5 курс / Госпитальная педиатрия / Желтухи_гипербилирубинемии_новорожденных

ГЛАВА 5

ЖЕЛТУХИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОВЫШЕНИЕМ КОНЪЮГИРОВАННОГО (ПРЯМОГО) БИЛИРУБИНА

Конъюгированная (прямая) гипербилирубинемия – это повышение уровня конъюгированного (прямого) билирубина на 15% и больше от уровня общего билирубина, в периоде новорожденности она всегда носит патологический характер и обусловлена развитием синдрома холестаза.

Холестаз – нарушение образования и/или экскреции желчи по желчевыводящей системе, характеризующееся повышением уровня компонентов желчи в крови и недостаточным их поступлением в кишечник. Диагностика синдрома холестаза основана на клинических и лабораторных критериях.

Клинические критерии:

–желтуха,

–постоянная или периодическая ахолия стула,

–темный цвет мочи,

–увеличение размеров печени,

–кожный зуд.

Лабораторныекритерии(вбиохимическоманализекрови):

–повышение прямой фракции билирубина,

–увеличение щелочной фосфатазы,

–повышение γ-глутамилтрансферазы (ГГТ),

80

–повышение холестерина,

–повышение β-липопротеидов,

–повышение желчных кислот.

Наиболее ранним признаком холестаза у новорожденных является изменение характера желтухи с появлением зеленоватого оттенка кожных покровов, гепатомегалия и повышение прямой фракции билирубина более чем на 15% от уровня общего билирубина и выше.

В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы выделяют заболевания, проявляющиеся внепеченочным и внутрипеченочным холестазом. В зависимости от локализации патологического процесса, приводящего к холестазу, и его связи с нарушением синтеза или экскреции желчных кислот выделяют три группы заболеваний – причин конъюгированной гипербилирубинемии у новорожденных:

1.Заболевания, сопровождающиеся внепеченочным холестазом:

– атрезия внепеченочных желчных протоков;

– киста холедоха;

– желчные камни или пробки общего желчного протока;

– спонтанная перфорация желчного протока;

– сдавление общего желчного протока извне увеличенной головкой поджелудочной железы;

– неонатальный склерозирующий холангит.

2.Заболевания с внутрипеченочным холестазом вследствие нарушения синтеза или экскреции желчных кислот:

– прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз;

– доброкачественный семейный внутрипеченочный холестаз.

– нарушение синтеза желчных кислот вследствие ферментопатии;

81

–пероксисомальные нарушения;

–цирроз печени.

3. Заболевания с внутрипеченочным холестазом, не связанным с нарушением синтеза или экскреции желчных кислот:

–врожденные и системные инфекции, неонатальный (фетальный, врожденный) гепатит вирусной, бактериальной этиологии или вызванный простейшими;

–эндокринные нарушения (гипопитуитаризм, гипоти-

реоз);

–метаболические нарушения (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, дефицит α1-антитрипсина, муковисцидоз, неонатальный гемохроматоз, болезнь Нимана – Пика тип С, митохондриальные нарушения и др.);

–синдром Алажилля и несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков; хромосомные нарушения (трисомия 13, 17, 18-й хромосом);

–холестаз, связанный с полным парентеральным пита-

нием;

–холестаз вследствие токсического действия лекарственных препаратов;

–идиопатический неонатальный гепатит;

–транзиторный синдром холестаза.

Критериями, позволяющими различить данные три группы холестаза, являются ахолия стула, уровень повышения ГГТ и визуализация желчного пузыря при проведении УЗИ (рис. 4).

В случае заболеваний печени, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, в отличие от внепеченочного холестаза, постоянной ахолии стула не наблюдается, на УЗИ визуализируется желчный пузырь, а уровень ГГТ может быть как повышенным, так и нормальным.

82

Фермент ГГТ является мембраносвязанным, локализующимся преимущественно в эпителиальных клетках внутрипеченочных желчных протоков. Основным стимулом для его выделения служат желчные кислоты. Его снижение указывает на нарушение синтеза и экскреции желчных кислот

вгенезе заболевания. Низкий уровень ГГТ сочетается с низким уровнем холестерина сыворотки крови.

При наличии холестаза с низким уровнем ГГТ необходимо обследовать ребенка для определения уровня желчных кислот в крови и желчи, а у детей старше 3–6 месяцев – для оценки выраженности кожного зуда. Значительное повышение преимущественно первичных желчных кислот в сыворотке крови при их отсутствии или следовых концентрациях

вжелчи свидетельствует о нарушении экскреции желчных кислот, которое может быть в основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза, а также рецидивирующего семейного внутрипеченочного холестаза.

5.1. Заболевания, сопровождающиеся внепеченочным холестазом

Атрезия внепеченочных желчных протоков (АВЖП, синоним: билиарная атрезия) – прогрессирующая облитерация внепеченочных желчных протоков, начинающаяся в период внутриутробного развития, с постепенным вовлечением в процесс внутрипеченочной желчной системы и формированием билиарного цирроза.

АВЖП – наиболее частая причина внепеченочного холестаза и неонатального холестаза в целом. Заболеваемость АВЖП варьирует в разных странах от 1:3500 до 1:20 000 живорожденных. Отмечают высокую частоту встречаемости во французской части Полинезии, в Японии, Австралии, Вели-

84

кобритании, Франции и Нидерландах. У девочек это заболевание встречается чаще, чем у мальчиков.

Выделяют две формы АВЖП: синдромальную и несиндромальную.

При синдромальной форме АВЖП сочетается с различными врожденными аномалиями развития, включающими полисплению, situs inversus, предуоденальное расположение портальной вены, отсутствие или ретропеченочное расположение внутренней ветви полой вены, мальротацию кишки.

При несиндромальной форме другие аномалии и пороки развития отсутствуют.

Формирование АВЖП может быть результатом аномального морфогенеза или повреждения нормально сформированных желчных протоков, в частности при ряде вирусных инфекций (цитомегаловирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус Эпштейна – Барр, реовирус III типа).

Характерные признаки АВЖП следующие:

1.Ребенок рождается с нормальными антропометрическими показателями в удовлетворительном состоянии, при отсутствии признаков внепеченочной перинатальной патологии.

2.Желтуха появляется на 2–3-й сутки жизни, у 60% детей наблюдается светлый промежуток – уменьшение желтухи ко 2-й неделе жизни с последующим нарастанием.

3.Постепенное увеличение размеров печени к концу первого месяца жизни, изменение ее консистенции от эластичной к плотной.

4.Ахолия стула может появляться после отхождения мекония.

5.Биохимические маркеры холестаза и отсроченное, умеренное повышение АлАТ, АсАТ.

6.Отсутствие визуализации желчного пузыря на УЗИ.

7.Морфологическое исследование биоптата печени демонстрирует различной степени выраженности сгустки жел-

85

чи, пролиферацию желчных протоков, перипортальное воспаление низкой степени гистологической активности и фиброз.

8. Без хирургического лечения к 5–6-му месяцам жизни появляются признаки портальной гипертензии, спленомегалия, кожный зуд, ксантомы, данные симптомы в дальнейшем прогрессивно нарастают и свидетельствуют о формировании билиарного цирроза печени. Летальный исход наступает в возрасте не позднее 2 лет. Средняя продолжительность жизни больных 8 месяцев.

Желчные пробки и желчные камни общего желчного протока, нарушающие его проходимость, встречаются значительно реже. Признаки холестаза появляются внезапно на фоне тяжелой внепеченочной перинатальной патологии. Методом диагностики является УЗИ. Выявление полостного образования в области общего желчного протока свидетельствует о кисте. Обнаружение эхо-плотных включений в проекции общего желчного протока часто в сочетании с расширением предлежащего участка свидетельствует о желчных пробках или желчных камнях.

Причинами желчекаменной болезни у новорожденных могут быть ГБПиН, полное парентеральное питание, применение диуретиков, синдром короткой кишки, избыточный рост бактерий в толстой кишке, сепсис.

5.2. Заболевания с внутрипеченочным холестазом вследствие нарушения синтеза или экскреции желчных кислот

Среди данных заболеваний ведущее значение имеет прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, который является результатом нарушения транспорта солей желчных кислот. Клинические, гистологические и лабораторные

86

показатели позволяют дифференцировать отдельные типы нарушений (табл. 19).

87

ПСВХ – прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, АлАТ – аланинаминотрансфераза, АсАТ – аспартатаминотрансфераза, ГГТ – γ-глутамилтрансфераза

5.3. Заболевания с внутрипеченочным холестазом, не связанным с нарушением синтеза

или экскреции желчных кислот

Данная большая группа заболеваний характеризуется синдромом внутрипеченочного холестаза с высоким уровнем ГГТ сыворотки крови и вызывает наибольшие диагностические трудности. Синдром холестаза может быть проявлением тяжелого течения патологического процесса вследствие инфекционных, токсических поражений печени, эндокринных и метаболических нарушений, хромосомных аберраций.

При данных заболеваниях желтуха появляется рано и имеет волнообразный характер, сочетается с увеличением печени и селезенки, может сочетаться с проявлениями геморрагического синдрома. Наблюдается непостоянная ахолия стула и темно-желтая моча. Биохимические показатели включают в себя синдром холестаза (повышение прямой фракции

88

билирубина > 20%, щелочной фосфатазы, ГГТ, холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот), синдром цитолиза (выраженное увеличение АлАТ, АсАТ; АлАТ/АсАТ > 1), нарушение синтетической функции печени (снижение концентраций альбумина, фибриногена, протромбинового индекса < 80%). Желчный пузырь визуализируется при УЗИ. Помимо печени в патологический процесс вовлекаются другие органы и системы с развитием характерного симптомокомплекса для той или иной инфекции, метаболического, эндокринного или генетического заболевания.

5.3.1. Неонатальный гепатит

Этиологическими факторами неонатального (врожденного, фетального) гепатита являются вирусы (цитомегаловирус, вирус краснухи, вирус герпеса, Коксаки и др., вирусы ге-

патита В, С), бактерии (листерии, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum и др.), простейшие (токсоплазма). Гепатит, развившийся на фоне течения неонатального сепсиса, чаще вызван теми же, что и сепсис, возбудителями.

В большинстве случаев гепатит – одно из проявлений генерализованной внутриутробной инфекции, хотя более чем в 50% случаев при данных инфекциях изменения печени носят реактивный характер.

Клинические проявления при гепатите включают нарушение общего состояния, признаки инфекционного процесса, желтуху, значительное увеличение размеров печени и селезенки, геморрагический синдром и др.

Подчеркивая сходство клинической картины различных внутриутробных инфекций у новорожденных детей, Андре Намиас в 1971 г. предложил термин TORCH-агент от Т –

Toxoplasmosis, R – Rubella, C – Cytomegalovirus, H – Herpes simplex virus, O – Other – другие. Последняя группа включает,

89