5 курс / Госпитальная педиатрия / Желтухи_гипербилирубинемии_новорожденных

кишечного тракта или кишечной непроходимости при пилоростенозе, атрезиях кишечника, мекониальном илеусе, часто встречающемся при муковисцидозе, болезни Гиршпрунга, парезе кишечника.

4.3.4. Желтухи вследствие применения лекарственных препаратов, снижающих связывание билирубина с альбумином

Повышение непрямого билирубина и длительная гипербилирубинемия в крови новорожденных, особенно недоношенных, может быть связана с применением некоторых лекарственных препаратов, способных вытеснять билирубин из связи с альбумином (цефтриаксон, сульфизоксазол, цефметазол, сульфаметоксазол, цефоницид, цефотетан, моксалактам, салицилаты, карбенициллин, этакриновая кислота, аминофиллин, ибупрофен).

4.4. Билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха)

Самым грозным осложнением непрямой гипербилирубинемии у новорожденных является развитие билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи).

Билирубиновая энцефалопатия – поражение нервной системы, возникающее вследствие повреждения неконъюгированным билирубином нейронов, составляющих ядра головного мозга. Как правило, развивается в период с 4-х по 7–10-е сутки жизни. Поражение структур центральной нервной системы (ЦНС) происходит при повышении уровня непрямого билирубина в сыворотке крови:

60

–у доношенных новорожденных > 342 мкмоль/л;

–для недоношенных детей этот уровень колеблется от 220 до 270 мкмоль/л;

–для глубоко недоношенных – от 170 до 205 мкмоль/л. Однако необходимо помнить, что глубина поражения

ЦНС зависит не только от уровня непрямого билирубина, но и от времени его экспозиции в тканях головного мозга, стадии развития нейронов и сопутствующей патологии, усугубляющей тяжелое состояние ребенка.

4.4.1. Факторы риска билирубиновой энцефалопатии

1.Факторы, повышающие проницаемость гематоэнцефалического барьера для билирубина: гиперосмолярность крови, ацидоз (pH капиллярной крови < 7,1 более 1 часа), кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, артериальная гипотензия, недоношенность и малая масса тела при рождении.

2.Факторы, повышающие чувствительность нейронов головного мозга к токсическому действию неконъюгированного билирубина: недоношенность, тяжелая асфиксия (оцен-

ка по Апгар на 5-й минуте < 4 баллов, PаO2 < 40 мм рт. ст. более 1 часа, нарастание угнетения ЦНС или судороги), голодание, гипогликемия, анемия.

3.Факторы, снижающие способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин: недоношенность, гипоальбуминемия (концентрация сывороточного альбумина ≤ 25 г/л), гипотермия (ректальная температура ≤ 35°C), инфекция, ацидоз, гипоксия, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, использование сульфаниламидов, фуросемида, дефенина, диазепама, индометацина, салицилатов, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов.

61

4.4.2. Патогенез и патоморфология

Обсуждаются следующие механизмы нейротоксического действия билирубина:

–подавление фосфорилирования белков и пептидов, вследствие чего в нейронах перестают действовать некоторые ферменты и регулирующие механизмы;

–нарушение фосфорилирования синапсина I, подавляющее освобождение нейромедиаторов;

–нарушение митохондриального энергетического обмена, синтеза ДНК и белков;

–прямое подавление экзоцитарного освобождения и накопление в синапсах нейронов головного мозга катехоламинов;

–индукция апоптоза нейронов.

При билирубиновой энцефалопатии преимущественно поражаются определенные структуры головного мозга вследствие избирательной чувствительности к билирубину:

–базальные ядра (бледный шар и ядра гипоталамуса);

–гиппокамп;

–черное вещество;

–ядра черепных нервов (глазодвигательного, слухового, лицевого);

–ретикулярная формация моста;

–нижние ядра оливы;

–зубчатое ядро мозжечка;

–передние рога спинного мозга.

Желтое окрашивание держится 7–10 дней. Поражение базальных ядер и ядер черепных нервов (глазодвигательного и слухового) сопровождается характерными симптомами. На поздних стадиях заболевания в связи с гибелью нейронов возникает реактивный глиоз и атрофия нервных волокон пораженных мозговых структур.

62

4.4.3.Клинические проявления

Втечении билирубиновой энцефалопатии выделяют

4 фазы.

1-я фаза: билирубиновая интоксикация (транзиторная билирубиновая энцефалопатия) – доминирование признаков транзиторной неврологической дисфункции. Появляется

впервые часы заболевания, длительность 1–2 дня. Отмечается угнетение со стороны ЦНС, снижение спонтанной двигательной активности, вялость, апатия, сонливость, «блуждающий взгляд», мышечная гипотония; ослабление сосательного рефлекса, срыгивания, рвота; монотонный крик, появление приступов апноэ. При оказании немедленной помощи – операции заменного переливания крови (ОЗПК) – возникшие изменения обратимы.

2-я фаза: спастическая фаза (острая билирубиновая энцефалопатия). Начало на 3–4-е сутки жизни/заболевания. Появляются классические признаки ядерной желтухи: спастичность (мышечный гипертонус), ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулак кистями. Отмечается периодическое возбуждение и резкий «мозговой» крик, напоминающий крик чайки, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса. Выявляют апноэ, брадикардию, летаргию, иногда повышение температуры тела. У ребенка регистрируют судороги, глазодвигательную симптоматику (нистагм, симптом Грефе, симптом «заходящего солнца»). Под симптомом Грефе подразумевают отставание верхнего века, когда глазное яблоко движется книзу. Когда ребенок смотрит прямо, никаких особенностей в глазу не за-

63

метно. Но если он пугается, удивлен или смотрит вниз, над радужной оболочкой появляется белая полоска шириной около 3 мм. Глаз как будто выпучен. Симптом Грефе, регистрируемый в состоянии покоя, получил название симптома «заходящего солнца».

Данная фаза длится от нескольких дней до нескольких недель. Поражение ЦНС носит необратимый характер.

Острую билирубиновую энцефалопатию предлагается классифицировать по тяжести (табл. 13).

Таблица 13

Симптомы острой билирубиновой энцефалопатии соответственно ее тяжести

[Полин Р.А., Спитцер А.Р., 2011]

3-я фаза: период мнимого благополучия и полного или частичного исчезновения спастичности, когда также резко

64

уменьшается желтуха. Развивается на 2–3-м месяце жизни. Продолжается от нескольких дней до нескольких недель.

4-я фаза: резидуальная (хроническая билирубиновая эн-

цефалопатия), период формирования клинической картины неврологических осложнений обычно на 3–5-й месяц жизни.

На первом году жизни отмечаются мышечная гипотония, повышение глубоких сухожильных рефлексов, сохранение шейных тонических рефлексов, задержка моторного развития.

Характерны церебральный паралич с хореоатетозом, задержка двигательного развития, грубая глазодвигательная симптоматика, в частности паралич взора вверх, нейросенсорная глухота и глухонемота, гипоплазия зубной эмали молочных зубов.

У недоношенных детей, как правило, отсутствуют фазы развития билирубиновой энцефалопатии, для них характерны угнетение, мышечная гипотония, неспецифические симптомы.

4.4.4. Эпидемиология и прогноз

Когнитивный дефицит при билирубиновой энцефалопатии развивается редко, но может быть выражен.

Летальный исход как следствие поражения мозга возможен как в первой, так и во второй фазе билирубиновой энцефалопатии и наблюдается на фоне появления геморрагического синдрома, расстройств сердечной деятельности и дыхания.

В последние 10 лет XX века в США было зарегистрировано увеличение числа детей с билирубиновой энцефалопатией. Подкомиссией по гипербилирубинемии Американской академии педиатрии (AAP) были установлены сле-

65

дующие предотвратимые причины билирубиновой энцефалопатии:

1.Ранняя (до достижения 48 часов) выписка из родильного дома без наблюдения в последующие двое суток, что особенно опасно для так называемых «поздних» недоношенных детей с гестационным возрастом 35–37 недель.

2.Отсутствие контроля уровня билирубина при появлении желтухи в первые сутки жизни.

3.Недооценка факторов риска гипербилирубинемии.

4.Гиподиагностика тяжести желтухи при ее оценке только по интенсивности желтушного окрашивания кожи.

5.Отсутствие настороженности в отношении желтухи.

6.Запоздалое определение уровня билирубина в сыворотке, несмотря на явную желтуху, и запоздалое назначение фототерапии, несмотря на высокий уровень билирубина.

7.Игнорирование при ранней выписке из родильного дома жалоб родителей на желтуху, сонливость, ухудшение сосания у ребенка.

В этой связи ААР рекомендуется:

1.Обязательное определение уровня билирубина при появлении желтухи в первые сутки жизни и исключение ГБПиН

вслучае гипербилирубинемии.

2.Наблюдение в течение 2–3 дней после выписки новорожденных, выписанных в первые 48 часов жизни, особенно с гестационным возрастом менее 38 недель. Прогнозировать риск развития билирубиновой энцефалопатии помогает определение уровня почасового прироста билирубина.

3.Поощрение и поддержка грудного вскармливания.

4.Обеспечение ранней и целенаправленной профилактики развития гипербилирубинемии и при наличии показаний начало проведения лечебных мероприятий.

66

4.5. Лечение неконъюгированной (непрямой) гипербилирубинемии

Следует создать оптимальный режим выхаживания

икормления новорожденного, особенно недоношенного, для предупреждения гипотермии, гипоксии, гипогликемии

иацидоза. Многочисленными исследованиями показано, что у детей из групп риска по развитию гипербилирубинемии с ранним началом грудного вскармливания максимальный уровень билирубина был значительно ниже по сравнению с детьми, которые не получали питания в первые часы жизни.

Методы терапии неконъюгированной гипербилирубинемии определяются ее причиной (табл. 14).

Таблица 14

Терапия неконъюгированной гипербилирубинемии

[Федеральное руководство…, 2015]

67

В настоящее время для уменьшения уровня непрямого билирубина используются три основных метода лечения: заменное переливание крови, фототерапия и фармакологическая терапия.

4.5.1. Заменное переливание крови

Операция заменного переливания крови (ОЗПК) прово-

дится для коррекции анемии при тяжелой ГБПиН и высокой гипербилирубинемии любой этиологии при наличии риска развития ядерной желтухи.

Показания к ОЗПК при ГБПиН:

– гипербилирубинемия у новорожденных детей с массой тела более 2500 грамм при рождении выше 340 мкмоль/л, у детей с массой тела менее 2500 грамм при рождении –

220–300 мкмоль/л (табл. 15);

– уровень билирубина пуповинной крови больше 68 мкмоль/л;

68

–темп нарастания билирубина выше 6,8 мкмоль/л/ч;

–уровень гемоглобина менее 120 г/л;

–клинические симптомы ядерной желтухи при любом уровне билирубина.

Таблица 15

Показания к фототерапии и операции заменного переливания крови у новорожденных с гемолитической болезнью новорожденных

в возрасте 24-168 часов жизни в зависимости от массы тела при рождении (уровень общего билирубина в крови)

[Антонов А.Г., и др., 2016]

В случаях наличия клинических признаков тяжелой формы ГБПиН в момент рождения ребенка у женщины с резусотрицательной кровью (выраженная бледность кожи, желтушное прокрашивание кожи живота и пуповины, отечность мягких тканей, увеличение размеров печени и селезенки) показано экстренное проведение ОЗПК, не дожидаясь лабораторных данных. В этом случае используется техника частичного заменного переливания крови, при которой производится замена 45–90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем донорской эритроцитарной массы 0(I) группы, резус-отрица- тельной.

Заменное переливание крови позволяет быстро снизить уровень билирубина в крови в два раза по сравнению с исходным.

69