эпителия. Такие изменения чаще всего обратимы. Однако при стабилизации вышеуказанных реакций БА возможно формирование постоянного сужения дыхательных путей, что является малообратимым состоянием за счет гипертрофии гладкой мускулатуры, повышения васкуляризации субэпителиальной ткани, утолщения базальных мембран и отложения под эпителием различных структурных протеинов, что соответственно нарушает эластичность дыхательных путей. В детском возрасте ремоделирование наблюдается при наиболее тяжелых вариантах течения заболевания [62, 261, 265, 329].

Значение иммуноглобулинов и цитокинов у детей с бронхиальной астмой

Реализация основных функций системы иммунитета осуществляется через множество клеточно-молекулярных взаимодействий и гуморальных факторов. Важное значение при этом имеет образование антител и иммунных Т- и В-лимфоцитов. Антитела (иммуноглобулины) синтезируются В-лимфоцитами и плазматическими клетками, а Т-лимфоциты регулируют функцию В-лимфоцитов, продуцируя цитокины, представляющие собой регуляторные молекулы, которые стимулируют пролиферацию клеток, их дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз. Цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета, называются интерлейкинами [273, 285, 307, 345]. Эти процессы имеют огромное значение для поддержания хронического аллергического воспаления при бронхиальной астме. В связи с тем, что в основе его лежат иммунологические механизмы, важным является изучение показателей иммунного статуса у пациентов с аллергической патологией, для улучшения диагностики и лечения заболевания [251, 321, 339, 381].

Иммуноглобулины представляют собой семейство белков. Выделяют 5 классов иммуноглобулинов: A, M, G, E и D. Иммуноглобулины любого из 5 классов, специфично взаимодействующие с определенным антигеном, называют антителами. В клинической практике для оценки состояния иммунного статуса у детей в основном прибегают к определению иммуноглобулинов классов A, M, G, и E. Развитие БА связано преимущественно с IgЕопосредованными механизмами [221, 222, 306]. Так же следует отметить, что в патогенезе различных вариантов БА у детей участвуют не только антитела класса IgE, но и IgG- и IgA-антитела. При известном причинно-значимом аллергене возможно выявление антител к нему

[274, 233, 253].

Т-лимфоциты неоднородны по своим функциям. Различают следующие основные их популяции: Т0 (незрелые), Т-хелперы

66

(подразделяются на Т-хелперы 1 типа и Т-хелперы 2 типа), Т- супрессоры и Т-клетки памяти, что соответствует определенным кластерам дифференцировки [230, 381].

Т-хелперы 1 типа (Tх1) выделяют такие интерлейкины, как ИЛ-2, ИЛ-12, γ-интерферон и стимулируют иммунитет против вирусов и внутриклеточных бактерий. Т-хелперы 2 типа (Tх2) секретируют ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 и др., стимулируя синтез антител, активируют иммунитет против обычных бактерий, их токсинов, а также образование IgЕ-антител [230, 279, 286, 314, 317, 330].

При БА выявляется дисбаланс субпопуляций лимфоцитов, при этом определяется сдвиг соотношения Tх1/Tх2-лимфоцитов в сторону Tх2, что поддерживает и определяет аллергическое воспаление [181, 183, 382]. Т-хелперы 2 типа имеют ключевое значение в инициации, прогрессировании и персистенции аллергопатологии, в том числе БА [268]. Установлено, что активированные Т-хелперы 2-го типа – это главные источники провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ13), которые представляют собой основные медиаторы воспаления при атопических заболеваниях [184, 268, 273, 296, 334, 339, 347].

Интерлейкины 4-й и 13-й, которые продуцируются Т-хелперами 2 типа, способны переключать В-клетки на синтез IgЕ. В свою очередь ИЛ-4 считается одним из ключевых интерлейкинов аллергического процесса, так как играет главную роль в синтезе IgЕ. Противоположным ему действием обладает γ-интерферон. Доказано, что у детей с БА во все периоды заболевания наблюдается дисфункция системы интерферона, при которой отмечается снижение способности лейкоцитов к продукции интерферонов гамма и альфа, с более выраженным снижением концентрации γ-интерферона во время приступного периода [274, 296, 334, 346, 360].

В последние годы ученых и практикующих врачей заинтересовало исследование ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β при различных заболевания, в том числе и при бронхиальной астме, для прогнозирования тяжести течения и прогрессирования заболевания [283, 313, 314, 318, 319, 324].

ИЛ-10 стимулирует моноциты, естественные киллеры и тучные клетки, подавляет образование ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО, усиливает синтез IgА, подавляет активацию Т-хелперы 1 типа, макрофагов. Таким образом, он способен подавлять продукцию провоспалительных цитокинов, антигенпредставляющую функцию макрофагов и дендритных клеток, а также совместно с ИЛ-4 подавлять продукцию общего и специфических IgE, активировать синтез IgG4. Имеются данные, что у больных БА нарушена секреция ИЛ-10 за счет снижения уровня Т-хелперных лимфоцитов, синтезирующих его [279, 283, 286, 313, 319, 325, 363].

67

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β1, ТФР-β2, ТФР-β3) – тканеспецифичный многофункциональный цитокин, является иммуносупрессором, подавляет пролиферацию лимфоцитов, активацию лейкоцитов, макрофагов, усиливает синтез межклеточного вещества, участвует в процессах ремоделирования бронхов и утяжеления течения БА [237, 284, 293, 301, 302, 369].

Для ТФР-β1 характерно депонирование в неактивной форме во внеклеточном матриксе. При развитии воспаления в тканях под воздействием свободных форм кислорода, окислении среды происходит его высвобождение [364, 385]. При повреждении тканей TGF-β1 – основной медиатор фиброзирования. При воспалительном процессе в результате активации выработки ТФР-β1 происходит стимуляция фиброзообразования ИЛ-13 [359, 365]. Следует отметить, что в зависимости от концентрации ТФР-β1 способен замедлять рост эндотелиальных клеток или усиливать пролиферацию мезенхимальных клеток, увеличивать синтез белков фибронектина и коллагенов, протеогликанов. Также для ТФР-β1 характерно, то что он способствует превращению фибробластов в миофибробласты и ускоряет процессы репарации [226, 284, 302, 340, 386, 388].

Исследования последних лет позволяют считать ТФР-β1 главным цитокином, регулирующим активность воспаления при БА [366, 367]. Он способствует дифференцировке T-reg.-клеток, угнетающих пролиферацию Т0-лимфоцитов в Тх-2-лимфоциты и продукцию инетрлейкинов Тх-2-профиля (ИЛ-4, ИЛ-5) [284, 287, 293, 301, 316].

Значение инфекции в патогенезе бронхиальной астмы

Связь между БА и инфекцией известна давно. Роль инфекции в возникновении БА может проявляться 4 механизмами:

1)атопическим;

2)инфекционно-аллергическим;

3)инфекционно-опосредованным псевдоаллергичееким;

4)аутоиммунным.

Вызывая повреждение мерцательного эпителия, инфекция, в частности вирусная (респираторно-синтициальный вирус, аденовирусы, вирусы парагриппа, гриппа) и микоплазменная, способствуют проникновению аллергенов, создают условия для формирования гиперреактивностн бронхов, основная причина которой – снижение активности β-рецепторов, возбуждение ирритантных и вагусных (холинергических) рецепторов. Даже у здоровых людей после перенесенного вирусного респираторного заболевания довольно длительно сохраняется гиперреактивность бронхов (2-6 недель). Ее формированию способствует одновременное токсическое действие

68

веществ, загрязняющих атмосферу. Поэтому атопическая астма нередко развивается после перенесенной вирусной инфекции [107, 152, 299].

Инфекционно-аллергический механизм обусловлен развитием аллергии к бактериальным, грибковым и реже вирусным антигенам. Причем она возникает как после перенесенного инфекционного процесса, так и без него, если сенсибилизирующий агент (например, споры грибов) поступает с воздухом в достаточном количестве. Инфекционная аллергия при БА реализуется всеми видами немедленных и замедленных реакций. IgE-зависимый вариант развивается на аллергены нейсерий, клебсиеллы, стафилококков, грибов и др. Характерны также «поздние» IgG-опосредованные и замедленные реакции, обусловленные инфильтрацией слизистой мононуклеарами. Нередко двойные реакции: немедленные и «поздние», опосредованные иммунными комплексами сопровождаются эозинофилией [124, 145].

Бактериальная инфекция потенциально не создает такой гиперреактивности бронхов, как вирусная. Однако бактерии, обычно обнаруживаемые в респираторном тракте, способны вызывать либерацию медиаторов в результате прямого действия клеточной стенки на мембрану тучной клетки. Кроме того, они и их продукты могут неспецифически местно активировать комплемент и калликреинкининовую систему [106].

Бронхоспазм возникает также рефлекторно на фоне инфекции верхних дыхательных путей. Хронические воспалительные процессы, развивающиеся в них, способствуют переходу инфекции на бронхи и служат источником сенсибилизации к бактериальным аллергенам. Обострения гнойных синуситов иногда непосредственно предшествуют астме [107].

Аутоиммунные реакции стимулируются аутоантигенами легких, модифицированными продуктами бактерии и вирусов. В совокупности с наследственной аллергической предрасположенностью – это сильный пусковой этап патогенеза БА. Такие состояния в клинике отмечаются не только при часто повторяющемся микробном стимуле в виде клинических форм пневмонии, бронхитов, ларинготрахеитов, фарингитов и других локализованных инфекций, но и при хронических очагах инфекции любой локализации, протекающих с обострениями или латентно. Этим и объясняется необходимость требования от лечащих врачей детального обследования ребенка с БА и полной санации выявленных очагов (начиная с полости рта, носоглотки и заканчивая нижними отделами органов желудочно-кишечного тракта и мочевыделения) [13, 131, 161, 299].

69