5 курс / Госпитальная педиатрия / Желтухи_гипербилирубинемии_новорожденных

ГЛАВА 4

ЖЕЛТУХИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОВЫШЕНИЕМ НЕКОНЪЮГИРОВАННОГО (НЕПРЯМОГО) БИЛИРУБИНА

Причины желтухи в результате неконъюгированной (непрямой) гипербилирубинемии следующие:

1.Физиологическая желтуха новорожденных.

2.Желтухи здоровых детей, находящихся на грудном вскармливании:

– желтуха, обусловленная грудным вскармливанием;

– желтуха, связанная с составом грудного молока;

– транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея – Дрискола).

3.Патологические неконъюгированные гипербилирубинемии (желтухи):

А. Желтухи, обусловленные повышенной продукцией непрямого билирубина:

– гемолиз эритроцитов, вследствие развития гемолитической болезни плода и новорожденного (по резус-фактору, системе AB0 или редким факторам);

– гемолитический криз при наследственно обусловленных гемолитических анемиях;

– увеличение эритроцитарной нагрузки: полицитемия,

втом числе у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом (диабетическая фетопатия); обширные кровоизлияния

30

(внутричерепные кровоизлияния, обширные кефалогематомы, кровоизлияния во внутренние органы);

– инфекции (сепсис).

Б. Желтухи, обусловленные нарушением конъюгации билирубина:

–желтуха условно здоровых недоношенных и незрелых новорожденных;

–синдром Криглера – Найяра;

–синдром Жильбера;

–врожденный гипотиреоз;

–болезни обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия);

–нарушение конъюгации, связанное с побочным действием лекарственных препаратов (хлоралгидрат, пенициллин, гентамицин).

В. Повышение концентрации билирубина в энтерогепатической циркуляции:

–кишечная непроходимость;

–пилоростеноз;

–парез кишечника, индуцированный приемом лекарственных средств;

–мекониальный илеус;

–болезнь Гиршпрунга.

Г. Лекарственные препараты, снижающие связывание билирубина с альбумином.

4.1.Физиологическая желтуха новорожденных

Враннем неонатальном периоде у большинства детей гипербилирубинемия связана с физиологическими особенностями обмена билирубина и не является признаком какойлибо патологии (см. раздел 1.3). С другой стороны, гиперби-

31

лирубинемия может быть одним из проявлений различных заболеваний. Поэтому одной из важнейших задач врача является своевременное разграничение физиологической и патологической гипербилирубинемий. Основные отличия физиологической желтухи от патологической представлены в табл. 3.

Таблица 3

Дифференциально-диагностические критерии физиологической и патологической желтухи

[Елиневская Г.Ф., Елиневский Б.Л., 2004]

НБ – непрямой билирубин, ПБ – прямой билирубин.

Непрямая гипербилирубинемия может появиться при увеличении продукции билирубина, нарушении процессов конъюгации, повышении реабсорбции билирубина в кишечнике, а также при сочетании этих факторов.

32

4.2. Желтухи здоровых детей, находящихся на грудном вскармливании

По современным представлениям, с грудным вскармливанием связаны три разновидности желтух:

1)желтуха, обусловленная грудным вскармливанием;

2)желтуха, связанная с составом грудного молока;

3)транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея – Дрискола).

4.2.1. Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием

В ее основе лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует, во-первых, усилению липолиза и повышению уровня в крови неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность УДФ-ГТ. Вторым фактором является замедление пассажа по кишечнику и повышение реабсорции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Первоначальная убыль массы тела у таких детей составляет 8–10% и более, общее состояние не страдает. По мере увеличения объема питания нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и купируется желтуха. Встречается у 12–13% детей, получающих исключительно грудное вскармливание. Появляется на 2–4-е сутки жизни, пик приходится на 3–6-й день, купируется к концу первого месяца жизни при условии нормализации веса. Частые прикладывания к груди и частые кормления (8 и более раз) уменьшают частоту данного вида гипербилирубинемии у новорожденных. Однако применять воду или рас-

33

творы электролитов при желтухе, связанной с грудным вскармливанием, не рекомендуется, поскольку они могут отрицательно повлиять на течение гипербилирубинемии.

4.2.2.Желтуха, связанная

ссоставом грудного молока

В1963 г. И. М. Ариасом была описана «желтуха от материнского молока» у детей, находящихся на грудном вскармливании. Желтуха, связанная с составом грудного молока, наблюдается у 2–4% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают

сповышенным содержанием у некоторых женщин метаболитов прогестерона (32-20-β-прегнандиола, 5-β-прегнана-3α, 20-β-диола) и неэстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые ингибируют УДФ-ГТ, наличием глюкуронидазы, высокой активностью фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных и других лекарственных препаратов во время беременности, стимуляцией родовой деятельности, не исключают влияние длительного приема поливитаминов во время беременности. Альтернативным механизмом данной желтухи является снижение экскреции билирубина и/или повышение его энтерогепатической циркуляции.

Чаще желтуха от материнского молока встречается у детей с гестационным возрастом 34–36 недель.

Вотличие от детей с физиологической желтухой, у новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается повышение концентрации свободного билирубина в крови к 4–6-му дням жизни, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10–15-му дням жизни. При этом гипербилирубинемия не превышает 340 мкмоль/л. Со-

34

стояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка в весе. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4–6 недель и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень билирубина нормализуется к 16-й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48 часов способствует быстрому снижению концентрации непрямого билирубина не менее чем на 40–50%. При возобновлении кормления грудным молоком уровень билирубина может повыситься. Таким образом, кратковременная отмена грудного вскармливания имеет диагностическое значение при данном виде гипербилирубинемии.

Таблица 4

Сравнительная характеристика желтух здоровых новорожденных [Gourley G., 1992]

ОБС – общий билирубин сыворотки.

35

Основные отличия желтух от грудного вскармливания от физиологической желтухи новорожденного представлены в табл. 4.

4.2.3. Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея – Дрискола)

Данный синдром представляет собой глубокий, но транзиторный неонатальный дефект активности УДФ-ГТ. Является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Механизм ее развития связывают с наличием в сыворотке и молоке матери ингибитора активности УДФ-ГТ. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень непрямого билирубина может превышать 340 мкмоль/л, что обуславливает необходимость своевременной диагностики и лечения. С диагностической целью отмена грудного вскармливания на 48–72 часа приводит к снижению уровня билируби-

на на 40–50%.

4.3. Патологические неконъюгированные желтухи (гипербилирубинемии)

4.3.1. Желтухи, обусловленные повышенной продукцией непрямого билирубина

Для всех гемолитических желтух характерно наличие симптомокомплекса, включающего желтуху на бледном фоне (лимонная желтуха), увеличение печени и селезенки, по-

36

вышение в сыворотке крови уровня непрямого билирубина, нормохромную анемию разной степени тяжести, ретикулоцитоз. Тяжесть состояния ребенка всегда обусловлена не только билирубиновой интоксикацией, но и выраженностью анемии.

4.3.1.1. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Среди множества причин, способствующих повышению непрямого билирубина в неонатальном периоде, основ-

ное значение имеет гемолитическая болезнь плода и ново-

рожденного (ГБПиН), возникающая при групповой (AB0) или резус (Rh) – несовместимости матери и плода, реже при несовместимости по редким факторам (антигенам Kell, E, c, M, Duffi). Данное заболевание представляет собой изоиммунную гемолитическую анемию, возникающую в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, когда антигеном являются компоненты эритроцитов плода, а антитела вырабатываются в организме матери.

ГБН в России диагностируют приблизительно у 0,6% новорожденных.

История. Первое описание ГБПиН сделала французская акушерка Луиза Буржуа (Luoyse Borgeois) в 1609 г. Она наблюдала двойню, один плод из которой родился с водянкой и почти сразу умер, а второй погиб несколько позднее от ядерной желтухи.

Этиология. Возникновение конфликта возможно, если мать антиген-отрицательная, а плод антиген-положительный. Для развития ГБПиН по резус-фактору мать должна быть ре- зус-отрицательной, а плод резус-положительным. ГБПиН по

37

групповой (АВ0) несовместимости развивается при 0 (I) группе крови у матери и А (II) или B (III) группе крови у плода. Крайне редко ГБПиН развивается, если у матери А (II), а у плода – B (III) или AB (IV) группа крови, а также при B (III) группе крови у матери и А (II) или AB (IV) группе крови у ребенка.

Антигенная система резус состоит из 6 основных антигенов (C, c, D, d, E, e). Чаще ГБПиН развивается при несовместимости по D-фактору, который является липопротеином, расположенным на внутренней поверхности мембраны эритроцитов. Реализация конфликта при Rh-несовместимос- ти возможна преимущественно при повторных беременностях при отсутствии профилактики. Доля лиц, не имеющих антигена D системы резус среди лиц белой расы – 15%, среди афроамериканцев – 5%, среди лиц монголоидной расы – менее 1%.

Иммунные анти-А- и анти-В-групповые антитела относятся к IgG, поэтому ГБПиН по системе АВ0 может развиваться уже при первой беременности.

Патогенез и патологическая анатомия. Для развития ГБПиН необходимо попадание антиген-положительных эритроцитов плода в кровоток антиген-отрицательной матери. При физиологической беременности фетальные эритроциты проникают через плаценту в I триместре беременности у 3% женщин, во II – у 15%, в III – у 45%. Однако для развития иммунизации необходим некий значимый объем кровяных клеток. Например, нередко переход их большого количества происходит при отслойке хориона, аборте, в родах (табл. 5). Именно в этих случаях должна проводиться профилактика сенсибилизации.

На поступившие антигены плода организм матери закономерно начинает вырабатывать антитела, которые, проникая

38

из кровотока беременной к плоду, вступают в реакцию с антигенами эритроцитов плода (реакция «антиген-антитело»). С патофизиологических позиций ГБПиН представляет собой один из многочисленных вариантов аутоиммунных реакций новорожденного, обусловленных материнскими антителами. В основе заболевания лежит транспорт материнских антител (Ig G1, G3, G4) к эритроцитам плода через плаценту, вследствие чего развивается гемолиз. Обсуждается вклад гиперчувствительности замедленного типа в патогенез ГБПиН. При этом происходит разрушение красных кровяных телец с образованием токсичного непрямого билирубина, с которым печень плода справиться не способна. Разрушение эритроцитов – основная причина развивающейся у плода анемии, а накопление непрямого билирубина приводит к желтухе.

Взависимости от сроков наступления данных событий

иих выраженности различают три основные формы ГБПиН – отечную, желтушную и анемическую.

39