5 курс / Госпитальная педиатрия / Желтухи_гипербилирубинемии_новорожденных

согласно современным данным, абсолютные (сифилис, туберкулез, хламидиоз, энтеровирусные инфекции, гонорею, листериоз, уреа- и микоплазмоз, инфекцию, вызванную стрептококком группы В) и вероятные (корь, эпидемический паротит, ветряная оспа, грипп, лимфоцитарный хориоменингит, папилломавирусная инфекция) внутриутробные инфекции. Вместе с тем, различные симптомы внутриутробных инфекций вызываются разными инфекционными агентами с большей или меньшей частотой. Некоторые клинические признаки, входящие в симптомокомплекс TORCH, могут быть вызваны только несколькими возбудителями (табл. 20). Эти данные позволяют уменьшить объем дифференциальной диагностики в актуальной клинической ситуации и, следовательно, могут сократить количество требующихся лабораторных исследований, подтверждающих этиологию инфекции.

Таблица 20

Связь клинических симптомов врожденных инфекций с возбудителями

[по Гриноу A., 2000]

90

Высокий риск заражения плода и новорожденного гепатитом В существует при следующих условиях:

–развитие острого гепатита В у матери в III триместре беременности;

–носительство матерью HBsAg в сочетании с положительным HBeAg и отсутствием антител к НВeAg;

–выявление ДНК гепатита В методом полимеразной цепной реакции;

–высокий титр антител к НBcAg.

Большинство новорожденных, инфицированных вирусом гепатита В или С, формируют бессимптомное носительство в течение всей жизни или первично хронический гепатит.

5.3.2.Эндокринные нарушения

Уноворожденных с идиопатическим гипопитуитаризмом обнаруживают тяжелую гипогликемию, гепатомегалию

ипостоянную конъюгированную гипербилирубинемию.

91

5.3.3. Метаболические нарушения

Желтухой проявляется целый ряд врожденных нарушений обмена веществ и метаболических заболеваний, диагноз которых основывается на совокупности клинико-анамнести- ческих и лабораторных данных (табл. 21).

Таблица 21

Врожденные нарушения обмена веществ и неонатальные поражения печени

[по Suchy F.J., Kerkar N., 2012,

in Avery's Diseases of the Newborn, 9 ed. с дополнениями]

92

93

* Неонатальныйскринингна галактоземиювведенвРоссиис2006 г.

5.3.3.1. Галактоземия

Галактоземия – наследственное заболевание, включающее патологические изменения со стороны печени, почек, ЦНС, глаз. Встречается с частотой в среднем 1:50 000 (1:18 000–1:180 000) живорожденных новорожденных. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, связанный с 9-й хромосомой. В основе данного заболевания лежит дефицит фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы, принимающего участие в превращении галактозы в глюкозу.

94

В патогенезе галактоземии выделяют два основных механизма. Первый связан с уменьшением синтеза высокоэнергетических соединений (АТФ, ГТФ), а также угнетением ферментов глюконеогенеза и образования глюкозы из гликогена, что приводит к тяжелым метаболическим нарушениям в клетках различных органов. Вторым повреждающим фактором является синтез токсических соединений, таких как галактиол, галактонат, галактонолактон. Галактиол обладает способностью проникать в хрусталик глаза, приводя к повышению осмотического давления, электролитным нарушениям, денатурации белка и к формированию катаракты. Другие метаболиты оказывают гепато-, нейро- и нефротоксическое действие, вызывают гемолиз эритроцитов.

Первые клинические проявления заболевания появляются спустя несколько часов или дней после начала кормления ребенка грудным молоком или искусственными молочными смесями, содержащими галактозу. Характерны появление срыгиваний, диареи, плохой прибавки массы, вялость, синдром угнетения, возможно развитие судорожного синдрома, обусловленного гипогликемией. Синдром холестаза сочетается с синдромом цитолиза.

Если лечение не проводится, отмечается постепенное нарушение синтетической функции печени и формирование портальной гипертензии. К возрасту 3–6 месяцев жизни, при продолжающемся поступлении галактозы с пищей, развивается цирроз печени. Характерны также поражения глаз (катаракта), ЦНС (отставание в психомоторном развитии, внутричерепная гипертензия, судороги, летаргия), почек (тубулопатия с развитием галактозурии, аминоацидурии, альбуминурии).

Диагноз галактоземии устанавливают на основании повышенного содержания галактозы в сыворотке крови, дефицита фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эрит-

95

роцитах, лейкоцитах и гепатоцитах. Подтверждением являются результаты генетического тестирования.

5.3.3.2. Дефицит α1-антитрипсина

Дефицит α1-антитрипсина в течение первого месяца жизни проявляется синдромом холестаза, патологические проявления со стороны легких развиваются значительно позднее, после 3–5 лет жизни. Диагностическое значение имеет низкий уровень альфа-1-антитрипсина и генетическое тестирование.

5.3.3.3. Муковисцидоз

Муковисцидоз (синоним: кистозный фиброз поджелудочной железы) – аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, характеризующееся системным поражением экзокринных желез вследствие закупорки их протоков вязким секретом из-за нарушенного транспорта электролитов в эпителиальных клетках с развитием кистозного перерождения поджелудочной железы, бронхоэктазов, поражением кишечника и печени.

В неонатальном периоде муковисцидоз проявляется признаками кишечной непроходимости (меконеальный илеус) и в ряде случаев перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки. До 70–80% детей с меконеальным илеусом больны муковисцидозом. Меконеальный илеус характеризуется симптомами кишечной непроходимости с рождения – рвотой, признаками обезвоживания, увеличением живота, желтухой, перитонитом. На рентгенограмме органов брюшной полости видны расширенные петли тонкой кишки, тогда как в ободочной кишке воздуха нет, место закупорки локализуется обычно в 10–15 см от илеоцекального угла.

96

Затяжная желтуха в период новорожденности, выявляемая у 50% больных с меконеальным илесом, также может быть первым клиническим признаком муковисцидоза. У некоторых детей заболевание манифестирует клиникой неонатального холестаза, напоминающей АВЖП. Гипербилирубинемия смешанного генеза обусловлена закупоркой желчных путей густой клейкой желчью.

Диагноз муковисцидоза подтверждается выявлением мутантных вариантов гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (картирован на длинном плече 7-й хромосомы) и определением концентрации хлоридов пота. В настоящее время в России введен неонатальный скрининг на муковисцидоз – определение в крови уровня иммунореактивного трипсина. В табл. 22 представлены этапы неонатального скрининга на муковисцидоз в нашей стране.

Таблица 22

Этапы неонатального скрининга на муковисцидоз в России

IНа 3–4-й день у доношенного (7–8-й день – у недоношенного) определение ИРТ в высушенной капле крови

IIПри положительном результате (более 65 нг/мл) на 21–28-й день – повторный тест на ИРТ

IIIПри положительном результате (более 40 нг/мл) – потовая проба

ИРТ – иммунореактивный трипсин.

5.3.4. Синдром Алажилля

Синдром Алажилля (синонимы: синдромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, артерио-

97

печеночная дисплазия) – наиболее распространенная форма семейного внутрипеченочного холестаза. Имеет аутосомнодоминантный тип наследования, встречается с частотой 1 случай на 70 000 живорожденных новорожденных. Ген JAG1, ответственный за развитие заболевания, локализуется на коротком плече 20-й хромосомы. Впервые болезнь была описана Даниэлем Алажиллем в 1969 г.

В типичных случаях первые клинические симптомы появляются в периоде новорожденности в виде синдрома холестаза. При рождении часто отмечаются признаки задержки внутриутробного развития плода (внутриутробной гипотрофии). В возрасте 6–10 месяцев отмечается появление кожного зуда, постепенно усиливающегося в дальнейшем. Значительное уменьшение поступления желчи в кишечник способствует нарушению процессов всасывания. В связи с этим характерно отставание детей в физическом развитии, а также клинические признаки дефицита жирорастворимых витаминов.

Помимо изменений со стороны печени для синдрома Алажилля характерны аномалии и пороки развития других органов и систем:

–особенности фенотипа: широкий лоб, глубоко посаженные и широко расставленные глаза, длинный прямой нос

сутолщением на кончике, недоразвитие нижней челюсти;

–врожденные пороки сердца: периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии, тетрада Фалло, дефекты межжелудочковой или межпресердной перегородок, транспозиция магистральных сосудов, стеноз или коарктация аорты;

–поражения костной системы – дефекты тел позвонков (расщелина в виде «бабочки», уменьшение расстояния между L1 и L5, spina bifida), короткие дистальные фаланги или короткая локтевая кость, определяемые при рентгенологическом обследовании;

98

–поражения глаз – хориоретинальная атрофия, пигментные разрастания, сходящееся и расходящееся косоглазие, эктопия зрачка, аномалия диска зрительного нерва и/или вен, нарушение рефракции, задний эмбриотоксон, определяемый при офтальмоскопическом исследовании;

–поражение почек – гипоплазия почек, сочетающаяся со стенозом почечной артерии, удвоение мочеточника, тазовая почка, тубулоинтерстинальная нефропатия, мембранозные гломерулярные отложения липидов, пролиферативный гломерулонефрит с транзиторным канальцевым ацидозом, кистоз почек и мочекаменная болезнь;

–нарушение полового развития, высокий голос (у маль-

чиков);

–легкая умственная отсталость.

Течение данного заболевания определяется степенью гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, а также тяжестью пороков других органов и систем. Причиной смерти больного в течение первых месяцев жизни может быть грубый порок сердца, тогда как в более старшем возрасте – патологические состояния, являющиеся осложнением длительного течения синдрома холестаза.

Для проведения дифференциального диагноза между заболеваниями с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков требуется проведение пункционной биопсии печени и по показаниям ретроградной или чрескожной холангиографии. Выявление гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков (при отсутствии характерных для синдрома Алажилля признаков) свидетельствует о несиндромальной форме гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Обнаружение пролиферации желчных протоков, деформация желчных протоков, выявляемая при холангиографии, в сочетании с пролиферацией желчных протоков при гистологическом исследовании биоптата печени

99