки у подавляющего большинства пациентов с ММ не отмечалось.

4.2.Клиническая и рентгенологическая характеристика бронхолегочной системы

убольных множественной миеломой

Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных ММ вне обострения БОД зависела от этапа опухолевой прогрессии (табл 32). У пациентов I группы отсутствовал остеодеструктивный синдром. У больных данной группы, не злоупотреблявших курением и не имеющих сопутствующей бронхолегочной патологии, грудная клетка была правильной формы, безболезненная при пальпации, перкуторно над всей поверхностью легких определялся ясный легочный звук, при аускультации выслушивали везикулярное дыхание, побочных дыхательных шумов не отмечено.

Для больных II группы характерен выраженный остеодеструктивный синдром, в том числе и в костях, образующих грудную клетку. У 24 пациентов II группы перкуторно над всей поверхностью легких определялся ясный легочный звук, выслушивалось везикулярное дыхание, побочные дыхательные шумы отсутствовали.

У10 пациентов со значительной деформацией грудной клетки, находящихся в вынужденном положении, при перкуссии и аускультации легких определяли изменения, которые трактовали как проявления недостаточности кровообращения, эмфиземы и пневмосклероза: влажные мелкопузырчатые хрипы или крепитация, притупление легочного звука в нижних отделах легких.

У8 больных ММ осложнилась миеломатозным поражением плевры с развитием экссудативного плеврита, у них в зоне поражения отмечено ослабление дыхания, притупление легочного звука, усиление голосового дрожания.

У17 больных ММ III группы (IIIВ стадия) имел место выраженный остеодеструктивный процесс грудной клетки. У 8 человек (IВ и IIВ стадии) остеодеструктивный синдром отсутствовал. У больных ММ III группы с начальными проявлениями почечной недостаточности при перкуссии и аускультации легких не было выявлено значительных нарушений. В терминальной стадии ХПН у всех был выявлен нефрогенный отек легких. Клиническими проявлениями нефрогенного отека были одышка, приступы затрудненного дыхания или удушья с учащением дыхания, возникающие при быстром увеличении массы тела. Во время приступов нефрогенного отека определяли коробочный оттенок перкуторного звука или укорочение звука над нижними отделами легких и в межлопаточной области. Аускультативно отмечали ослабленное или жесткое дыхание, сухие рассеяные хрипы, реже влажные мелкопузырчатые хрипы, при уремическом поражении плевры – шум трения плевры (5 пациентов).

Всем 123 больным с множественной миеломой были проведены рентгенологические исследования. Исследование начиналось с традиционной рентгенографии легких в двух проекциях или крупнокадровой флюорографии органов грудной клетки, в дальнейшем при выявлении патологических изменений в легких проводились ЭРТГ и КТ.

В большинстве случаев (72 человека – 58,5%) при проведении традиционной рентгенографии выявлялись интерстициальные изменения: усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема (таблица 33). Рентгенологические признаки поражения межуточной ткани легких чаще регистрировали у больных в III стадии заболевания, особенно при наличии миеломной нефропатии и почечной недостаточности. Очень редко интерстициальные изменения удавалось выявить на ранних этапах опухолевой прогрессии (IA, IIA стадии по классификации В.Durie и S.Salmon, 1975г). Усиление и деформация легочного рисунка при ММ объясняется застоем крови в мелких сосудах и развитием пневмосклероза, поскольку в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров. Анализируя группу больных ММ с интерстициальными изменениями в легких, установили, что в большинстве случаев это были пациенты в возрасте старше 50 лет (52 человека – 72,2% от общего количества больных с интерстициальными изменениями в легких), с выраженной моноклональной секрецией (G или А) и высоким содержанием общего белка в сыворотке крови (45 человек – 62,5%). У 25 больных с интерстициальными изменениями в легких была диагностирована почечная недостаточность (34,7%).

Таблица 32 Клинические изменения бронхолегочной системы

у больных ММ

Примечание: в скобках указано количество больных с ХОБЛ.

Таблица 33

Рентгенологические изменения в легких у больных ММ

Убольных в III стадии заболевания имели место характерные для ММ множественные деструкции и патологические переломы ребер. У 7 пациентов отмечены опухоли, исходящие из ребер, сдавливающие соответствующие зоны легочной ткани и создававшие эффект опухоли легких (рис. 27, 28). Впоследствие после аутопсии при гистологическом исследовании опухолей, исходящих из ребер, регистрировали характерные миеломноклеточные разрастания.

Наличие воспалительных инфильтратов было диагностировано у 33 пациентов (в 44 случаях с учетом повторных пневмоний). В большинстве случаев пневмонии были выявлены у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии с деформацией грудной клетки и почечной недостаточностью.

Жидкость в плевральных полостях была обнаружена у 47 больных (38,2%). Впоследствии при проведении плевральной пункции или на аутопсии была установлена этиология плеврального выпота. В 8 случаях имел место специфический плеврит вследствие миеломной инфильтрации плевры; в 11 случаях инфекционный плеврит как осложнение пневмонии; у 28 человек диагностирован транссудат (плевральное проявление почечной недостаточности).

У52 больных ММ (42,3%), осложнившейся миеломной нефропатией и почечной недостаточностью, был выявлен нефрогенный отек легких I, II и III степеней по классификации В.М. Перельмана и соавт. (1964). Основной диагностический признак нефрогенного отека легких – это облаковидное затемнение в центральных отделах на рентгенограмме грудной клетки в прямой проекции (рис. 29). Форма его напоминала бабочку благодаря свободной периферической зоне шириной 2-4 см. Затемнение состояло из нерезко очерченных округлых очагов, размер которых зависел от количества заполненных транссудатом альвеол. При накоплении в интерстициальных пространствах и плевральных щелях отечной жидкости были видны полосы затемнения, лучеобразно отходящие от центральной части бабочки (26 пациентов – 50% от общего количества больных с нефрогенным отеком). Однако у 26 больных (50%) затемнение было односторонним, сегментарным, располагалось преимущественно в нижних отделах, сочеталось с гидротораксом.

Только у одного пациента при рентгенологическом исследовании удалось выявить кальциноз в легких.

Депозиты кальция имеют очень маленькие размеры и обнаружить их при рентгенологическом исследовании в подавляющем большинстве случаев не представляется возможным.

У двух больных рентгенологически была выявлена опухоль средостения, которая впоследствии на аутопсии оказалась экстрамедуллярным очагом кроветворения в клетчатке средостения.

Рис. 27. Рентгенограмма больного ММ IIIА стадии в прямой проекции. Множественные деструкции ребер. Опухоли исходящие из ребер.

Рис. 28. Рентгенограмма больного М, 50 лет, в прямой проекции. Диагноз: ММ, cинтезирующая PigG, диффузно-очаговая форма, IIIВ стадия. «Опухоль» исходящая из 6 ребра справа.

Рис. 29. Рентгенограмма грудной клетки в прямой проекции больного Д,. 68 лет. Диагноз: ММ с секрециецией патологического IgG, IIIB стадия. Длительность заболевания 8 лет (ХПН длительностью 16 мес.). Альвеолярный "нефрогеный отек легких" (мелкоочаговая диссеминация, микрокальциноз паренхимы легких, систолическая перегрузка правого желудочка).

Большие возможности диагностики бронхолегочных проявлений множественной миеломы появляются при использовании компьютерной томографии (КТ). КТ органов грудной полости проводили больным ММ в тех случаях, когда традиционное рентгенологическое исследование не позволяло установить точный диагноз, а также при противоречиях между ним и клинической картиной. Основная задача КТ – уточнение характера и локализации патологического процесса, его протяженности и распространенности на соседние органы (Суханова Г.И., Петраковская В.А., Киняйкин М.Ф., 2003; Muller N.L., Chiles C., Kullnig P., 1990; Remy-Jardin M.,

Jiraud F., Remy J., 1993). При ММ КТ оказывала значи-

тельную помощь в диагностике опухолей, исходящих из ребер, сдавливающих легкие и при традиционном рентгенологическом исследовании создававших эффект «опухоли легких». Зарегистрировано 7 таких пациентов. При традиционном рентгенологическом исследовании рентгенологами высказывалось мнение о наличии у этих больных периферического рака легких. Зная особенности остеодеструктивного процесса ММ, выполняли КТ грудной полости. КТ имеет более высокую разрешающую способность по контрастности, чем обычные методики, и позволяет четко выявить органные структуры (Котляров П.М., Георгиади С.З., 2002, 2004; Sweatman M.C. et al., 1990). При проведении КТ у этих пациентов удалось установить, что «опухоль» является разрушенной тканью ребра, исходит из него и вызывает компрессию прилежащего участка легочной ткани. Периферический рак легкого был исключен.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни № 45019 . Больной М., 1953 г.р. Наблюдался в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы с 1998 по 2003 гг. с диагнозом: множественная миелома, диффузноочаговая форма, синтезирующая PIg G, IIIА стадия. В 2003 г констатировано развитие почечной недостаточности. С 1998 по 2003 гг. на рентгенограммах грудной клетки определялись характерные для ММ деструкции ребер. В 2003 г. при проведении обзорного снимка легких справа в области 6 ребра обнаружено «образование», которое первоначально рентгенологом было расценено как периферический рак легкого (рис. 28). При выполнении КТ было установлено, что данная опухоль исходит из 6 ребра справа. Эти данные впоследствии были подтверждены результатами аутопсии. В средней трети 6 ребра справа обнаружено образование размерами 10×8 см, которое и давало тень

на рентгенограмме. При гистологическом исследовании выявлена характерная картина миеломной опухоли.

КТ оказало значительную помощь в диагностике миеломатозного поражения плевры. По данным гистологического исследования после аутопсии специфическая миеломная инфильтрация плевры отмечена у 8 пациентов. У 6 из них миеломатозное поражение удалось заподозрить при проведении КТ. Плевра у этих больных была утолщена. В двух случаях выявили очаговую, в шести случаях – диффузную инфильтрацию.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни № 392. Больной Н., 1951 г.р. диагноз Множественная миелома, синтезирующая РIgG, выставлен в 2002 г. При первичном поступлении получал лечение по протоколу М2-VBMCP, достигнута фаза плато, которая сохранялась до 2007 г. Проводилась поддерживающая терапия по данному протоколу. В январе 2007 г. рецидив заболевания: вновь появился выраженный болевой синдром в грудной клетке и позвоночнике, множественные костные деструкции на рентгенограммах черепа, ребер, тазовых костей, позвоночника. Проведено лечение по протоколу РАD. Клинического эффекта не отмечено. С июня 2007 г. на КТ грудной полости определяется опухолевидное образование плевры слева, значительно увеличившеесяся в

размерах к октябрю 2007 г. (рис. 30). При гистологическом исследовании материала пункционной биопсии «опухоли» плевры обнаружены плазматические клетки.

При выполнении КТ с большей степенью достоверности удается диагностировать интерстициальные изменения в легких у больных ММ: деформацию ле- гочно-сосудистого рисунка, пневмофиброз, эмфизему легких. У больных ММ даже при отсутствии сопутствующего бронхообструктивного процесса определяется большой процент эмфизематозно трансформированной ткани легких. По мере опухолевой прогрессии процент эмфиземы увеличивается. Это удалось установить с помощью метода выявления эмфиземы при выполнении КТ с использованием программы Level Detect компьютерного томографа «Hitachi W-800», которая предусматривает выделение заданных КТплотностей в зоне интереса и анализ фиксированных диапазонов плотностей в процентах на единицу площади аксиального томографического среза (Леншин А.В., 1998). По данным КТ у больных с IА и IIА стадиями заболевания (I группа) процент эмфизематозной ткани на ед. площади в среднем составил 25,14±0,22; у больных с IIIА стадией (II группа) – 41,7 ±0,28%; в IIIВ стадии заболевания (III

группа) – 42,21±0,22%.

Компьютерная томография является верифицирующей методикой лучевого обследования органов грудной полости у больных ММ, осложнившейся ХПН. Чувствительность КТ в выявлении легочных изменений у больных ХПН значительно повышается. При выполнении КТ появляется возможность диагностировать не только структурные, но и функциональные изменения в легких у больных ММ с наличием почечной недостаточности.

Компьютерная томография оказывает значительную помощь в диагностике пневмоний у больных ММ, развившихся на фоне агранулоцитоза после цитостатического лечения. Вследствие дефицита нейтрофилов у этих больных очень редко удается выявить четкий вос-

палительный фокус при проведении стандартного рентгенологического исследования. При КТ у большинства таких больных все же удавалось определить наличие инфильтрации.

Резюмируя сказанное выше, можно сделать следующее заключение:

1. Основными рентгенологическими признаками легочных осложнений множественной миеломы являются: интерстициальный тип изменений (усиление легочного рисунка, эмфизема, пневмосклероз), наличие деструкций и опухолей ребер, воспалительных инфильтратов, нефрогенный отек легких, жидкость в плевральных полостях.

2.Компьютерная томография является наиболее эффективным методом визуализации локальных патологических процессов в легких при ММ. КТ является ведущим методом рентгенологической диагностики пневмоний, присоединившихся на фоне агранулоцитоза.

3.При использовании методики количественной оценки рентгенологических данных при КТ у больных

ММпо мере опухолевой прогрессии выявлено увеличение процента эмфизематозной ткани.

4.3. Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных множественной миеломой

По мере прогрессирования ММ отмечалось ухудшение показателей клеточного и гуморального иммунитета (таблица 34).

Таблица 34 Показатели иммунного статуса у больных ММ (М±m).

Прим.: достоверность различий по сравнению с контролем *<0,05; **<0,01;

***<0,01

ФВД методом спирографии исследована у 70 пациентов ММ без сопутствующей ХОБЛ. У половины больных (35 человек) нарушений ВФЛ не было выявлено. Это больные из I группы и из II группы с длительностью заболевания – 1-2 года, у которых при рентгенологическом исследовании легких изменений не выявлено. У 35 пациентов были диагностированы умеренные нарушения ВФЛ: у 10 больных по рестриктивному, и у 25 – по смешанному типам. Это пациенты II группы, диагноз ММ которым был выставлен более двух лет назад, и пациенты из III группы. У всех при проведении рентгенологического исследования легких были выявлены изменения по интерстициальному типу (усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема). Среди больных с нарушением ВФЛ по данным спирографии оказалось 19 больных с миеломой G,

10 – с миеломой А, 1 – с несекретирующей миеломой и 5 человек с миеломой Бенс-Джонса, из них у 15 пациентов имела место ХПН. У большинства таких больных диагностирована небольшая редукция легочных объемов. Снижение ЖЕЛ диагностировано у всех 35 больных (68,4±2,0%Д; Р<0,001). У 25 пациентов отмечено умеренное снижение ОФВ1 (72,9±2,1; Р<0,001).

Уменьшение ЖЕЛ свидетельствует о потере легкими эластичности и развитии рестриктивного типа дыхательной недостаточности (ДН). Повышенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, повышенная инфильтрация белка в альвеолы приводят к лизису эластического каркаса легких. Дистрофии эластического каркаса и развитию эмфиземы способствует нарушение кровообращения в легких у данных больных. Заполнение части альвеол парапротеином при ММ приводит к выключению этих альвеол из вентиляции и развитию эмфиземы, которая в данном случае носит еще и компенсаторный характер. (ВойноЯсенецкая О. В., 1975). В пользу этого рассуждения говорит и большое количество пациентов с миеломой А, у которых отмечено нарушение ВФЛ, т.к. при миеломе А имеет место более выраженный гипервискозный синдром (Птушкин В.В., Багирова Н.С., 2001). Способствовать развитию рестриктивного типа ДН может специфическая лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких. При ХПН важной причиной развития рестриктивного типа ДН является наличие уремических изменений в легких – уремического отека легких, уремического пневмонита и кальциноза. Снижение показателя ОФВ1 в сочетании с уменьшением ЖЕЛ свидетельствует о развитии смешанного типа ДН. При проведении рентгенологических (в том числе ЭРТГ и КТ) и бронхоскопических исследований ни у одного пациента не отмечено интрабронхиального роста миеломы. Поэтому снижение ОФВ1 можно объяснить отеком, специфической лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизистой бронхов, при присоединении почечной недостаточности уремическими поражениями – нефрогенным отеком и уремическим бронхитом. Вышеперечисленные изменения более выражены на поздних этапах опухолевой прогрессии ММ. Поэтому не выявлено у больных с IА, IIА, а также IIIА стадией миеломы с небольшой длительностью опухоли каких-либо нарушений ВФЛ, регистрируемых методом спирографии.

Показатели пикфлоуметрии больных с нормальными показателями спирограммы не отличались от аналогичных в контрольной группе и находились в пределах 95% от должных величин утром и 100% вечером, суточные колебания составляли в среднем до 5% исходной величины. Данные ПСВ пациентов, у которых при проведении спирографии отмечалось умеренное снижение ОФВ1, были ниже, чем в контрольной группе, составляя в среднем 65%Д в утренние часы и 75%Д в вечерние. Суточные изменения ПСВ на протяжении всего исследования не менялись и находились в пределах 10%.

У пациентов I группы величина бронхиального сопротивления (Raw) на вдохе (2,78±0,1 см.вод.ст/л/с) и на выдохе (3,06±0,08 см.вод.ст/л/с) достоверно не отличалась от аналогичных показателей в контрольной группе

(2,8±0,1 и 3,0±0,06 см.вод.ст/л/с соответственно; Р>0,05). Во II группе величина бронхиального сопротивления на вдохе (3,1±0,2 см.вод.ст/л/с) не изменялась (Р>0,05), Raw на выдохе было повышено (3,9±0,2 см.вод.ст/л/с; Р<0,001). У больных III группы отмечено значительное повышение бронхиального сопротивления: Raw на вдохе – 4,2±0,15 см.вод.ст/л/с и Raw на выдохе – 4,5±0,26 см.вод.ст/л/с (Р<0,001). У больных II группы уже имеют место плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация бронхов, отек и склероз слизистой бронхов. Ведущей причиной выраженного увеличения бронхиального сопротивления у больных III группы является нефрогенный отек легких и слизистой бронхов, как проявление почечной недостаточности.

Диагностическая фибробронхоскопия проведена 60 больным ММ, не злоупотреблявшим курением и не имевшим сопутствующей ХОБЛ (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. Не отмечено гиперреактивности бронхов.

У 10 больных II группы диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит. Слизистая бронхов у данных больных была атрофирована, бледная, истонченная. В просвете бронхов слизистый секрет отсутствовал или был очень скудным. У 10 больных диагностирована бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. У всех больных отмечалась контактная кровоточивость слизистой бронхов.

У 12 пациентов III группы диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит. Слизистая бронхов была атрофирована, бледная, истонченная. У 8 больных данной группы имела место картина нормального трахеобронхиального дерева. Как и у пациентов II группы, у всех больных III группы отмечена контактная кровоточивость слизистой бронхов вследствие нарушения гемостаза на поздних этапах опухолевой прогрессии у больных ММ (Баркаган З.С., 2007). Таким образом, при проведении фибробронхоскопии у 50% больных ММ IIIА и у 60% больных с почечной недостаточностью имеет место двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит (40% от общего количества больных ММ).

Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, 10 больным II группы и 5 больным III группы. Топика взятия биоптатов была той же, что и у больных ХЛЛ. У пациентов I группы диагностировали умеренную пролиферацию или дистрофию бронхиального эпителия. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли отек, атрофию слизистой оболочки бронхов, в ряде случаев отмечалась очаговая плоскоклеточная метаплазия эпителия. У части больных II и III групп под базальной мембраной выявляли лимфоцитарную и плазмоклеточную инфильтрацию разной степени выраженности. У больных I группы отмечалась незначительная дилатация капилляров, полнокровие артериол, капилляров и венул. Белковых стазов в сосудах микроциркуляторного русла бронхов у больных ММ в стадиях IА и IIА выявлено не было. У больных II группы отмечена разной степени выраженности дилатация и полнокровие арте-

риол, капилляров и венул. Количество артериовенозных анастомозов было увеличено. В некоторых сосудах микроциркуляторного русла отмечалось скопление белковых масс. У больных III группы также диагностированы разной степени выраженности дилатация артериол, капилляров и венул. У больных ММ, осложнившейся ХПН, в сосудах микроциркуляторного русла скопление белковых масс было выражено в большей степени, чем у пациентов II группы. Это можно объяснить усилением выделительной функции легких в условиях азотемической уремии (Войно-Ясенецкая О.

В., 1975).

С целью изучения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхиального дерева 30 больным

ММбыла проведена эндобронхиальная ЛДФ (10 больных из I группы, 10 из II и 10 из III групп). Результаты сопоставлялись с данными 20 человек из контрольной группы, которым были проведены ФБС и ЛДФ. У больных ММ в процессе опухолевой прогрессии регистрировались различные по характеру и степени выраженности нарушения микроциркуляторного кровообращения в слизистой оболочке бронхов.

Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характеризующий состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по мере прогрессирования ММ (таблица 35). При множественной миеломе нарушение микрогемоциркуляции в легких и бронхах в первую очередь обусловлено синдромом повышенной вязкости крови и анемическим синдромом. Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных

ММII и III групп анемический синдром был купирован до проведения исследования. Уровень гемоглобина при проведении ЛДФ был не ниже 100 г/л, содержание эритроцитов не ниже 3×109/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ММ в первую очередь обусловлено синдромом повышенной вязкости крови. Установлена достоверная обратная корреляционная связь между повышением уровня сывороточного парапротеина и снижением ПМ (r = - 0,8, Р<0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением ПМ (r = - 0,64, Р<0,05), между повышением уровня креатинина крови и снижением ПМ (r = - 0,5, Р<0,05).

Значения среднего квадратичного отклонения ПМ (σ), отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, у больных I и II групп не имели достоверных различий по сравнению с контролем (Р>0,05) и уменьшались в III группе (Р<0,001) (таблица 35). Коэффициент вариации (Кv), характеризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, повышался в процессе опухолевой прогрессии и во всех группах значительно превышал контроль (Р<0,001) (таблица 35).

При анализе ритмических составляющих колебаний кровотока отмечено снижение колебаний в Э- диапазоне у больных II и III групп. У больных I групппы амплитуды колебаний в Э-диапазоне не отличались от показателей контроля (таблица 35). Уменьшение амплитуды колебаний в Э-диапазоне говорит об эндотелиальной дисфункции и снижении выработки оксида азота у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии. Снижение эндотелиальных колеба-

ний коррелировало со стадией заболевания (r = - 0,72, Р<0,01), уровнем парапротеина (r = - 0,56, Р<0,05) и креатинина крови (r = - 0,56, Р<0,05). Так как у больных другим лимфопролиферативным заболеванием – ХЛЛ изменений эндотелиальных колебаний не отмечено, можно предположить, что при ММ важными факторами развития эндотелиальной дисфункции являются парапротеинемия, диспротеинемия и уремическая интоксикация. Эндотелиальная дисфункция сосудов микроциркуляторного русла способствует тяжелому и затяжному течению воспалительных процессов бронхолегочной системы у больных ММ и повышению давления в системе легочной артерии.

Таблица 35 Сравнительная характеристика показателей ЛДФ

впроксимальных отделах бронхов у здоровых лиц

ибольных ММ

Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем

*<0,05; **<0,01; ***<0,01

У больных ММ не выявлено достоверного изменения колебаний в Н-, М-, Д- диапазонах. Амплитуды колебаний в С-диапазоне у больных ММ снижались в процессе опухолевой прогрессии, в I группе они не имели достоверных различий по сравнению с контролем, во II и III группах показатели кардиальных волн значительно уменьшались (Р<0,05 и Р<0,001 соответственно). Уменьшение значений кардиальных волн свидетельствует о снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное русло вследствие развития синдрома повышенной вязкости крови. По данным эндобронхиальной биопсии у больных III группы белковые стазы выражены в большей степени, чем у больных II группы, поэтому при наличии почечной недостаточности зарегистрированы наименьшие показатели амплитуд колебаний в С-диапазоне. Выявлены достоверные обратные корреляционные связи между уровнем парапротеина сыворотки крови и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,7, Р<0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением колебаний в С- диапазоне (r = - 0,58, Р<0,05), между уровнем креатинина крови и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,5, Р<0,05).

Очевидно, что аналогичные нарушения микрогемоциркуляции имеют место и в легких. Так, у значительного количества больных ММ II и III групп, при проведении рентгенологических методов исследования выявляется усиление и деформация легочного рисунка, что обусловлено застоем крови в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров.

Нарушение микрогемоциркуляции способствует нарушению трофики тканей, развитию тканевой гипоксии, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого являются атрофические изменения слизистой бронхов. У 40% больных ММ развивается двусторонний диффузный атрофический эндобронхит. В то же время у больных ММ, в отличие от пациентов с ХЛЛ, вне присоединения БОД ни в одном случае не выявлен латентно протекающий воспалительный процесс в слизистой бронхов, несмотря на то, что при ХЛЛ в процессе опухолевой прогрессии также отмечается выраженное нарушение параметров микрогемоциркуляции. Это можно объяснить более выраженным снижением клеточного и гуморального иммунитета у больных ХЛЛ (таблица 9) по сравнению с больными ММ (таблица 34). У больных ХЛЛ вследствие глубокого рассогласования всех звеньев клеточного и гуморального иммунитета на фоне нарушения трофики тканей бронхов быстро развивается воспалительный процесс, в дальнейшем приобретающий хроническое течение.

Нарушение микрогемоциркуляции в сосудах легких и бронхов наряду с выраженным вторичным иммунодефицитом, лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией легочной ткани, парапротеинозом легких способствуют возникновению тяжелого и затяжного течения пневмоний у больных ММ. Так, у больных ММ I группы, где не выявлено нарушений микрогемоциркуляции, пневмоний не зарегистрировано. Во II группе пневмонии диагностированы у 10 пациентов (18% от общего количества больных данной группы), в III группе – у 23 пациентов (42%).

Изучалось влияние цитостатической терапии на показатели микрогемоциркуляции у больных ММ. В тех случаях, когда после проведения цитостатического лечения удавалось достичь полную (ПР) либо частичную (ЧР) ремиссии, отмечалось снижение парапротеина крови, больным ММ повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех отмечалось увеличение показателей ПМ, но ни в одном случае показатели ПМ полностью не нормализовались. Отмечалось улучшение амплитуд колебаний в эндотелиальном и сердечном диапазонах. (Таблица 36).

Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ММ после достижения ПР и ЧР объясняется многофакторностью нарушений функционирования микроциркуляторного русла. Кроме синдрома повышенной вязкости крови и анемии на снижение показателей микрогемоциркуляции оказывают влияние нарушения тромбоцитарного и плазменного гемостаза, состояние эндотелия сосудов, регуляция тканевого сосудистого тонуса, показатели рН и рО2, гормональный фон и многие другие факторы (Крупаткин А.И., Сидоров В.В., 2005). У большинства больных ММ в фазе ПР и ЧР сохраняется минимальная продукция PIg.

Как и у больных ХЛЛ, при ММ отмечена высокая информативность метода эндобронхиальной ЛДФ для выявления сосудистых и внутрисосудистых нарушений микроциркуляторного русла слизистой бронхов на ранних стадиях патологического процесса. Очень важна роль ЛДФ в диагностике эндотелиальной дисфунк-

ции сосудов микроциркуляторного русла. Применение данного метода позволяет проводить оценку динамики микроциркуляторных нарушений в слизистой оболочке проксимальных бронхов в процессе лечения миеломы.

Таблица 36 ЛДФ–показатели в проксимальных отделах бронхов

больных ММ с высоким исходным содержанием парапротеина в крови, после достижения ПР или ЧР (М±m)

Примечание: Р1 – достоверность различий по сравнению с контролем; Р2 – достоверность различия между показателями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.

По данным зональной реографии легких у пациентов I группы нарушений общей и регионарной вентиляционной функции легких не выявлено, оставался не изменённым вертикальный градиент вентиляции, характерный для здоровых людей (рис. 31). Отношение МОВр верхних зон / МОВр нижних зон не имело достоверных различий по сравнению с контролем (рис. 32). Значительного нарушения пульсаторного кровотока в этой группе также не выявлено (рис 33). Регионарные показатели ВПО и суммарный показатель ВПО обоих легких не отличались от показателей контроля. (табл. 37).

У больных ММ II группы, при проведении реопульмонографии отмечается снижение общей и регионарной вентиляции легких (рис. 31). Диагностировано достоверное снижение вентиляции в средних и нижних зонах обоих легких, снижение суммарного показателя МОВр со всех зон легких на 29,4% (Р<0,05) и перераспределение вентиляции из нижних и средних в верхние зоны обоих легких (рис. 32). Диагностировано снижение пульсаторного кровотока в правом легком. МПКр правого легкого снижен по сравнению с контролем с достоверностью <0,05. В левом легком достоверное

снижение кровотока имело место только в средней зоне. Суммарный показатель МПКр не имел достоверного различия с контролем (Р>0,05). (рис. 33). Отмечено достоверное повышение сосудистого сопротивления

внижних и средних (в меньшей степени) зонах обоих легких, о чем можно судить по снижению СКК и удлинению интервала Q-а (рис. 34). Но значительного перераспределения легочного кровотока у больных II группы не выявлено. Оценивая состояние венозного оттока

вмалом круге кровообращения по изменению ДСК, выявлено увеличение этого показателя в средних и нижних зонах, при этом наибольшие значения коэффициент имел в базальных отделах легких (рис. 34). Значительно снижено ВПО верхней и нижней зон и левого легкого в целом (Р<0,001). Несмотря на то, что в правом легком интегральный показатель ВПО не имел достоверных различий с контролем, снижен суммарный показатель ВПО обоих легких. (Таблица 37).

Убольных ММ III группы при проведении зональной реографии легких отмечается снижение общей и регионарной вентиляции легких. Диагностировано достоверное снижение вентиляции по всем зонам обоих легких и снижение суммарного показателя МОВр со всех зон легких на 48,8% (Р<0,001). Имеет место перераспределение вентиляции из нижних и средних в верхние зоны обоих легких. (рис. 31, 32). Диагностировано снижение пульсаторного кровотока обоих легких. Суммарный показатель МПКр снижен по сравнению

сконтролем на 46,5% (Р<0,001). (рис. 33). В III группе вследствие уремического поражения сердца и сосудов прекапилярное сосудистое сопротивление

достигает максимальных значений. У больных с почечной недостаточностью диагностировано значительное увеличение ДСК в средних и нижних зонах обоих легких. В

III группе ВПО в правом лёгком не имели достоверных различий по сравнению с контролем (р>0,05). Слева был снижен суммарный показатель ВПО (р<0,05) за счет снижения ВПО нижней зоны (р<0,001). ВПО обеих лёгких у пациентов III группы не имело достоверных различий с контрольной группой (1,1±0,053;

р>0,05). (Таблица 37).

Рис. 32. Отношение МОВр верхних зон / МОВр нижних зон легких у больных ММ

Таблица 37 Регионарное распределение ВПО (МОВ/МПКр)

у больных ММ (М±м)

Примечание: в таблицах 37 и 38 достоверность различий по сравнению

сконтролем *<0,05; **<0,01; ***<0,01

Убольных I группы показатель pО2 достоверно не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе. Снижение показателя рО2 у больных II и III групп объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции по мере развития опухолевого процесса у больных ММ. Ведущее значение в нарушении газового состава крови при ММ принадлежит снижению вентиляции и перфузии лёгких, но важную роль играет также прогрессирование анемического синдрома по мере развития опухолевого процесса. (Таблица 38).

В I группе показатель СрДЛА (14,67±0,5 мм.рт.ст) не имел достоверных различий по сравнению с контрольной группой

(14,99±0,61 mm Hg; Р>0,05). У

больных II (18,7±1,0 мм.рт.ст;

Р<0,05) и III (22,8±0,5 мм.рт.ст;

Р<0,001) групп отмечено достоверное повышение СрДЛА по сравнению с контролем.

69

ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 50 больным ММ в возрасте от 33 до 70 лет без сопутствующей ХОБЛ (12 больных из I, 27 из II и 11 из III групп). Из исследования исключались пациенты с заболеваниями, сопровождающимися первичным поражением левых отделов сердца. Легочная гипертензия была диагностирована у 26 больных (52%). Показатель СрДЛА у этих больных находился в пределах 21 – 39 мм.рт.ст. и в среднем составил 23 ± 0,9 мм.рт.ст. Все пациенты с ЛГ принадлежали II и III группам (17 и 9 человек соответственно). У больных с почечной недостаточностью отмечены наиболее высокие

показатели СрДЛА. У 24 пациентов (48%) показатель СрДЛА в условиях покоя не превышал 20 мм. рт. ст. Из них у 17 человек он находился в пределах 9 - 16 мм. рт. ст. и у 7 – 17 - 20 мм. рт. ст. (Таблицы 39, 40).

Больные ММ, у которых по данным эхокардиографических исследований, диагностировано повышение СрДЛА, это пациенты с выраженным деструктивным процессом в костях, в том числе ребер, грудины, грудного отдела позвоночника. У части из них отмечена значительная деформация грудной клетки. Нарушение экскурсии грудной клетки (вследствие остеодеструктивного процесса) является важной причиной, способствующей развитию гипоксемии и повышению давления в системе ЛА. Кроме гипоксемии развитию ЛГ у больных ММ без бронхообструктивного синдрома способствуют эндотелиальная дисфункция и при наличии ХПН ацидоз (показатель рН крови у больных III группы в среднем составил 7,24±0,03).

Таблица 38 Показатели газового состава крови у больных ММ

и в контрольной группе (М±м)

ТМПСПЖд увеличивается у больных II группы и достигает максимальных значений в III группе. КДРПЖ достигает достоверных различий по сравнению с контролем только в III группе. При исследовании функциональной способности правых отделов сердца у больных I группы диагностировано достоверное снижение показателя отношения Е/АТК по сравнению с контролем, т.е. уже на ранних этапах опухоли формируется диастолическая дисфункция ПЖ. У больных II группы диагностировано снижение ЕТК и увеличение АТК, уменьшение соотношения Е/А. В III группе выявлены более значительные нарушения легочной гемодинамики. Отмечена гипертрофия и дилатация всех полостей сердца. Снижена фракция выброса ПЖ. Были увеличены КДО и КСО ПЖ. Увеличен сердечный индекс ПЖ, что связано с учащением ЧСС в терминальной стадии гемобластоза вследствие уремической интоксикации и анемии. Выявлено достоверное снижение ЕТК, увеличение АТК и уменьшение соотношения Е/А. Таким образом, у больных ММ при наличии миеломной нефропатии отмечались наибольшие изменения систолической и диастолической функции ПЖ. (Таблица 40).

ТМЗСЛЖд увеличена уже у больных I группы. В процессе опухолевой прогрессии она продолжает увеличиваться, достигая максимальных значений в III группе. Толщина межжелудочковой перегородки увеличена у больных II и III групп. У больных I группы снижалось соотношение Е/АМК, т.е. имела место диастолическая дисфункция ЛЖ. В процессе опухолевой прогрессии соотношение Е/АМК продолжало снижаться. Выраженная дилатация ЛЖ диагностирована только при наличии ХПН (III группа). У больных III группы отмечено достоверное по сравнению с контролем увеличение размеров ЛЖ и соответствующих объемов. В процессе опухолевой прогрессии (II и III группы) повышаются МОЛЖ, СИЛЖ вследствие увеличения ЧСС. ФВЛЖ была снижена только у больных ММ при наличии почечной недостаточности. (Таблица 40).

Выявленные изменения можно объяснить нарушением реологии крови вследствие парапротеинемии, кардиотоксическим действием цитостатиков, опухолевой интоксикацией, анемией, лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией миокарда. Но дилатация по-

лостей обоих желудочков, увеличение их размеров и соответствующих объемов, снижение фракции выброса диагностированы только у больных ММ с ХПН. Многие больные ММ – люди пожилого возраста, у них диагностирована ишемическая болезнь сердца, что также способствовало нарушению трофики миокарда ЛЖ и развитию недостаточности кровообращения.

Таблица 40 Показатели легочной и внутрисердечной гемодинамики

у больных ММ

Примечание: в таблицах 40 – 41 достоверность различий по сравнению с контролем *<0,05; **<0,01; ***<0,001.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что развитию легочной гипертензии при ММ способствуют: 1) гипоксемия вследствие нарушения экскурсии грудной клетки и диафрагмы, тяжелого течения воспалительных и специфических парапротеинемических и уремических процессов в легких, нарушения реологии крови в сосудах МКК, 2) дисфункция эндотелия, 3) дистрофия миокарда, 4) при наличии почечной недостаточности – ацидоз.

При ультразвуковом исследовании диафрагмы у больных I группы существенных изменений по сравнению с контролем выявлено не было. Толщина диафрагмы не изменялась. Положение, форма, эхогенность диафрагмы также не отличались от контроля. Экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании не отличалась от контроля. У больных II группы толщина диафрагмы не изменялась, но ее эхоструктура стала неоднородной. Отмечено уплощение купола диафрагмы. Значительно уменьшились экскурсия диафрагмы. В III группе выявлены наибольшие морфологические изменения диафрагмы. Ее купол был не четким, эхоструктура становилась неоднородной. Значительно уменьшилась подвижность диафрагмы. ЭДс и