5 курс / Госпитальная педиатрия / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология

ESPGHAN – European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition – Европейское общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов FAB-классификация – Франко-американо-британская классификация лейкозов

Fc – постоянный фрагмент иммуноглобулина

FENO – fraction of exhaled nitric oxide – определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе

FISH – fluorescence in situ hybridization – флюоресцентная in situ гибридизация

GINA – Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по лечению и профилактике бронхиальной астмы

HbF – фетальный гемоглобин

HEPA-фильтр – High Efficiency Particulate Air или High Efficiency Particulate Arrestance – фильтр с высокоэффектив-

ным удержанием частиц

HLA –HumanLeukocyteAntigens–человеческийлейкоцитар-

ный антиген

Ig – immunoglobulin – иммуноглобулин

IgH – immunoglobulin heavy chain – тяжелая цепь иммуногло-

булина

ISAAC – International Study of Asthma and Allergies in Childhood – Международное исследование астмы и аллергии у детей

IQ – intelligence quotient – коэффициент интеллектуальности KMT2A – лизин (К) – специфическая метилтрансфераза 2А

LIC – leukemia-initiating cell – клетка, инициирующая лейкемию

MART-терапия – maintenance and reliever therapy – поддер-

живающая и облегчающая симптомы терапия MRSA – метициллин резистентные штаммы S. aureus

NARES – Non-allergic Rhinitis with Eosinophilia Syndrome –

неаллергический ринит с эозинофильным синдромом NK-клетки – nature killer – клетки естественные киллеры

10

ГЛАВА 6 АЛЛЕРГОЛОГИЯ

6.1. Общие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, терапии и профилактики аллергических заболеваний

Определения

Гиперчувствительность – нарушенная реактивность на обычные антигены окружающей среды.

Аллергия (от греч. αλλοσ – иной, εργου – действую) – иммунная гиперчувствительность с повреждением тканей, собирательное название группы типовых иммунопатологических процессов, развивающихся в сенсибилизированном организме генетически предрасположенных лиц в рамках вторичного иммунного ответа при контакте с антигеном, вызвавшим сенсибилизацию. Каждый из таких процессов чаще всего имеет своим итогом гиперергическое (избыточное) воспаление, сопровождающееся повреждением органов и тканей. Реакции гиперчувствительности подразделяются на реакции гиперчувствительности немедленного типа (опосредованы антителами, развиваются в срок до 30 минут) и замедленного типа (опосредованы клетками, срок развития обычно составляет 48–72 часа).

Антигены, провоцирующие аллергию, – это аллергены. Аллергические заболевания, связанные с гиперчувствительностью к пыльцевым аллергенам, называются поллинозы.

Всоответствии с классической классификацией R. Gell и P. Coombs (1969) выделяют четыре типа реакций гиперчувствительности (табл. 6.1), лежащих в основе патогенеза различных аллергических заболеваний (табл. 6.2).

12

13

Таблица 6.2

Аллергические заболевания и лежащие в основе их патогенеза типы реакций гиперчувствительности по классификации

R. Gell и P. Coombs (1969)

I тип реакций гиперчувствительности (атопия) характеризуется связыванием IgE с Fc-рецепторами тучных клеток. При контакте с аллергеном происходит перекрестное связывание IgE; оно вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение ими медиаторов аллергических реакций. Дегрануляция тучных клеток, помимо медиаторов аллергии,

14

приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов. Это особенно важно в случае пищевой аллергии, поскольку провоспалительныецитокиныспособныразрушатьбелкитесных соединений между эпителиоцитами ЖКТ, что приводит к повышению проницаемости эпителиального барьера, повышая риск проникновения крупных белковых молекул в подслизистый слой, инициируя или поддерживая аллергическую реакцию на эти белки. Три основных аллергических (атопических) заболевания, поэтому развивающихся у одного пациента последовательно («атопический марш»), включают в себя атопический дерматит (АтД), аллергический ринит (АР) и бронхиальную астму (БА). Данные заболевания часто сложны для диагностики, часто не распознаются своевременно. Не случайно термин «атопия», предложенный А.Ф. Кока и Р.А. Кук в 1923 г., буквально означает отсутствующее (a-) место (-top-), по-другому – «атопическая болезнь» – «странная болезнь».

Следует отметить, что концепция так называемого «атопического марша» в последние годы дополнена, поскольку сталоочевидно,чтодалеконеувсехпациентоваллергические заболевания манифестируют в описанной выше последовательности. «Атопического марш» может включать и гастроинтестинальные проявления аллергии.

Этиология

Развитие указанных атопических заболеваний связано с комплексным воздействием эндогенных и экзогенных факторов, которые условно подразделяются на факторы риска возникновения заболевания (предрасполагающие к развитию болезни) и причинные, вызывающие заболевание у предрасположенных лиц и/или способствующие сохранению симптомов, обострению заболевания (триггеры, табл. 6.3).

15

Таблица 6.3

Этиологические факторы атопических заболеваний у детей Предрасполагающие (внутренние) факторы Предрасполагающие факторы для АтД, АР, БА

Генетическая предрасположенность:

–гены врожденного иммунитета и иммунорегуляции;

–ген филаггрина;

–гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Т-хел- перов 2-го типа;

–гены иммунитета кожи и слизистых оболочек

Роды кесаревым сечением, транзиторное тахипноэ новорожденных Родовая травма шейного отдела позвоночника

Дефицит витаминов D и E Селективный дефицит IgA Вульгарный ихтиоз Ожирение

Недостаточность глюкокортикостероидной функции надпочечников Отсутствие или малая продолжительность грудного вскармливания Перенесенная болезнь Кавасаки

Предрасполагающие факторы только для БА

Гены, ассоциированные с ремоделированием дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью Мужской пол ребенка

Недоношенность и малая масса (менее 2500 грамм) тела при рождении Новорожденный, маленький или большой для гестационного возраста Бронхолегочная дисплазия Большая прибавка массы тела в младенчестве

Гастроэзофагеальный рефлюкс, эозинофильный эзофагит Целиакия Нейроэндокринная клеточная гиперплазия младенцев

Причинные (внешние) факторы

Аллергены вне жилища:

–пыльцадеревьев(береза,ольха,лещина,дуб,вяз,клен)–апрель-июнь; злаковых (луговых) трав (тимофеевка, овсяница, костер, ежа, райграс, лихохвост, рожь) – июнь-июль; сорняков (лебеда, полынь, амброзия) – август-сентябрь*;

–плесневые грибы (Aspergillus spp., Cladosporium spp.) – сентябрь-

октябрь* Аллергены внутри жилища (бытовые):

–клещи домашней пыли (Dermatophagoides farinae, pteronyssinus);

–теплокровные домашние животные (кошки, собаки и др.);

16

Окончание табл. 6.3

–синантропные виды (мыши, крысы, тараканы);

–плесневые грибы (Aspergillus spp., Penicillium spp.);

–сухой корм для аквариумных рыбок (рачки циклопы, дафнии);

–перо/пух

Пищевые аллергены (коровье или козье молоко и молочные продукты; куриное яйцо, пшеница, соя, орехи, рыба; аллергены, ассоциированные с пыльцой, например, яблоки, орехи; аллергены, ассоциированные с природным латексом, например, бананы, авокадо, киви)

Раннее (до 3 месяцев) искусственное или смешанное вскармливание смесями на основе цельных белков коровьего молока Респираторные инфекции (преимущественно вирусные)

Курение (активное, пассивное) Загрязнение воздуха Озон

Лекарства, в частности использование ацетаминофена (парацетамола) и антибиотиков в первые годы жизни, нестероидные противовоспалительные средства Вакцины

Воздушные поллютанты (внутренние и внешние)** Ирританты (аэрозоли, краски)*** Физическая нагрузка Изменение погоды Пищевые добавки

Стресс и чрезмерные эмоциональные нагрузки Менструация

___________________

* Причина сезонных обострений БА, АР, АтД, указана сезонность в средней полосе России.

** Поллютанты – антропогенные агенты, попадающие в окружающую природную среду в количествах, превышающих фоновые значения, и вызывающие ее загрязнение.

*** Ирританты – вещества, вызывающие раздражающее действие при попадании на слизистые оболочки или кожу.

Патогенез и клиническая патофизиология

Аллергический процесс последовательно проходит иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую

17

стадии.Даннаяпериодизациябылапредложенаосновоположником отечественной аллергологии академиком А.Д. Адо. Результаты современных исследований позволили детализировать события аллергического ответа, происходящие на данных стадиях реакции гиперчувствительности I типа, и их участников.

Иммунологическая стадия охватывает все изменения в иммунной системе с момента первого поступления аллергена в организм до соединения эффекторов иммунного ответа (антител класса IgE) с повторно поступившим в организм аллергеном. Аэроаллергены, будучи очень мелкими частицами, преодолевают защитные барьеры дыхательных путей и взаимодействуют с клетками, пищевые аллергены поступают с пищей. Развитие различных аллергических респираторных заболеваний определяется размером аллергена (табл. 6.4).

Таблица 6.4

Зависимость развития аллергических респираторных заболеваний от размеров аллергенов

Антигенпрезентирующие клетки (преимущественно дендритные клетки, мигрирующие из крови в кожу и слизистыеоболочкипослепредшествующейэкспозицииаллергена) поглощают аллерген, «процессируют» его и презентируют фрагменты (эпитопы) Т-хелперам (Тh) и Т-клеткам памяти. Для иммунологической регуляции течения аллергического заболевания определяющим представляется, какой тип иммунного ответа с преобладанием CD3+CD4+-лимфоцитов Тh 1-го (Th1) или 2-го (Th2) типа доминирует у данного

18

пациента (подробнее см. параграф 5.3). Тh2-девиация иммунного ответа – основная причина атопии. Цитокины (интерлейкины, ИЛ) Тh2 вызывают следующие основные клеточные эффекты: пролиферацию и активацию тучных клеток (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-13); синтез IgЕ В-лимфоцитами (ИЛ–4, ИЛ-5, ИЛ-13), активацию базофилов и эозинофилов (ИЛ-5). Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 способствуют экспрессии молекулы клеточной адгезии сосудистого эндотелия 1-го класса VCAM-1 (vascularcelladhesionmolecule)наэндотелиоцитахиприводят таким образом к миграции эозинофилов из кровеносного русла в ткани.

КромеИЛ-3,ИЛ-4,ИЛ-5,ИЛ-13,которыепродуцируются Th2 и регулируют эозинофильное воспаление, важным провоспалительным цитокином при атопических заболеваниях является также ИЛ-17 – продукт отдельной субпопуляции СD4+ Т-клеток Th17 (табл. 5.14, т. 2). Возможная патоге- нетическаярольИЛ-17вразвитии БАвключаетучастиевразвитии бронхиальной гиперреактивности и нейтрофилии слизистой оболочки дыхательных путей. При хроническом АтД участвующие в воспалении Тh1 и Тh17 ведут к утолщению кожи и патологической пролиферации кератиноцитов (лихенификация).

При атопических заболеваниях снижена функция регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), разновидностью которых являются Th3-лимфоциты, продуцирующие трансформирующий фактор роста β (ТФР β) и ИЛ-10, обладающие супрессорным воздействием как на Th1, так и на Th2 (рис. 5.5, т. 2). Дефицит витамина D приводит к нарушению иммунного ответа, в частности, оказывает ингибирующее действие на Treg-лимфо- циты, одним из стимулов развития которых как раз и является холекальциферол. Доминирование в конце внутриутробной жизни выработки Тh2 направлено на защиту плода от потенциальной токсичности Тh1, поскольку ребенок несет в себе также гены отца, который иммунологически чужероден для организма женщины. Было установлено, что у женщин,

19