5 курс / Госпитальная педиатрия / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология

и кишечных бактерий и меньшим присутствием лакто- и бифидобактерий. Лица с АтД имеют другой микробиом по сравнению со здоровыми людьми. Частота носительства S. aureus в коже пациентов с AтД достигает 30–100 %, что выше по сравнению со здоровыми людьми (20–30 %). S. aureus продуцирует множество вирулентных факторов, которые определяют его патогенность, включая секретируемые цитотоксины, ферменты и адгезины. Специфическую роль в воспалительном ответе играют суперантигены, например стафилококковые энтеротоксины и токсин синдрома токсического шока, представляющие собой белки с высокими митогенными свойствами, что приводит к массивной продукции цитокинов. В связи с этим S. aureus может действовать и как обычный антиген, и как суперантиген для активации Т-клеток. В отличие от обычных антигенов суперантигены не требуют обработки и процессинга и могут связываться непосредственно с поверхностными молекулами антигенов главного комплекса гистосовместимости класса II и с T-клеточ- ным рецептором, вызывая поликлональную стимуляцию Т-клеток.Маркеромтакойполиклональнойстимуляциибудет обнаружение специфических IgE к множеству антигенов, в том числе к тем антигенам, с которыми ребенок никогда не сталкивался. Кроме того, стафилококковые токсины ингибируют апоптоз эозинофилов.

ВосновепатогенезаАтДлежатдефектыбарьернойфункции эпидермиса в сочетании с атопией, АтД в раннем детстве способствует развитию пищевой и респираторной аллергии посредством системной сенсибилизации, возникающей в результате нарушения барьерной функции кожи. Наиболее изученной причиной нарушения кожного барьера эпидермиса при АтД, как инициатора атопического марша, является недостаток филаггрина (ФЛГ). Генетически или приобретенная потеря ФЛГ с нарушением структуры эпидермиса приводит к значительнымизменениямгидратациикожииповышениюрН кожи. Филаггрин (от англ. FILament AGgreGating pRoteIN –

90

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

аггрегирующий филаменты протеин) представляет собой структурный кальций, связывающий эпидермальный белок рогового слоя кожи, который специфически взаимодействует с промежуточными кератиновыми филаментами и отвечает за нормальную функцию рогового слоя. В настоящее время идентифицировано приблизительно 60 мутаций гена ФЛГ, связанныхспотерейфункцииФЛГ.НарушениефункцийФЛГ из-за мутации его гена и из-за действия провоспалительных медиаторов, которые могут влиять на экспрессию гена ФЛГ (приобретенный дефицит), приводит к дисфункции процессов, необходимых для соответствующей защитной роли рогового слоя. Примерно 50 % пациентов с умеренной или тяжелой формой АтД имеют по крайней мере одну мутацию гена ФЛГ. Мутации гена ФЛГ также приводят к вульгарному ихтиозу – ассоциированному с АтД заболеванию.

Барьерная функция кожи в значительной степени зависит отроговогослоя.Внутренняячастькорнеоцитовсостоитвосновном из кератиновых филаментов, агрегированных ФЛГ, который является одним из компонентов, обеспечивающих каркасдлявнеклеточноголипидногоматрикса.Продуктыразложения ФЛГ сохраняют способность удерживать влагу и поддерживать кислый рН рогового слоя. Из-за потери воды происходит потеря эластичности кожи. Развивающаяся сухость кожи усиливается вследствие характерного для заболевания уменьшения синтеза эпидермальных барьерных липидов, особенно церамидов, к тому же ускоренно распадающихся.Недостаточнаявлажностькожитакжеможетстимулировать выработку провоспалительных медиаторов. Показатель рH кожи, обычно равный 4,5–5,5, увеличивается. ПовышениерНприводиткувеличениюактивностисериновыхпротеаз, которые могут активировать некоторые цитокины и вызывать воспалительные реакции. Экзогенные причины повышения рН включают микробные метаболиты кожной микробиоты, активность потовых желез и производные кожного сала. Изменение рН с нейтрального на щелочное значение

91

способствует росту различных патогенов на поверхности кожи, в основном S. aureus и C. albicans. Все эти изменения приводят к снижению плотности рогового слоя, способствуя проникновению аллергенов и других патогенов в кожу.

Кроме мутации гена, кодирующего ФЛГ, к повышению проницаемости эпидермиса приводят расчесы и раздражение кожи, вызванное факторами окружающей среды, микробами, вирусами, белковыми аллергенами и пр. Реакции, которые следуют за повреждением кожного барьера и предшествуют воспалению, обусловленному активацией Th2 и синтезом IgE, включают активацию секреции различных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33 и др.) и клеток (базофилы, эозинофилы, дендритные и тучные клетки). Большое значение среди цитокинов при АтД имеет тимусный стромальный лимфопоэтин, продуцируемый кератиноцитами. Он активирует клеткиЛангерганса,которыеспособствуютдифференцировке наивныхТhвTh2влимфатическихузлах,уменьшаетэкспрессию ФЛГ в коже человека и вызывает зуд.

Хотя иммунный ответ при АтД поляризован в сторону Th2, в патогенезе заболеванияучаствуют и другие субпопуляции T-клеток, включая Т-лимфоциты, продуцирующие ИЛ-22 (Th22), ИЛ-17 (Th17) и интерферон-γ (Th1). На основании доминирующего механизма, приводящего к воспалению, АтД подразделяют на эндогенный и экзогенный. При экзогенной форме (80 % случаев AтД) находят высокие уровни IgE в сыворотке, связанные с девиацией иммунного ответа в сторону Th2, тогда как эндогенная форма (оставшиеся 20 % случаев АтД) характеризуется низкими титрами IgE и невыраженным Th2-ответом, но заметной активацией Th17 и Th22. В настоящее время признана бифазная модель патогенеза АтД, согласно которой Th2-опосредуемые реакции преобладают на ранних этапах болезни, при острых высыпаниях, тогда как в хроническихочагахвоспаления,сопровождающихсяпапулезными элементами, лихенизацией, на первый план выступают Th1-опосредуемые реакции, активируемые ИЛ-12.

92

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Взаимная связь между дисфункцией кожного барьера и иммунным ответом является ключевой в патогенезе АтД. Поэтому АтД рассматривают как болезнь кожного барьера и одновременно иммунное заболевания. В данном контексте кожный барьер выступает в качестве посредника сенсибилизации, которая становится вторичной при АтД, являясь причиной его обострения и хронического течения. Сухая кожа стимулирует зуд, увеличивая плотность эпидермальных нерв- ныхволокон.Расчесываниеиз-зазудаможетусугубитьповре- ждение кожи, способствовать генерации Th2-цитокинов. Зуд при АтД – результат действия таких воспалительных медиаторов, как протеазы, гистамин, интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-31), нейротропины, опиоды, ацетилхолин, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены. При АтД нарушение кожного барьера, патологические иммунные реакции и ассоциированное снижение продукции эндогенных антимикробных пептидов (главным образом β-дефензина человека, кателицидина), нарушения иммунитета вследствие применения топических и системных ГКС, иммунодепрессантов предрасполагают к развитию вторичных инфекций, которые у младенцев могут быть не только кожными, но и системными.

Ключевой гистологический признак острых экзематозных высыпаний называется спонгиозом. Он характеризуется накоплением жидкости в кератиноцитах с расширением межклеточных пространств, внутриклеточным отеком и растяжением межклеточных контактов, что придает эпидермису губчатый вид. Развивается микровезикуляция, слияние микровезикул приводит к формированию везикул, видимых на глаз. При разрыве везикул выделяется серозная жидкость. При остром поражении, кроме эпидермального спонгиоза, обнаруживают периваскулярную клеточную инфильтрацию, при хроническом поражении – выраженное утолщение эпидермиса и удлиненные склерозированные папиллярные линии.

93

Классификация

Классификация АтД представлена в табл. 6.18.

Таблица 6.18

Классификация атопического дерматита Патогенез

Экзогенная (аллергическая) форма (ассоциирована с респираторной аллергией и сенсибилизацией к аэроаллергенам)

Эндогенная (неаллергическая) форма (синоним: атопиформный дерматит; форма не ассоциирована с респираторной аллергией и сенсибилизацией к каким-либо аллергенам)

Возрастной период

I возрастной период – младенческий (возраст до 2 лет)

II возрастной период – детский (возраст от 2 до 11 лет)

IIIвозрастнойпериод–подростковыйивзрослый(возрастстарше12лет)

Стадия болезни

Стадия обострения, стадия ремиссии

Фаза болезни

Острая экссудативная, подострая, хроническая

Распространенность процесса

Ограниченно-локализованный (площадь поражения кожи < 10 %, локализация: локтевые и/или подколенные складки, кожа кистей рук, кожа шеи и/или лица)

Распространенный (площадь поражения кожи 10–50 %, локализация: частично поражена кожа груди, спины; помимо локтевых и подколенных складоквпроцессвовлекаютсядругиеучасткикожиконечностей(плечи, предплечья, голени, бедра)

Диффузный (площадь поражения кожи >50 %, локализация: кожа всего тела, волосистая часть головы)

Тяжесть течения

Легкое течение: у пациента имеется ограниченное поражение кожи, ред- киеобострениязаболевания(1–2разавгод),преимущественновхолодное время года и продолжительностью до месяца; продолжительность ремиссии может составлять 6–8 месяцев и более; наблюдается хороший эффект от проводимой терапии (зачастую достаточны только эмоллиенты)

94

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Окончание табл. 6.18

Среднетяжелое течение: у пациента отмечается распространенное поражение кожи, обострения более частые (3–4 раза в год) продолжительностью до нескольких месяцев; продолжительность ремиссии менее 4 месяцев; как правило, наблюдается упорное течение с невыраженным эффектом проводимой терапии Тяжелое течение: у пациента имеется распространенное или диффузное

поражение кожи, частые (более 6 раз в год) и длительные (несколько месяцев или постоянные) обострения; ремиссии редкие и непродолжительные (менее 2 месяцев), лечение приносит кратковременное и незначительное улучшение

Клинико-морфологические формы

Экссудативная Эритематозно-сквамозная

Эритематозно-сквамозная с лихенификацией Лихеноидная Пруригинозная (пруригиподобная)

Клинико-этиологические варианты (преобладающая сенсибилизация)

Пищевая, клещевая, грибковая, пыльцевая

Осложнения

Стафилококковые и стрептококковые инфекции: импетигинозная экзема, импетиго, острый постстрептококковый гломерулонефрит, перианальный стрептококковый дерматит (флегмона), редко – бактериемия Грибковые инфекции: вызванные Malassezia furfur (Pityrosporum ovale),

дерматофитии Вирусные инфекции: контагиозный моллюск, вульгарные бородавки,

герпетическая (герпетиформная) экзема Капоши, вакцинальная экзема (после контакта с вакцинальным вирусом натуральной оспы) Эритродермия–воспалительноепоражениеболее90 %площадиповерхности тела Лимфаденопатия

Задержка физического развития Катаракта, кератоконус

ДлянаучныхисследованийстепеньтяжестиАтДпринято оценивать также с помощью полуколичественных шкал. Наиболее широкое применение получила шкала SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis, англ. – шкала атопического дер-

матита).

95

Клиническая картина

Атопический дерматит характеризуется возрастными особенностями локализации и морфологии кожного поражения, что отличает заболевание от всех других кожных болез-

ней (табл. 6.19).

Таблица 6.19

Наиболее распространенные формы атопического дерматита в зависимости от возраста ребенка [по Хегеру П., 2013, с дополнениями]

Таким образом, АтД характеризуется одновременным или последовательным наличием на коже различных морфологических элементов (табл. 6.20).

Клинические проявления АтД меняются с возрастом. У младенцев (рис. 6.4а на вклейке), как правило, поражаются кожа головы, лица, шеи, туловища и разгибательных (наружных) поверхностей конечностей, тогда как область подгузника обычно свободна. У детей обычно поражаются сгибательные поверхности конечностей (то есть область

96

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

локтевого сгиба и подколенной ямки), а также кожа шеи, запястий и лодыжек (рис. 6.4б на вклейке). В подростковом и взрослом возрасте, как правило, поражаются сгибательные поверхности конечностей, рук и ног (рис. 6.4в, г на вклейке). Локализация высыпаний на шее может быть ассоциирована с инфекцией, вызванной Malassezia furfur, а также с родовой травмой шейного отдела позвоночника, в этом случае при сборе анамнеза можно установить наличие тугого обвития пуповинывокругшеи.Независимоотвозрастазуд,связанный с АтД, обычно продолжается в течение дня и усиливается ночью, что приводит к существенным нарушениям сна и качества жизни пациентов.

Таблица 6.20

Морфологические элементы кожных высыпаний при атопическом дерматите [по: Атопический дерматит, 2002]

Первичные морфологические элементы (на неизмененной коже)

Пятно (макула) – четко ограниченное изменение окраски кожи без изменения ее рельефа и консистенции Эритема – крупные пятна

Пузырек (везикула) – полостной элемент, содержащий прозрачную жидкость Папула (узелок) – плотное образование диаметром до 5 мм, возвышаю-

щееся над уровнем кожи Бляшка – возвышающийся над уровнем кожи твердый элемент, образо-

вавшийся в результате слияния папул, диаметром более 5 мм

Вторичные морфологические элементы (результат эволюции первичных морфологических элементов)

Экскориации – расчесы Чешуйка – отторгнувшиеся тонкие пластинки ороговевшего эпителия

Корка–образуетсяврезультатезасыханиянакожесерозногоэкссудата, гноя, крови Трещина – дефект эпидермиса и дермы с четко очерченными стенками

Эрозия – дефект эпидермиса, возникающий в результате вскрытия полостных образований или вследствие нарушения питания эпидермиса, заживает без рубца Лихенификация – утолщение кожи, усиление кожного рисунка

Мокнутие – скопление вскрывающихся пузырьков (везикул) с мельчайшими эрозиями, отделяющими серозный экссудат Атрофия – истончение эпидермиса, дермы или подкожной клетчатки

97

Младенческий возраст. В младенческий возрастной период АтД преобладает экссудативная форма заболевания, воспаление носит острый или подострый характер с гиперемией, отечностью и мокнутием. При этом на фоне гиперемии

иэкссудации, инфильтрации и отека отдельных участков кожи выявляются микровезикулы с серозным содержимым, вялой покрышкой, быстро вскрывающиеся с образованием «экзематозных колодцев» (от греч. eczeo – пузыриться). Кроме того, отмечаются выраженный зуд и жжение кожи, болезненностьичувствонапряжения.Больнойребенокрасчесывает кожу, вследствие чего очаги покрываются серознокровянистыми корочками, а при присоединении вторичной инфекции–гнойнымикорочками.Расположениеочаговпора- жения кожи симметричное. При ограниченных формах высыпания локализуются чаще на лице в области щек, лба и подбородка, за исключением носогубного треугольника, и симметрично на кистях рук. При распространенных, диссеминированныхформахАтДотмечаетсяпоражениекожитуловища, конечностей, преимущественно их разгибательных поверхностей. Для 30 % больных АтД в этом возрасте характерны гиперемия, инфильтрация и легкое шелушение кожи без экссудации, которые служат проявлениями эритематозно-сква-

мозной формы болезни.

Детский возраст. Детский возрастной периодхарактеризуетсяхроническимвоспалением,очемсвидетельствуютэритема, папулы, шелушение и утолщение кожи, усиление кожного рисунка (лихенификация), множественные экскориации

итрещины. Наличие этих элементов определяется как эрите- матозно-сквамозная форма АтД с лихенизацией. В дальнейшем на поверхности кожи преобладают лихеноидные папулы и очаги лихенификации с типичной локализацией в складках кожи. Высыпания локализуются чаще всего в локтевых, подколенных, ягодичных складках, на коже сгибатель-

ных поверхностей локтевых и лучезапястных суставов,

98

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

тыльной поверхности шеи, кистей и стоп. При этом отмечаются высыпания в виде лихеноидных папул, обильное шелушение, множественные расчесы и трещины кожи – эти проявления определяют как лихеноидную форму АтД. Могут формироватьсяучасткигипо-игиперпигментации,периорби- тальные тени, складки Денни–Моргана (складки на нижних веках).

Подростковый и взрослый возраст. В подростковый и взрослый периоды преобладают явления инфильтрации с лихенизацией, эритема с синюшным оттенком. Иногда папулы сливаются в очаги сплошной папулезной инфильтрации. Преобладает поражение сгибательных поверхностей в области естественных складок, лица и шеи, плеч испины, тыльной поверхностикистейрук,ступней,пальцеврукиног.Высыпания характеризуются сухими, шелушащимися эритематозными папулами и бляшками, могут образовываться большие лихенифицированные бляшки при хронических очагах поражения кожи.Значительночаще,чемубольныхпредыдущейвозрастнойгруппы,наблюдаютсяпоражениякожилицаиверхнейчасти туловища. У подростков может наблюдаться пруригинозная форма АтД, которая характеризуется сильнейшим зудом и множественными фолликулярными папулами, плотной консистенции, шаровидной формы с многочисленными рассеянными экскориациями на поверхности папул. Эти высыпания сочетаются с выраженной лихенизацией с типичной для этого возраста локализацией на сгибательных поверхностях конечностей.

Осложнения. Атопический дерматит нередко осложняет вторичная инфекция: бактериальная, грибковая или вирусная. В первом случае возникают пиодермии (фолликулиты, реже импетиго, фурункулез). Грибковая инфекция, обусловленная

Malassezia spp., Candida spp., чащепоражаеткожу волосистой части головы, лица, шеи и воротниковой зоны. У больных АтД иногда возникает распространенная герпетическая инфекция, в особо тяжелых случаях – герпетиформная экзема

99