5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических

УДК: 616-056.52-052: [615.214: 615.065::615.015.42](075.4)

Антипсихотик-индуцированный набор веса: клинический и фармакогенетический аспекты

Р. Ф. Насырова, В. С. Добродеева, Н. А. Шнайдер

ВВЕДЕНИЕ

Для терапии расстройств шизофренического спектра препаратами выбора являются антипсихотики (АПС). Терапия психических расстройств требует длительного применения лекарственных препаратов, что обуславливает необходимость тщательной оценки риска развития нежелательных реакций (НР) [33]. Вследствие различного механизма действия АПС первого и второго поколения спектр НР у данных групп препаратов значительно различается. Для АПС второго поколения наиболее характерно развитие метаболических нарушений, включая набор веса, изменение метаболизма глюкозы и липидов [28, 42].

Увеличение веса имеет серьезные последствия для общего состояния здоровья пациентов из-за повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [9], что связано с большей заболеваемостью, смертностью и снижением продолжительности жизни [7]. Кроме того, АПС-индуцированное увеличение веса влияет на психологическое благополучие [19], что ведет к снижению качества жизни [7]. Часто, пациенты отмечают значительное изменение массы тела и прекращают прием лекарственной терапии. Тем не менее, некоторые пациенты, принимавшие атипичные АПС, не набирают вес, и считается, что это различие обусловлено генетическими факторами [49]. Понимание механизмов набора веса при приеме АПС позволит предотвращать развитие НР и повысить приверженность пациента терапии. В таблице 1 представлены данные, отражающие степень выраженности развития АПС-индуцированного изменения массы тела в зависимости от выбранного препарата (табл. 1).

Таблица 1

Препараты, изучаемые в отношении антипсихотик-индуцированного изменения массы тела

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

АПС-индуцированный набор веса

Увеличение веса при приеме АПС является важным фактором развития ожирения у пациентов с шизофренией. Установлено, что пациенты, страдающие психическими расстройствами почти в два раза чаще страдают от ожирения, чем другие представители общей популяции [18], что может быть обусловлено приемом АПС, высоким распространением курения среди данной группы пациентов, сидячим образом жизни и плохими условиями питания [70].

Ожирение является фактором риска для развития множества сердечно-сосу- дистых заболеваний. Согласно определению Всемирной Организации Здраво­ охранения (ВОЗ) ожирение характеризуется чрезмерным накоплением жировой ткани в организме и оценивается по такому показателю, как индекс массы тела (ИМТ). ИМТ определяется как вес человека в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах (кг/м2). Для взрослых ВОЗ определяет вес человека как избыточный при ИМТ больше или равному 25, и как ожирение при значении ИМТ больше или равному 30 [65, 66].

Как было показано во многих исследованиях, максимальная прибавка в весе наблюдается в первые 12–16 недель после введения антипсихотической терапии, однако, даже после 6 месяцев от начала лечения может отмечаться некоторое увеличение веса [27, 33, 5]. Установлено, что после выписки из стационара значительная часть пациентов начинает терять вес, что может быть связано с повышением физической активности или с тенденцией пациентов с психическими расстройствами к самостоятельной корректировке или отмене АПС терапии. Среди общей популяции ожирение более распространено у женщин, чем у мужчин, что характерно и для пациентов с психическими расстройствами [24].

Данные по дозозависимому набору веса при приеме АПС в литературных источниках достаточно противоречивы, что может быть связано с типом и течением психического расстройства, которое, как предполагают некоторые авторы, само по себе может влиять на ИМТ [4, 53]. Выявлено, что снижение аппетита

81

и потеря в весе характерна для депрессивных состояний, тогда как повышение аппетита и, как следствие, набор веса характерен для маниакальных состояний [53].

Метаболический синдром у пациентов с шизофренией

Метаболический синдром (МС) объединяет совокупность патологических клинических и метаболических данных, которые являются ключевыми звеньями патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. МС включает такие нарушения, как висцеральное ожирение, инсулинорезистентность (ИР), повышенное артериальное давление (АД), повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови. Основные критерии МС приведены Национальной образовательной программой по холестерину в Панели лечения взрослых (ATP III), в Панели адаптированного лечения взрослых (ATP III-A), предложенной Американской ассоциацией кардиологов, а также Международной федерацией диабета (IDF), которая подчеркивает важность измерения окружности талии (ОТ) как обязательной характеристики МС. Критерии МС подробно изложены в таблице 2.

Критерии МС определяются следующими показателями, согласно всем 3 вышеупомянутым панелям:

•• размер ОТ: у мужчин > 102 см, у женщин > 88 см. Исключение — критерии IDF: у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см;

•• АД: > 130/ 85 мм рт. ст.;

•• уровень ЛПВП в сыворотке крови: у мужчин < 40 мг/дл (1,04 ммоль/л);

•• уровень триглицеридов в сыворотке крови: > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л);

•• концентрация уровня глюкозы натощак в сыворотке крови: > 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Исключение — критерии ATP III: > 110 мг/дл (6,1 ммоль/л) [3].

В общей популяции МС ассоциируется с повышенным (в 4 раза) относительным риском развития сахарного диабета (СД) и повышенным риском (в 2 раза) развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и преждевременной смерти [54].

Современные данные свидетельствуют о том, что разные группы пациентов с психическими расстройствами имеют общие патофизиологические особенности дисрегуляции систем гомеостаза, включая гиперактивацию гипоталамо-­ гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-ось) и субклиническое хроническое воспаление. Эти патофизиологические особенности также связаны с развитием МС, являясь его важной составляющей.

Нарушения чувствительности к глюкокортикоидам является довольно известной характеристикой у пациентов со стрессовыми расстройствами [44]. Гиперактивация ГГН-оси определяет накопление висцерального жира за счет увеличения накопления липидов и активации адипогенеза. Этот опосредованный глюкокортикоидами эффект усиливается в жировой ткани брюшной полости за счет высокой плотности рецепторов к глюкокортикоидам. Гиперкортизолемия

82

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

вызывает липолиз, высвобождение жирных кислот и синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к гипертриглицеридемии.

У пациентов с шизофренией регистрируется увеличение плазменной концентрации С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и гомоцистеина в плазме крови [13, 47]. Уровень СРБ положительно коррелирует с увеличением ОТ и диастолического АД, а гомоцистеин — с увеличением ОТ, систолического и диастолического АД, триглицеридемией и гипергликемией [66]. В целом, различные системы иммунного, метаболического и эндокринного гомеостаза демонстрируют двунаправленное взаимодействие как с психическим, так и с соматическим состоянием.

Патогенез набора веса при приеме АПС

Центральные механизмы АПС-индуцированного набора веса

Центральные механизмы реализации АПС-индуцированного набора веса. Принято считать, что метаболические расстройства при приеме «атипичных» АПС связаны со сродством данных препаратов к 5-HTR2C (серотониновым) и H1R (гистаминовым) рецепторам. Блокада этих рецепторов приводит к нарушению активации системы проопиомеланокортина в дугообразном ядре гипоталамуса и, как следствие, повышению аппетита [71, 30]. Но АПС способны влиять на обмен веществ и через изменение активности других звеньев системы регуляции пищевого поведения. Блокада гистаминовых рецепторов вторично создает

83

лептинорезистентность — повышение уровня лептина, обусловленное разрастанием жировой ткани, не способного снизить потребление пищи. Ингибирование рецепторов дофамина выражается в общем снижении активности медиатора

влимбической системе, что влечет за собой потребность повышенного приема пищи как компенсаторная реакция системы подкрепления [39, 46].

Инактивация D2-рецепторов дофамина также приводит к гиперпролактинемии, которая посредством создаваемой инсулинорезистентности стимулирует анаболические процессы. Блокада адренорецепторов, характерная для некоторых АПС, снижает активность белков митохондриального процесса разобщения, что приводит к менее интенсивному термогенезу и липолизу, создает благоприятные условия для набора веса [3]. Центральные механизмы занимают основное место

вреализации АПС-индуцированного метаболического синдрома. Наиболее вероятно, что на выраженность побочных эффектов при приеме АПС влияют внешние и генетические факторы. Генетические факторы подразделяются на фармакокинетические и фармакодинамические. Генетические различия фармакокинетики выражаются в разной активности ферментов, метаболизирующих препарат, что приводит к повышенной или пониженной концентрации активных молекул в плазме крови. Фармакодинамические факторы — например, генетически детерминированная повышенная чувствительность рецепторов мозга к препарату — также позволяют оценивать степень риска развития побочных эффектов у пациента [23].

Фармакокинтические генетические факторы АПС-индуцированного набора веса

Комплекс ферментов цитохрома P450. Генетические факторы, которые влияют на набор веса посредством изменения метаболизма АПС, отмечаются в исследованиях азиатской популяции. Однонуклеотидный вариант (ОНВ) CYP2D6*10 (медленный метаболизатор) встречается почти у 50% представителей азиатских субпопуляций [31]. Дикий тип (*1/*1) ассоциирован с меньшим набором веса при приеме АПС, чем гетероили гомозиготное носительство аллеля CYP2D6*10 [34]. Корреляции между полиморфизмами CYP2D6*4, CYP1A2*1C, CYP1A2*1F и набором веса выявлено не было [60].

Другой фармакокинетический фермент — гликопротеин Р — кодируется геном ABCB1. Данный фермент участвует в транспорте активных веществ в ЦНС. Клинически гликопротеин Р влияет на фармакокинетику своих субстратов, ограничивая абсорбцию из кишечника, пенетрацию в ткани и ускоряя элиминацию [38]. Наиболее известные субстраты гликопротеина Р: оланзапин, клозапин, кветиапин, рисперидон [23]. Работы, посвященные влиянию полиморфизма гена ABCB1 на ассоциированный с АПС-индуцированным набором веса, были рассмотрены в обзоре A. J. Risselada et al. (2011) [51]. В cтатье M. R. Kuzmanet et al. (2008) был сделан вывод, что ОНВ G2677T (rs2032582, exon 21) и C3435T (rs045642, exon 26) гена ABCB1 связаны с набором веса при приеме рисперидона. Наличие аллелей 2677T и 3435T приводят к снижению функции гликопротеина Р, что вы-

84

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ражается в повышенной концентрации его субстратов в сыворотке и, возможно, в ЦНС. Как следствие, прием рисперидона у таких пациентов приводит к набору массы тела [32]. Для оланзапина аналогичная связь не установлена [6]. Получены данные о влиянии ОНВ гена ABCB1 на выраженность НР при приеме оланзапина [8]. Сниженная активность гликопротеина Р приводит к повышению уровня его субстратов в сыворотке и в ЦНС, обуславливает лучший ответ на терапию, но и больший риск развития НР [23, 67].

Фармакодинамические генетические факторы

Основными рецепторами, блокада которых влияет на набор веса, считаются серотониновые (5-HTR1A, 5-HTR1C) и гистаминовые (H1R). Обнаружена связь и многих других медиаторных систем с набором веса при приеме АПС. Адренергическая система участвует в механизме митохондриального разобщения, который вовлечен в поддержание общего метаболизма, термогенеза и утилизации энергии [8]. Блокада адренорецепторов приводит к снижению липолиза и набору веса. Наиболее изучаемыми являются альфа-2-адренорецепторы, кодируемые геном ADRA2A [51]. Однако данные разных исследователей противоречивы. Показано, что ОНВ 1291 C/G (rs1800544) в промоторной области гена ADRA2A связан

снабором веса при терапии клозапином или оланзапином. Но пациенты азиатской популяции набирают больше веса при носительстве аллеля 1291G [68, 45], а европейцы — наоборот, при носительстве аллеля 1291С набирали больше веса, чем пациенты с генотипом G/G [56], что демонстрирует этнические особенности. Получены также результаты исследований, проведенных на европеоидах, опровергающие влияние полиморфизмов 1291 C/G на увеличение массы тела при приеме АПС [17, 52]. Полиморфные варианты Trp64Arg (rs4994) гена ADRB3, кодирующего бета-3-адренорецепторы, пока еще мало изучены. Полученные результаты противоречивы: есть доказательства связи генотипа Arg/Arg с набором веса при лечении оланзапином [64], а есть опровержения влияния гена ADRB3 на метаболические расстройства [63]. Работа S. Takeuchi et al. (2012) выявила связь генотипа Arg/Arg с увеличением индекса массы тела, но на здоровых добровольцах вне связи с приемом АПС [59]. Данный полиморфизм встречается редко, возможно, имеет значение только для азиатской популяции.

Мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor— BDNF) оказывает влияние на пищевое поведение, повышенное потребление пищи и контроль веса. Введение BDNF снижало потребление пищи и вес у мышей

ссахарным диабетом [72]. Работы по изучению ОНВ гена BDNF 66Val/Met (rs6265) показывают противоречивые результаты. Наряду с отрицанием роли данного полиморфизма в увеличении веса при приеме АПС [62], есть положительные результаты с разным мнением о том, какой конкретно аллель связан с набором веса: Met [51] или Val [37, 26]. Проведенный расширенный геномный ассоциативный анализ (GWAS) показал наличие связи ОНВ rs6265 (P = 5,1 × 1010; размер эффекта = 4,58 ± 0,73) и rs925946 (P = 8.5 × 1010; размер эффекта = 3,85 ± 0,63) с индексом массы тела без учета приема АПС [61].

85

Много работ посвящены изучению роли дофаминергической системы в возникновении НР при приеме АПС. Но в основном блокада дофаминовых рецепторов приводит к эктрапирамидным расстройствам, относительно немного исследований говорят о связи ОНВ генов рецепторов дофамина и прибавки массы тела при приеме АПС [25, 37, 51]. H. Y. Lane et al. (2006) не подтвердили влияния ОНВ генов рецепторов D1, D2 и D3 (соответственно, DRD1, DRD2 и DRD3) на увеличение веса при приеме рисперидона [34]. Установлена связь между носительством ОНВ гена DRD2 rs4436578 C/C и набором веса по сравнению с носителями аллеля Т [26]. Носители аллеля А гена DRD2 rs2440390 (A/G) демонстрировали достоверно большую прибавку массы тела при приеме оланзапина [36]. Носители аллеля Del ОНВ 141C Ins/ Del (rs1799732) более склонны к набору веса (p = 0,024) [36]. Установлена достоверная связь носительства трех ОНВ гена DRD2: rs6277 (C957T), rs1079598 и rs1800497 с набором веса [41]. Гипофункциональный аллель 7R DRD4 exon 3 VNTR также обсуждается в контексте влияния на набор веса. Есть как положительные [48], так и отрицательные [41] результаты. Таким образом, работы по роли генетических особенностей дофаминергической системы в связанном с АПС-индуцированным набором веса только обозначают их значимость. Но необходимы дальнейшие исследования для более точного выделения значимых ОНВ.

Гистаминергическая система, как следует из описанного выше патогенеза прибавки массы тела, вовлечена в реализацию эффекта лептина. Наибольшим родством к H1 рецепторам обладают оланзапин и клозапин, как следствие, эти АПС приводят к большему набору веса [69]. Агонисты гистаминовых рецепторов приводят в действие гипоталамическую АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK1) [22]. Этот фермент исследуется совсем недавно, однако уже есть положительные результаты генетических исследований. Выявлено наличие связи носительства ОНВ генов субъединиц PRKAB2 и PRKAA2 с набором веса при терапии клозапином и оланзапином [57].

Серотонинергическая система. Рецепторы серотонина, как известно, являются мишенью АПС второго поколения. В отношении влияния на прибавку массы тела хорошо изучен ген 5-HTR2C. Наибольший уровень доказательности демонстрируют работы, посвященные ОНВ гена 5-HTR2C –759C/T (rs3813929) [35]. Но результаты отдельных исследований противоречат друг другу. Так, показано, что аллель T связан с меньшим риском прибавки массы тела при терапии АПС [50]. Есть работы, опровергающие влияние ОНВ rs3813929 на набор веса [32]. Результаты мета-анализов демонстрируют, что ОНВ –759C/T влияет на АПС-ассоции- рованный набор веса, больший риск установлен для носителей аллеля C [16]. Таким образом, роль rs3813929 в реализации данной НР достаточно хорошо изучена, в отличие от других ОНВ гена 5-HTR2C: Cys23Ser (rs6318), 697 G/C (rs518147), 997 G/A (rs3813928), rs1414334 и 1165 A/G (rs498207). Встречаются лишь единичные работы, обсуждающие влияние данных ОНВ на набор веса при приеме АПС [43]. ОНВ 697 G/C (rs518147) был включен в мета-анализ, где подтвердилась протективная роль аллеля С [55].

86

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рекомендации по предотвращению АПС-индуцированного набора веса на основании клинических показателей

Пациенты с шизофренией относятся к группе высокого риска в отношении развития МС, поэтому необходимо проводить регулярный мониторинг риска развития МС на всех этапах диагностики и лечения [15, 40]. Из отдельных компонентов МС увеличенние ОТ (или абдоминальное ожирение) имеет наибольшее прогностическое влияние в отношении развития МС. Так как висцеральное (внутрибрюшное) ожирение тесно связано с гиперинсулинемией, дислипидемией

инарушением толерантности к глюкозе. Предложено использовать параметр ОТ или ИМТ в качестве простого скринингового теста на МС у пациентов с шизофренией. Несмотря на дешевизну и легкость проведения данных измерений, у 50% пациентов, получающих обычную медицинскую помощь, в медицинской документации нет зарегистрированного показателя ИМТ и около 60% стационарных пациентов не проходят всестороннего медицинского обследования.

Американская ассоциация диабета рекомендует измерение исходного уровня ОТ до приема атипичных АП и через 4, 8, 12 недель на фоне приема АП, а затем каждые 3 месяца на постоянной терапии АП. Оптимальный мониторинг, помимо ИМТ и ОТ, также должен включать измерения уровня глюкозы натощак, липидов

ихолестерина в сыворотке крови [29]. Дополнительно психиатры и врачи других специальностей могут обучить и мотивировать пациентов с шизофренией улучшать их образ жизни с помощью поведенческих интервенций, включая прекращение курения, адекватное питание, диетические меры и физические упражнения [14]. Если коррекция образа жизни не увенчалась успехом, предпочтительна корректировка дозы применяемого АП, на фоне которого регистрируется повышение массы тела, либо смена на альтернативный АП. Другой терапевтической возможностью является использование лекарственного препарата-корректора, снижающего вес и/или выраженность метаболических нарушений у пациентов с шизофренией [29].

Рекомендации по предотвращению АПС-индуцированного набора веса на основании результатов фармакогенетического тестирования

К доступным на сегодняшний день фармакогенетическим маркерам при приеме АПС относятся комплекс ферментов цитохрома Р450 и гликопротеин Р. Большинство психотропных препаратов, включая АПС, метаболизируются ферментами системы цитохромов. АПС являются субстратами следующих цитохромов: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP3A5 и CYP3A7. Для минимизации риска возникновения НР при приеме АПС, в частности АПС-индуцированного набора веса и АПС-индуцированного МС, необходимо корректно подобрать дозу препарата. Для ферментов системы цитохрома традиционно выделяют следующие генетически детерминированные фенотипы:

—  «медленные» метаболизаторы (PM от англ. poor metabolizers) с низкой активностью фермента (носители двух неактивных аллелей). У медленных метабо-

87

лизаторов ЛС, которые изначально являются активными соединениями, накапливаются в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению серьезных неблагоприятных побочных реакций, вплоть до интоксикации. Поэтому для медленных метаболизаторов должен быть осуществлен тщательный подбор дозы ЛС, которая должна быть меньше регламентированной. Если ЛС является пролекарством (т. е. действует не само ЛС, а его активный метаболит, образующийся из исходного ЛС в ходе биотрансформации), то у медленных метаболизаторов образуется меньше активного метаболита, что может привести к неэффективности лечения, поэтому в таких случаях требуется увеличение дозы или применение других ЛС, биотрансоформация которых не зависит от данного фермента;

—  «распространенные» метаболизаторы (EM от англ. extensive metabolizers) с нормальной активностью, имеющие две функциональные аллели. Для этих пациентов применяются стандартные (регламентированные инструкцией) режимы дозирования в виде средних доз;

—  «промежуточные» метаболизаторы (IM от англ. intermediate metabolizers), имеющие умеренную активность фермента, сопряженную с двумя дефектными аллелями или одной нефункциональной аллелью;

—  «ультрабыстрые» метаболизаторы (UEM от англ. ultra extensive metabolizers), имеющие более двух функциональных аллелей. У этой категории пациентов также регистрируют низкие значения концентраций ЛС. Следствие этого — недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация в крови ЛС, которые изначально являются активными соединениями. Для сверх­ активных метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для распространенных метаболизаторов — максимально допустимая доза, или необходимо выбирать ЛС, в метаболизме которого не принимает участие данный изофермент.

Вслучае, если ЛС является пролекарством, то у сверхактивных метаболизаторов образуется больше активного метаболита, что может привести к развитию НР из-за высоких значений концентрации активного метаболита в крови, поэтому таким пациентам доза ЛС, являющегося пролекарством, необходима меньшая, чем экстенсивным метаболизаторам, или от таких ЛС необходимо в данном случае вообще отказаться [1, 2, 11, 20].

Втаблице 3 отражена информация по часто встречаемым аллельным вариантам генов системы цитохрома Р450.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В таблице 4 отображена информация по частоназначаемым АПС и ферментам, которыми они метаболизируются в печени.

89