3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Сосудистая_хирургия_по_Хаймовичу_Том_1_Ашер_А_,_Покровский_А_В_

ные клетки представлены в небольшом количестве [125–129]. Быть может в участках, уязвимых к разрыву, снижена или замедлена пролиферация гладкомышечных клеток или играет роль апоптоз этих клеток.

Вместе с вышеупомянутыми внутренними факторами существуют внешние факторы, влияющие на стабильность бляшки или ее предрасположенность к разрыву. Внешние факторы, запускающие механизм разрыва, перечислены в табл. 9.4.

Артериальное давление вызывает циркулярное растяжение сосудистой стенки. Напряжение сжатия — это давление, возникающее в просвете бляшки вследствие вазоспазма, кровотечения из vasa vasorum или отека бляшки. Циркулярное напряжение при изгибе передается на мягкую бляшку при пульсовых изменениях АД. Это является причиной эксцентричной формы бляшки, изогнутой по краям, что ослабляет бляшку. Гемодинамические воздействия (как упоминалось ранее) могут способствовать осложнениям бляшки путем развития низкого или колебательного напряжения сдвига, воздействующего на эндотелий, что приводит к ускорению атеросклеротического процесса [130].

Атеросклеротические бляшки со временем могут кальцинироваться [131]. Кальцинация снижает эластические способности бляшки и имеет значительные гемодинамические последствия. Большие атероматозные бляшки имеют большую склонность и возможность к связыванию кальция, чем нормальная артериальная стенка. В нормальной стенке кальций стремится к связыванию с эластином, тогда как в бляшке — с коллагеном. Большие отложения кальция на бляшках, следовательно, могут быть прямо обусловлены этим взаимодействием с коллагеном. Также значительные отложения кальция могут возникать при кровоизлияниях в бляшку при ишемических некрозах (рис. 9.25) [132].

Осложненные бляшки

Осложненные бляшки относятся к выраженным поражениям, при которых действительно развиваются критические состояния и симптомы. Важно отметить, что большинство атеросклеротических поражений не вызывают симптомов. Одна из при-

Рис. 9.25. Атеросклеротическая бляшка с локальными кровоизлияниями. М — медиа. MD — деградация медии. LC — липидное ядро. РН — кровоизлияние в бляшку. PS — границы бляшки. FS — фиброзная покрышка.

чин этого заключается в компенсаторном увеличении сосудов. Как говорилось ранее, на эндотелий оказываются гемодинамические воздействия со стороны кровотока, при этом усилия направлены на сохранение ламинарного характера кровотока. Для достижения этого рост сосудов происходит кнаружи, тем самым сохраняя стабильным внутренний диаметр просвета. Этот компенсаторный механизм эффективен до тех пор, пока сужение просвета на превышает 40%. После этого развивается стеноз и нарушение кровотока [133, 134]. Другая причина, по которой стабильное поражение может и не прогрессировать до развития острой симптоматики, заключается в способностях организма реагировать на повторяющиеся гипоксические повреждения. Обычно они происходят на фоне хронического течения, при этом организм реагирует путем развития коллатеральной циркуляции для поддержания тех зон, где кровоснабжение недостаточно в требуемой ситуации. Поражения, которые вызывают недостаточность кровотока под нагрузкой, могут представлять собой стенокардию или перемежающуюся хромоту нижних конечностей (рис. 9.26).

После разрыва бляшка становится изъязвленной и тканевые факторы, содержащиеся в бляшке, подвергаются активации. Запускается каскадный механизм свертывания и образуется тромб. Это динамический процесс, при котором тромбообразование и тромболизис происходят одновременно. Большинство разорвавшихся бляшек приводят к образованию мелких пристеночных тромбов и только изредка к крупным неокклюзивным или даже окклюзивным тромбам [135]. Еще одним осложнением разорвавшейся бляшки является эмболизация дистальных отделов, которая вызывает окклюзию артерий мелкого калибра. Последствия эмболизации представлены широким спектром симптомов, варьирующих от транзиторной ишемической атаки и гангрены пальцев до тяжелого инсульта и острой артериальной непроходимости.

Классификация атеросклеротических бляшек

Изучая формирование и прогрессирование атеросклеротических бляшек, можно выделить пять различающихся фаз, на основании которых строится классификация (рис. 9.27). Стадия 1 атеросклеротического поражения заключается в ранних изменениях в артериях, которые прогрессируют до стабильного состояния в течение нескольких лет. Фаза 2 представляет собой насыщенную липидами бляшку, склонную к разрыву. Фазы 3 и 4 относятся к острым осложнениям бляшки, которые ведут к образованию либо неокклюзивного (фаза 3), либо окклюзивного (фаза 4) тромба. Каждое из этих состояний затем может переходить в фазу 5, при котором происходит организация поражения и образование фиброзного тромба.

Гистологически атеросклеротические бляшки также могут быть разделены на категории по мере их прогрессирования через различные фазы, имеющие клиническое значение. Типы I, II и III относятся ко 2 фазе и отличаются по количеству клеток и липидов. Чем более насыщенной липидами становится бляшка, тем чаще преобладают два разных гистологических типа. Тип IV описывает поражение со смешанным содержанием липидов и фиб-

розной ткани, тогда как тип Vа характеризуется увеличенным липидным ядром и тонкой фиброзной покрышкой. Типы Vb и Vc представляют поражения, которые становятся все более и более фиброзными. Тип VI означает те поражения, которые соответствуют фазам 3 и 4 и вызывают острые синдромы [136–138].

Факторы риска

Гиперлипидемия

Имеется достаточное количество данных, полученных при исследованиях на животных, в эпидемиологических изучениях и инвазивных вмешательствах, подчеркивающих роль повышенного холестерина в атеросклеротическом процессе. Транспорт холестерина липопротеинами играет первичную роль в генезе атеросклероза. Липопротеины являются комплексами с высокой молекулярной массой, состоящими из циркулирующих липидов и белков и выполняющих функцию транспорта жирных кислот и липидов в клетки. Липопротеины также являются метаболическими предшественниками простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Имеется три класса липопротеинов: липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Среди классов ЛПНП имеют самую высокую концентрацию холестерина (60–70% всего сывороточного холестерина). Липопротеины состоят из липидов и протеинов, соединенных ковалентными связями (рис. 9.28). Протеины, связанные с липопротеинами, называются апопротеинами. Эти амфипатические молекулы взаимодействуют с жирорастворимой частью липопротеинов и служат для стабилизации их структуры. Диетические жиры включаются в богатые триглицеридами молекулы, которые адсорбируются из кровотока через слизистую оболочку кишечника в форме смешанных мицелл, называемых хиломикронами. Липопротеин-липаза (фермент, обнаруженный в кровотоке) осуществляет расщепление триглицеридов в хиломикронах на жирные кислоты и глицерол. Поверхно-

также способствуют тромбозу [145, 146]. В противоположность этому, ЛПВП содействуют удалению холестерина и подавляют его накопление в ЛПНП, тем самым защищая сосудистую стенку от атеросклероза. Следовательно, высоконасыщенная жирами и холестерином диета связана с повышенным риском атеросклероза и тромбообразования [147–149].

Роль липопротеинов в атерогенезе главным образом связана с их размером. ЛОНП и хиломикроны слишком велики для проникновения в сосудистую стенку и потому не атерогенны. ЛПВП маленькие молекулы, легко проникающие и покидающие сосудистую стенку и, следовательно, также не атерогенны. Допускается, что ЛПВП оказывают защитный эффект путем обратного транспорта холестерина из сосудистой стенки. Повышенный уровень ЛПВП ассоциируется со сниженным риском развития атеросклероза; однако точный механизм неизвестен [150–152].

Липопротеин(а) является другим липопротеином, который богат триглицеридами и связан с повышенным риском атеросклероза. Липопротеин(а) представляет собой частицу, состоящую из молекулы апопротеина А, связанной с аполипопротеином b в комплексе ЛПНП-холестерин. Повышенные уровни липопротеина(а) обнаружены в отдельных популяциях, например у 15% афроамериканского населения. Липопротеин(а) локализуется в атеросклеротических бляшках, где его воздействие, вероятно, способствует развитию осложненной бляшки [153, 154]. Это может происходить через АроА участок липопротеина(а), который ведет себя подобно плазминогену, т. е. подавляя фибринолиз.

Гипертензия

Гипертензия, определяемая как повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. или диастолического выше 90 мм рт. ст., связана с двукратным повышением смертности

Триглицериды

Фосфолипиды

Рис. 9.30. Структура липопротеинов низкой плотности. На его поверхности находятся холестерол, фосфолипиды и апопротеин В-100.

от ИБС [155]. Следует особо подчеркнуть, что гипертензия сама по себе не является атерогенной. В исследованиях на лабораторных животных с нормальным уровнем холестерина гипертензия не вызывала атеросклероз [156]. Было показано, однако, что абсолютная или относительная гипертензия могут ускорить атеросклеротический процесс. Например, вены обычно не подвергаются атеросклеротическому перерождению, если не подвергаются воздействию повышенного АД, как в случаях, когда вена используется в качестве шунта при АКШ или дистальной реконструкции. Аналогично, легочные сосуды, которые в норме функционируют в условиях низкого давления и низкого периферического сопротивления, редко проявляют атеросклеротические изменения. Однако картина меняется при наличии легочной гипертензии [157–160].

Гипертензия может стимулировать атерогенез через прямое влияние на структуру сосудистой стенки. Артерии, находящиеся в условиях гипертензии, имеют повышенную проницаемость, результатом чего является увеличение возможности миграции макромолекул, включая липопротеины, в интиму. В ряде исследований показано, что прямое механическое воздействие на гладкомышечные клетки нарушает их функцию и, следовательно, способствует прогрессированию атеросклероза [161–165]. Гладкомышечные клетки, в отличие от эндотелиальных, располагаются в субэндотелии и не подвергаются напряжению сдвига вследствие срединного расположения в артериальной стенке. Однако на гладкомышечные клетки действует циклическая деформация, возникающая при пульсовом растяжении сосудистой стенки при повышении АД. Чем выше АД, тем больше передаваемое давление. Повышенное давление вызывает изменение формы, ориентации и пролиферации гладкомышечных клеток, а также секреции ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса, что ведет к развитию атеросклеротического поражения. Имеются новые доказательства в пользу того, что гипертензия вызывает перестройку сосудистой стенки путем нарушения баланса между пролиферацией клеток и апоптозом [166, 167].

Сахарный диабет

Сахарный диабет также может активировать атерогенез. Это подтверждается тем, что более 75% госпитализаций при диабете связаны с сердечно-сосудистыми осложнениями (рис. 9.31) [168]. Есть

Сердечнососудистые (77%)

Другие (4%)

Офтальмологические

(4%)

Неврологические (6%)

Почечные (9%)

Рис. 9.31. Основные причины госпитализации пациентов с сахарным диабетом.

доказательства, что при диабете атеросклероз протекает более ускоренно и имеет более диффузные формы. Кроме того, при диабете атеросклерозом поражаются те артерии, которые обычно не вовлекаются в процесс, — глубокая бедренная артерия, дистальные участки берцовых артерий [169, 170]. Последствия атеросклеротического поражения при сахарном диабете весьма серьезны и приводят к быстрому истощению. Пациенты с сахарным диабетом имеют двух-трехкратный риск развития перемежающейся хромоты [171]. Риск ампутации у этих пациентов также повышен [172].

Механизм, лежащий в основе атерогенеза при сахарном диабете, является многофакторным. К примеру, риск атеросклероза при сахарном диабете повышен вследствие его взаимосвязи с дислипидемией и гипертензией [171]. У пациентов с сахарным диабетом наблюдаются значительные изменения липидного профиля (табл. 9.5) [173]. Эти изменения заключаются в повышенном уровне триглицеридов, пониженном уровне ЛПВП, увеличении количества фрагментов хиломикронов. Уровень ЛПНП может быть умеренно повышен. Гипертензия также встречается в два раза ча-

Таблица 9.5. Количественные изменения липопротеинов плазмы у больных сахарным диабетом

Глюкоза

Периферические

ткани

Отклонения при сахарном диабете

Рис. 9.32. Метаболизм ЛПНП при сахарном диабете.

ще среди пациентов с сахарным диабетом, чем в общей популяции [174]. Предполагается, однако, согласно более новым данным, что такие факторы, как курение, повышенный уровень холестерина и артериального давления, могут усложнять эти взаимосвязи [175]. Интересным является то наблюдение, что у пациентов с повышенным уровнем глюкозы, но еще не страдающих сахарным диабетом, сохраняется повышенный риск развития атеросклероза [176, 177].

Неферментативное гликозилирование ЛПНП усилено у пациентов с сахарным диабетом. Было показано, что неферментативное гликозилирование ослабляет связь ЛПНП с его рецепторами, что, следовательно, ведет к гиперлипидемии (рис. 9.32) [178]. Кроме того, было обнаружено, что гликозилированные ЛПНП увеличивают образование пенистых клеток, которые обычно находят на ранних стадиях атеросклеротического поражения [175]. По некоторым данным, иммунные механизмы также играют роль в развитии атеросклероза у больных с сахарным диабетом. Модифицированные липопротеины могут запускать образование аутоантител, взаимодействующих с окисленными ЛПНП. Эти комплексы захватываются макрофагами и затем могут стимулировать высвобождение цитокинов и факторов роста, что ведет к прогрессированию роста бляшки [179, 180]. Например, при хронической гипергликемии повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов может давать сигнал к высвобождению инсулин-зависимых факторов роста (например, IGF-1), которые, в свою очередь, стимулируют образование и рост сформировавшейся бляшки [181, 182].

Кроме влияния на гладкомышечные клетки гипергликемия влияет на компоненты экстрацеллюлярного матрикса. У пациентов с сахарным диабетом происходит утолщение основной мембраны, в норме представляющей собой аморфную структуру из коллагена VI типа, гликопротеинов и протеогликанов. При хронической гипергликемии изменяется строение основной мембраны, что отражается повышенным содержанием гидроксилизинов, дисахаридов и коллагена IV типа. В противоположность этому, количество протеогликанов, гепаринсульфата и гликопротеинламинина снижается [183–187]. Утолщение основной мембраны мо-

жет играть роль в изменении стабильности сосудистой стенки и помогает объяснить повышенную проницаемость сосудов, часто наблюдаемую у пациентов с сахарным диабетом.

У больных с плохо контролируемым течением сахарного диабета могут возникать дополнительные эффекты, влияющие на прогрессирование атеросклероза. У таких пациентов отмечается тенденция к повышению триглицеридов и снижению ЛПВП. Результатом является модификация белков в сторону образования более плотных ЛПНП, которые более атерогенны, чем таковые у больных без сахарного диабета [109, 188]. Также аномальный липопротеин(а) более часто обнаруживается у больных с плохо контролируемым течением сахарного диабета. У этих пациентов более выражены тромботические предпосылки и, следовательно, повышен риск атеросклеротических осложнений. Было обнаружено повышение тромбоцитарной активности, уровня фибриногена и уровня PAI-1 у больных с сахарным диабетом [189, 190]. Эти факторы могут дополнительно усиливать дисфункцию и разрушение эндотелия, обычно наблюдаемые при атеросклеротических поражениях в условиях сахарного диабета.

Ожирение и гиподинамия

Ожирение само по себе прямо не взаимосвязано с повышенным риском развития атеросклероза. Однако ожирение и гиподинамия являются предрасполагающими факторами гипертензии, сахарного диабета и гиперлипидемии. Кроме того, повышенная физическая активность сопровождается увеличением ЛПВП и уменьшением ЛПНП, что усиливает антитромбогенные характеристики [191].

Курение

Влияние табакокурения на различные патологические процессы изучалось широко. По отношению к сердечно-сосудистой системе, табакокурение повышает риск острого инфаркта миокарда, внезапной смерти и инсульта, а также ухудшает течение

стабильной и вазоспастической стенокардии, перемежающейся хромоты [192–194]. Фрамингемское исследование отнесло табакокурение к одному из пяти важнейших предикторов атеросклероза. В плане развития перемежающейся хромоты табакокурение установлено как наиболее значимый предрасполагающий фактор [195].

Сигаретный дым содержит более 4000 компонетов, из которых наиболее опасными являются никотин, ароматические гидрокарбоны, стеролы, альдегиды, нитрилы, циклические эфиры и серные соединения [196, 197]. Курение сигарет оказывает влияние на увеличение сердечного выброса через никотин-опосредо- ванные эффекты на частоту сокращений и сократительную способность сердца [198–200]. Также никотин способствует гиперлипедемии путем стимуляции липолиза, повышения уровня ЛПНП и снижения уровня ЛПВП [201]. Кроме того, оксидантные газы, содержащиеся в сигаретном дыме, приводят к повышению уровня окисленных ЛПНП, которые создают повышенный риск развития атеросклероза, отмечаемый у курящих пациентов. Подтверждено вторичное повреждение эндотелиальных клеток при курении [202, 203]. Происходит выбухание эндотелиальных клеток в просвет и сморщивание ядра в базальных фибробластах. Гладкомышечные клетки также подвергаются воздействию никотина. Они изменяют свой фенотип из контрактильного в синтетический [204, 205]. Другие последствия табакокурения, усиливающие развитие атеросклероза, заключаются в повышении уровня фибриногена, тромбоцитарной активности и вязкости крови [206]. При этом оказалось, что никотин снижает уровень простациклина. Эти изменения поддерживают повышенный сосудистый тонус, возможно, создавая в стенке сосуда повышенное циклическое напряжение (рис. 9.33). [207].

Гомоцистеинемия

Гомоцистеинемия является аутосомальным рецессивным заболеванием, при котором имеется дефицит фермента цистати- онин-β-синтазы. Дефицит этого фермента ведет к снижению превращения гомоцистеина из алиментарного метионина в цистатионин. Повышенный уровень гомоцистеина коррелирует с увеличением риска ИБС, инсульта и периферических сосудистых заболеваний [208–212]. В одной из работ сообщалось, что повышение содержания гомоцистеина всего на 12% выше нормы увеличивает риск инфаркта миокарда более чем в 3 раза. В ряде исследований показана способность гомоцистеина вызывать дисфункцию эндотелиальных клеток, пролиферацию гладкомышечные клеток, продуцирование коллагена. Предполагается, что эти эффекты опосредуются через увеличение окисленных ЛПНП и ингибирование эндогенной антикоагулянтной активности [213–217]. В последних работах выявлено, что гомоцистеин может усиливать ингибирование через блокирование активности протеина С и проявлений тромбомодулина в эндотелиальных клетках [218].

Эстрогены

Несмотря на то, что основные факторы риска развития атеросклероза одинаковы для обоих полов, отмечается тенденция проявления клинических осложнений у мужчин на 10–15 лет раньше, чем у женщин. Женщины имеют низкую частоту развития сердечных заболеваний до менопаузы; после нее частота возрастает примерно до уровня мужской популяции. Женщины, получающие гормонозамещающую терапию, имеют более

низкую частоту ИБС, чем женщины, не получающие такого лечения [219, 220]. На основании этих наблюдений была выдвинута идея о защитных антиатеросклеротических свойствах эстрогенов. У женщин в пременопаузальном периоде более высокий уровень эстрогенов способствовал повышению уровня ЛПВП и снижению уровня общего сывороточного холестерина, ЛПНП и липопротеина(а) [219, 221]. Интересно, что с началом менопаузы уровень ЛПНП начинает возрастать, а ЛПВП снижаться. В результате, ранее антиатерогенный профиль меняется на такой же, как у мужчин. Эстрогены изменяют сывороточный уровень липопротеинов через эстрогеновые рецепторы, оказывающих воздействие на продуцирование печенью апопротеинов. В конечном итоге происходит увеличение продукции апопротеинов, результатом чего является увеличение количества ЛПВП на 10–15%. Одновременно эстрогены вызывают «перенастройку» ЛПНП-рецепторов печени, что ведет к их ускоренному катаболизму в печени. Хотя неблагоприятный липидный профиль может быть изменен при использовании эстрогенов, результаты атеросклеротического процесса не могут быть полностью обратимы [222]. Имеются данные, позволяющие предположить, что эстрогены также могут обладать антиоксидантными, eNOS-опосредованными цитопротективными и антитромботическими эффектами. Следовательно, эстрогены могут иметь прямые атеропротективные свойства, которые тормозят атеросклеротический процесс.

Терапевтическое значение

Целью лечения пациентов с периферическими сосудистыми заболеваниями (ПСЗ) является облегчение страданий, улучшение функции сосудов, ускорение заживления ран, предотвращение потери конечности и улучшение качества жизни. Назначая консервативную терапию, хирург должен понимать патобиологические и биохимические механизмы атеросклероза. Только при этом понимании профилактическая и лечебная стратегия, как оперативная, так и консервативная, может успешно применяться для противодействия развитию атеросклероза уже на его ранних этапах.

Имеется множество значимых факторов риска развития атеросклероза и, в частности, периферических сосудистых заболеваний (табл. 9.6). При наличии этих факторов риска и системной природы атеросклероза пациенты с ПСЗ должны рассматриваться с точки зрения изменения образа жизни и назначения медикаментозной терапии. Липидопонижающие препараты должны быть частью при любом режиме терапии. В нескольких исследованиях было показано снижение уровней ЛПНП и липопротеина(а) при использовании ингибиторов HMG-CoA редуктазы [223–225]. Целевой уровень снижения холестерина ЛПНП должен быть менее 100 мг/дл, а триглицеридов — менее 150 мг/дл. Эффект статинов может быть усилен применением ниацинов, которые способствуют повышению уровня ЛПВП [226].

Было показано, что хотя не существует специфической антигипертензивной терапии, влияющей на прогрессирование ПСЗ, соответствующий контроль за ЧСС и АД необходим для уменьшения кардиальных осложнений [227]. Имеются факты, позволяющие предположить, что использование ингибиторов АПФ может уменьшить ишемические проявления у больных с ПСЗ [228].

Больным с сахарным диабетом должно проводиться активное лечение и мониторирование. Сахар крови натощак должен быть менее 120 мг/дл, послеобеденный уровень глюкозы — менее 180 мг/дл, а уровень гемоглобина А1 — менее 7% [226].

Таблица 9.6. Основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Следует побуждать пациентов к серьезному сокращению или прекращению курения путем посещения специальных программ, использованию никотин-заместительной терапии или антидепрессантных препаратов [229, 230]. В диету следует добавлять витамин В12 и фолиевую кислоту, особенно у пациентов с гомоцистеинемией [231]. Всем пациентам рекомендуют регулярные физические нагрузки и советуют минимизировать алиментарное потребление жиров [226, 232]. Наконец, было показано, что риск фатальных и нефатальных ишемических осложнений у больных с сосудистыми заболеваниями сокращает применение дезагрегантных препаратов. В настоящее время имеется целый ряд препаратов, однако аспирин и клопидогрель являются достаточно эффективными.

Понимание биологии атеросклероза и избирательности поражений в местах, где оно возникает, оказывает сильное влияние на хирургические подходы в лечении пациентов с ПСЗ. Например, формирование бляшки происходит в устье и начальном отделе ВСА, тогда как ОСА и дистальная часть ВСА не подвержены атеросклерозу. В области каротидного синуса напротив разделения потоков существует снижение напряжения сдвига и формирование бляшки здесь ускорено. Проведенные исследования на стеклянной модели каротидной бифуркации выявили, что максимальное утолщение интимы возникает на стороне, противоположной разделению потоков. Как проиллюстрировано на рис. 9.13, эта область подвергается изменениям в гемодинамических условиях, которые поддерживают развитие атеросклероза. Наоборот, на внутренней стенке поток остается ламинарным и интимальные утолщения минимальны [46]. Такие наблюдения привели к широко распространенному отказу от ангиографии как диагностического средства при оценке каротидных стенозов. Вооруженный этой информацией, сосудистый хирург может провести рациональное и эффективное хирургическое лечение. У пациентов с каротидной патологией квалифицированное допплеровское исследование дает достаточную информацию хирургу перед операцией.

В коронарных артериях атеросклеротические бляшки имеют тенденцию к образованию в местах разветвлений дистальнее бифуркации ствола левой коронарной артерии, в зонах отхождения ветвей по ходу левой передней нисходящей и левой огибающей артерии. На коронарные артерии воздействует низкая ско-

рость кровотока и меняющееся напряжение сдвига, которые вносят свой вклад в повышенную частоту атеросклеротического поражения, встречающегося в этом сосудистом бассейне [233, 234]. Исследованиями также показано, что частота сердечных сокращений, в дополнение к изменениям напряжения сдвига, увеличивает склонность к формированию атеросклеротических поражений. При возрастании ЧСС коронарная система находится в условиях сокращенного периода диастолы. В то время как в систолу преобладает меняющееся напряжение сдвига, в диастолу доминирует стабильный ламинарный поток [235]. В исследованиях на животных снижение ЧСС на 20% приводило к замедлению образования бляшки [236].

В аорте воздействию атеросклероза подвергается преимущественно ее инфраренальный отдел, что является следствием снижения скорости кровотока. Около 25% сердечного выброса направляется в почечные артерии и еще значительное количество в чревный ствол и верхнюю брыжеечную артерию. Аналогично каротидной бифуркации, бифуркация аорты подвергается таким же гемодинамическим сменам измененных напряжений сдвига и характеристик потока. В бифуркации аорты атеросклероз преимущественно локализуется по латеральным стенкам напротив разделения потока. Опять же, как в случае с каротидной болезнью, результатом этих наблюдений стали новые направления в лечении. Например, чрескожная транслюминальная ангиопластика показала свою жизнеспособность в лечении больных с устьевыми поражениями и патологией аортоподвздошных сегментов [237, 238].

Исследования процессов атеросклероза продолжаются. Наше понимание этого заболевания и его клинических проявлений возросло почти экспоненциально с начала ХХ века. Хотя есть много достижений и в медикаментозном, и в хирургическом лечении, атеросклероз остается заслуживающим внимания противником, сильно влияющим на жизни многих. С развитием методик, дающих возможность изменять и модифицировать гены, появятся новые способы лечения сосудистых заболеваний. В лечении, применяемом в начале и на различных этапах атерогенеза, генная терапия может оказаться очень эффективной. Когда-нибудь станет возможным повернуть вспять уже начавшийся процесс. Однако достижение этих целей потребует более интенсивных исследований и более углубленного понимания очень сложных взаимодействий.

Литература

1.Brothwell D, Sandison AT, eds. Diseases in antiquity: a survey of the diseases, injuries and surgery of early populations. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1967: 474–488.

2.Moodie RL. Paleopathology: an introduction to the study of ancient evidences of disease. Urbana, IL: University of Illinois Press; 1923.

3.Harris CRS. The heart and vascular system in Ancient Greek medicine from Alcmaeon to Galen. Oxford: Clarendon Press; 1973.

4.Bing RJ, ed. Cardiology: the evolution of the science and the art. Philadelphia, PA: Harwood Academic Publishers; 1992: 127–143.

5.Harvey W, Leake C, translator. Exercitatio anatomica. De motu cordis et sanguinis in animalibus. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1928.

6.Haimovici H, DePalma RG, et al, eds. Vascular surgery principles and techniques, 3rd edn. Norwalk, CT: Appleton and Lange; 1989: 161–187.

7.Long ER. A history of pathology. New York: Dover Publications; 1965.

8.Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery diseases. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers; 1996: 1–12.

9.Virchow R, Vogel J, Stiebel SFS, eds. Handbuch der Speciellen Pathologie und Therapie, Vol. 1. Erlangen, Germany: Ferdinand Enke; 1854: 95–270.

10.Rather LJ. A Commentary on the Medical Writings of Rudolf Virchow. San Francisco: Norman Publishing; 1990.

11.Cowdry EV, ed. Anitschokov N. Arteroscerosis: A Survey ofthe Problem. New York: Macmillan; 1933: 271–322.

12.Rubin E, Farber JL, eds. Pathology, 3rd edn. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999: 512–513.

13.Braunwald E, Creager MA, eds. Hirsch AT. Atlas of heart disease: vascular disease. Vol. 7. St. Louis: Mosby-Year Book, Inc.; 1996: 3.1–3.30.

14.Kannel WB, Wolf PA, Garrison RJ, eds. The Framingham Study: An Epidemiologic Investigaation of Cardiovascular Disease. NIH Publication No. 87–2703; 1987.

15.Gordon T, Kannel WB. Predisposition to atherosclerosis in the head, heart, and legs: the Framingham study. JAMA 1974; 221: 661–666.

16.Norris JW, Zhu CZ, et al. Vascular risks of asymptomatic carotid stenosis. Stroke 1991; 22: 1485–1490.

17.Moore KL, Persaud TVN. The developing human: clinically oriented embryology, 5th edn. Philadelphia: WB Saunders, 1993: 332–353.

18.Braunwald E, Zipes DP, Libby P, eds. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine, 6th edn. Philadelphia: WB Saunders; 2001: 995–1008.

19.Sidawy AN, Sumpio BE, eds. DePalma RG, Gallagher GL. The Basic science of vascular disease. Armonk, NY: Futura Publishing, 1997: 151–186.

20.Greenfield LJ, Mulholland M, et aI., eds. Clowes AW. Surgery: scientific principles and practice, 2nd edn. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997: 1585–1595.

21.Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. NEJM 1987; 316: 1371–1375.

22.Benditt EP, Benditt JM. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques. Proc Natl Acad Sci 1973; 70: 1753–1756.

23.Gown AM, Benditt EP. Lactate dehydrogenase (LDH) isoenzymes of human atherosclerotic plaques. Am J Pathol 1982; 107: 316–321.

24.Strong JP. Natural history of aortic and cornary atherosclerotic lesions in youth: findings from the PDAY study. Arterio Thromb 1993; 13: 1291–1298.

25.Dugid JB. Thrombosis as a factor in the pathogenesis of aortic atherosclerosis. J Path Bact 1948; 60: 57.

26.Page JH. Atherosclerosis: an introduction. Circulation 1954; 10: 1.

27.Steinberg D, Parthasarathy S, et al. Modification of lowdensity lipoprotein that increases its atherogenecity. N Engl J Med 1989; 320: 915.

28.Morel DW, DiCorieto PE, Chisolm GM. Endothelial and smooth muscle cells alter low-density lipoprotein in vivo by free radical oxidation. Arteriosclerosis 1984; 4: 357–364.

29.Steinbrecher UP, Parthasarathy S, Leake DS, Witztum LJ, Steinberg D. Modification of low-density lipoprotein by endothelial cells involves lipid peroxidation and degradation of LDL phospholipids. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81: 3883–3887.

30.Heinecke JW, Rosen H, Chait A. Iron and copper promote modification of LDL by human arterial smooth muscle cells in culture. J Clin Invest 1984; 74: 1890–1894.

31.Cathcart MK, Morel DW, Chisolm GM. Monocytes and neutrophils oxidize low-density lipoprotein making it cytotoxic.] J Leukocyte Biol 1985; 38: 341–350.

32.Zhang H, Basra HJK, Steinbrecher UP. Effects of oxidatively modified LDL on cholesterol esterification in cultured macrophages. J Lipid Res 1990; 31: 1361–1369.

33.Chisolm GM, Ma G, et al. 7β-Hydroperoxycholest-5en3β-ol, a component of human atherosclerotic lesions, is the primary cytotoxin of oxidized human low-density lipoprotein. Proc Nati Acad Sci USA 1994; 91: 11452–11456.

34.Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Chisolm GM, Penn MS. Atherosclerosis and Coronary Artery Diseases. Philadelphia: LippincottRaven Publishers; 1996: 140–142.

35.Camejo G, Hurt-Camejo E, et al. Association of Apo B lipoproteins with arterial proteoglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis 1998; 139: 205–222.

36.Williams KJ, Tabas I. The Response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr Opin Lipidol, 1998; 9: 471–474.

37.Schwenke DC, Carew TE. Initiation of atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits. I. Focal increases in arterial LDL concentration precede development of fatty streak lesions. Arteriosclerosis 1989: 9: 908–918.

38.Schwenke DC, Carew TE. Initiation of atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits. II. Selective retention of LDL vs. selective increases in LDL permeability in susceptible sites of arteries. Arteriosclerosis 1989: 9: 908–918.

39.Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med 1976; 295: 369.

40.Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: an update. N Engl J Med 1986; 314: 488.

41.Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362: 801.

42.Sumpio BE, ed. Hemodynamic forces and vascular cell biology. Austin, TX: RG Landes Publishers; 1993.

43.Sumpio BE. Mechanical stress and cell growth. J Vasc Surg 1989; 10: 570–571.

44.Zarins CK, Giddens DP, et al. Carotid bifurcation atherosclerosis: quantitative correlation of plaque localization with flow velocity profiles and wall shear stress. Circ Res 1983; 53: 502–514.

45.Friedman MH, Hutchins GM, Bageron CB. Correlation between intimal thickness and fluid shear in human arteries. Atherosclerosis 1981; 39: 425–436.

46.Ku DN, Giddens DP, et al. Pulsatile flow and atherosclerosis in the human carotid bifurcation: positive correlation between plaque localization and low and oscillatory shear stress. Arteriosclerosis 1985; 5: 293–302.

47.Gotlieb AI, Langille BL, et al. The structure and function of the endothelial cytoskeleton. Lab Invest 1991; 66: 123–127.

48.White GE, Gimbrone MA, Fujiwara K. Factors influencing the expression of stress fibers in vascular endothelial cells in situ. J Cell Biol 1983; 97: 416–424.

49.Wong AJ, Pollard TD, Herman IM. Actin filament stress fibers in vascular endothelial cells in vivo. Science 1983; 219: 867–869.

50.Kim DW, Langille BL, et al. Patterns of endothelial microfilament distribution in the rabbit aorta in situ. Circ Res 1989; 64: 21–31.

51.Sumpio BE, ed. Hemodynamic forces and vascular cell biology. Austin, TX: RG Landes Co; 1993: 47–65.

52.Frangos J, Eskin S, McIntire L. Flow effects on pro stacyclin production by cultured human endothelial cells. Science 1985; 227: 1477–1479.

53.Okahara K, Kambayahi J. Upregulation of prostacyclin synthesis related gene expression by shear stress in vascular endothelial cells. Arterio Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1922–1926.

54.Diamond SL, Eskin S, McIntire L. Fluid flow stimulates tissue plasminogen activator secretion by cultured human endothelial cells. Science 1989; 246: 1483–1485.

55.Ziegler T, Silacci P, et al. Nitric oxide synthase expression in endothelial cells exposed to mechanical forces. Hypertension 1998; 32: 351–355.

56.Sumpio BE, Banes AJ, et al. Alterations in aortic endothelial cell morphology and cytoskeletal protein synthesis during cyclic tensional deformation. J Vasc Surg 1988; 7: 130–138.

57.Sumpio BE, ed. Hemodynamic forces and vascular cell biology. Austin, TX: RG Landes Co; 1993: 66–89.

58.Awolesi MA, Sessa WC, Sumpio BE. Cyclic strain upregulates nitric oxide synthase gene. FASEBJ 1993; 7: A755.

59.Awolesi MA, Widmann MD, et al. Cyclic strain increases nitric oxide synthase activity. Surgery 1994; 116: 439–445.

60.Iba T, Sumpio BE. tPA expression in human endothelial cells exposed to cyclic strain in vitro. Cell Transplant 1992; 1: 43–50.

61.Cheng JJ, Wung BS, et al. Cyclic strain enhances adhesion of monocytes to endothelial cells by increasing intercellular adhesion molecule-1 expression. Hypertension 1996; 28: 386–391.

62.Evans L, Frenkel L, et al. Activation of diacylglycerol in cultured endothelial cells exposed to cyclic strain. Am J Physiol 1997; 272: 650–656.

63.Frangos SG, Gahtan V, Sumpio BE. Localization of atherosclerosis: role of hemodynamics. Arch Surg 1999; 134: 1142–1149.

64.DeBakey ME, Lawrie GM, Glaser DG. Patterns of atherosclerosis and their surgical significance. Ann Surg 1985; 201: 115–131.

65.Rutherford RB, ed. Zarins CK, Glagov S. Vascular surgery, 4th edn. Philadelphia: WB Saunders, 1995: 204–221.

66.Blair JM, Glagov S, Zarins CK. Mechanism of superficial femoral artery adductor canal stenosis. Surg Forum 1990; 41: 359–360.

67.Sidawy AN, Sumpio BE, DePalma RG, eds. Tropea BI, Glagov S, Zarins CK. The basic science of vascular disease. Armonk, NY; Futura Publishing, 1987: 107–126.

68.Ziegler T, Nerem RM. Effect of flow on the process of endothelial cell division. Arterio Thromb 1994; 14: 636–43.

69.Smilde TJ, van den Berkmortel FW, et al. The effect of cholesterol lowering on carotid and femoral artery wall stiffness and thickness in patients with familial hypercholesterolemia. Eur J Clin Invest 2000; 30: 473–80.

70.Stary HC, Chandler AB, Glagov S. A definition of initial fatty streak and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Atherosclerosis, American Heart Association. Arterio Thromb 1994; 14: 840.

71.Reuckschloss U, Galle J, et al. Induction of NAD(P)H oxidase by oxidized low-density lipoprotein in human endothelial cells: antioxidative potential of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor therapy. Circulation 2001; 104: 1767–72.

72.Matsushita H, Lee KH, Tsao PS. Cyclic strain induces reactive oxygen species production via an endothelial NAD(P)H oxidase. J Cell Biochem 2001; 36 (Suppl.): 99–106.

73.Hermann RA, Malinauskas RA, Truskey GA. Characterization of sites with elevated LDL permeability at intercostal, celiac, and iliac branches of the normal rabbit aorta. Arterio Thromb 1994;

14:313–323.

74.Kritchevsky D. Atherosclerosis and nutrition. Nutr Int 1986;

2:290.

75.Kannel WB. Update on the role of cigarette smoke in coronary artery disease. Am Heart J 1981; 101: 319.

76.Malinow MR. Hyperhomocysteinemia: a common and easily reversible risk factor for occlusive atherosclerosis. Circulation 1990; 81: 2004–2006.

77.Ginsberg HN. Lipoprotein physiology in non-diabetic and diabetic states: relationship to atherosclerosis. Diabetes Care 1991;

14:839–855.

78.Vlassara H, Bucala R, Striker L. Pathogenesis effect of advanced glycosylation: biochemical and biologic implication for diabetes and aging. Lab Invest 1994; 70: 138–151.

79.Sumpio BE, ed. Hemodynamic forces and vascular cell biology. Austin, TX: RG Landes Co; 1993: 151–186.

80.Erl W, Weber C, et al. Adhesion properties of Mono Mac 6, a monocyte cell line with characteristics of mature human monocytes. Atherosclerosis 1995; 113: 99–107.

81.Witztum JL, Berliner JA. Oxidized phospholipids and isoprostanes in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 441.

82.Walpola PL, Gotlieb AI, et al. VCAM-l expression and monocyte adherence in arteries exposed to altering shear stress. Arterio Thromb Vasc Biol 1995; 15: 2–10.

83.Rollins BJ, Yoshimura T, Leonard EJ. Cytokine-activated human endothelial cells synthesize and secrete a monocyte chemoattractant, MCP-VJE. Am J Pathol 1990; 136: 1229–1233.

84.Nelken N, Coughlin S, Gordon D. Monocyte chemoatttractant protein-l in human atheromatous plaques. J Clin Invest 1991; 88: 1121–1127.

85.Reape TJ, Groot PHE. Chemokines and atherosclerosis. Atherosclerosis 1999; 147: 213–225.

86.Spiecker M, Darius H, et al. Differential regulation of endothelial cell adhesion molecule expression by nitric oxide donors and antioxidants. J Leukoc Biol 1998; 63: 732–9.

87.Palmer RM, Moncada S. A novel citrulline-forming enzyme implicated in the formation of nitric oxide by vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1989; 158: 348–352.

88.Palmer RM, Rees DD, et al. L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation. Biochem Biophys Res Commun 1988; 153: 1251–1256.

89.Schmidt HHH, Nau H, Wittfoht W. Arginine is a physiological precursor of endothelium-derived nitric oxide. Eur J Pharm 1988;

154:213–216.

90.Napoli C, Glass CK, Witztum JL. Influence of maternal hypercholesterolemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELlC) study. Lancet 1999; 354: 1234–1241.

91.McGill HC, McMahan CA, Malcom GT. Effects of serum lipoproteins and smoking on atherosclerosis in young men and women. The PDAY Research Group. Arterio Thromb 1997; 17: 95–106.

92.Davies MJ, Woolf N. Atherosclerosis: what is it and why does it occur? Br Heart J 1993; 69 (Suppl.): S3–S11.

93.Stary HC, Chandler AB, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1995; 92: 1355–1374.

94.Ross R, Raines EW, Bowen-Pope DE. The biology of plateletderived growth factor. Cell 1986; 46: 155–169.

95.Hart CE, Forstrom JW, et al. Two classes of PDGF receptor recognize different isoforms of PDGE Science 1988; 240: 1529–1531.

96.Heldin CH, Westermark B. Platelet-derived growth factor: mechanism of action and possible in vivo function. Cell Regul 1990; 1: 555–566.

97.Burgess WH, Maciag T. The heparin-binding (fibroblast) growth factor family of proteins. Ann Rev Biochem 1989; 58: 575–606.

98.Klagsbrun M, Edelman ER. Biological and biochemical properties of fibroblast growth factors: implications for the pathogenesis of atherosclerosis. Arteriosclerosis 1989; 9: 269–278.

99.Folkman J, Klagsbrun M, et al. A heparin-binding angiogenic

protein — basic fibroblast growth factor — is stored within basement membrane. Am J Pathol 1988; 130: 393–400.

100.Higashiyama S, Abraham JA, et al. A heparin-binding growth factor secreted by macrophage-like cells that is related to EGE Science 1991; 251: 936–939.

101.Sporn MB, Roberts AB, et al. Some recent advances in the chemistry and biology of transforming growth factorbeta. J Cell Biol 1987; 105: 1039–1048.

102.Ferrara N, Houck KA, et al. Vascular endothelial growth factor family of polypeptides. J Cell Biochem 1991; 47: 211.

103.Raines EW, Dower SK, Ross R. Interleukin-1 mitogenic activity for fibroblasts and smooth muscle cells is due to PDGF-AA. Science 1989; 243: 393–396.

104.Libby P, Friedman GB, Salomon RN. Cytokines as modulators of cell proliferation in fibrotic diseases. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 1114–1117.

105.Old LJ. Tumor necrosis factor (TNF). Science 1985; 230: 630–632.

106.Rauch U, Osende JI, et al. Thrombus formation on atherosclerotic plaques: pathogenesis and clinical consequence. Ann Intern Med 2001; 134: 224–238.

107.Burrig KE. The endothelium of advanced arteriosclerotic plaques in humans. Arterio Thromb 1991; 11: 1678–1689.

108.Braunwald E, Fauci A, et al. eds. Libby P. Harrison’s principles of internal medicine, 15th edn. New York: McGraw-Hill Co., Inc.; 2001: 1337–1382.

109.Braunwald E, Zipes DP, Libby P, eds. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine, 6th edn. Philadelphia: WB Saunders, 2001: 1000.

110.Moses HL, Yang EY, Pietenpol JA. TGF-beta stimulation and inhibition of cell proliferation: new mechanistic insights. Cell 1990; 63: 245–247.

111.Ray-Chaudhury A, D’Amore PA. Endothelial cell regulation by transforming growth factor-beta. J Cell Biochem 1991: 47: 224–229.

112.Amento EP, Ehsani N, et al. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arterio Thromb 1991; 11: 1223–1230.

113.Geng YJ, Libby P. Evidence for apoptosis in advanced human atheroma. Am J Pathol, 1995; 147: 251–266.

114.Bjorkerud S, Bjorkerud B. Apoptosis is abundant in human atherosclerotic lesions, especially in inflammatory cells (macrophages and T-cells), and may contribute to the accumulation of gruel and plaque instability. Am J Pathol 1996; 149: 367–380.

115.Sumpio BE, Banes AJ, et al. Enhanced collagen production by smooth muscle cells during repetitive mechanical stretching. Arch Surg 1988; 123: 1233–1236.

116.Fuster V, Alexander RW, et al. eds. Hurst's the Heart, Arteries, and Veins. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2000: 1072.

117.Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92: 657–671.

118.Toschi V, Gallo R, et al. Tissue factor modulates the thrombgenicity of human atherosclerotic plaque. Circulation 1997; 95: 594–599.

119.Fuster V, Alexander RW, et al., eds. Hurst’s the heart, arteries, and veins, 10th edn. New York: McGraw-Hill; 2000: 1073.

120.Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 2844–2850.

121.Ball RY, Stowers EC, et al. Evidence that the death of macrophage foam cells contributes to the lipid core of atheroma. Atherosclerosis 1995; 114: 45–54.

122.Small DM. Progression and regression of atherosclerotic lesions: insights from lipid physical biochemistry. Arterioslcerosis 1988;

8:103–129.

123.Lundberg B. Chemical composition and physical state of lipid deposits in atherosclerosis. Atherosclerosis 1985; 56: 93–110.

124.Richardson PD, Davies MJ, Born GV. Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet, 1989; 2: 941–944.

125.Van der Wal AC, Becker AE, et al. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaque is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 89: 36–44.

126.Matrisian LM. The matrix-degrading metalloproteinases. Bio Essays 1992; 14: 455–463.

127.Shah PK, Falk E, et al. Human monocyte-derived macrophages express collagenase and induce collagen breakdown in atherosclerotic fibrous caps: implications for plaque rupture. Circulation 1993; 88 (Suppl. I): 254.

128.Galis ZS, Sukhova GK, et al. Increased expression of matrix-met- alloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1994; 94: 2493–2503.

129.Rennick RE, Ling KLE, et al. Effect of acetyl-LDLon monocytemacrophage expression of matrix metalloproteinases. Atherosclerosis 1994; 109 (Suppl.): 192.

130.Fuster V, Alexander RW, et al. eds. Hurst’s the heart, arteries, and veins, 10th edn. New York: McGraw-Hill; 2000: 1072–1074.

131.Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Chisolm GM, Penn MS. Atherosclerosis and Coronary Artery Diseases. Philadelphia: LippincottRaven; 1996: 493–496.

132.Tse J, Martin-McNaulty B, et al. Accelerated a therosclerosis and premature calcified cartilaginous metaplasia in the aorta of diabetic male ApoE knockout mice can be prevented by chronic treatment with 17-β-estradiol. Atherosclerosis 1999; 144: 303–313.

133.Braunwald E, Brown WV, eds. Gravanis MB. Atlas of heart disease: vascular disease, Vol. 10. St. Louis: Mosby-Year Book, 1996: 1.10.

134.Zarins CK, Weisenberg E, et al. Differential enlargement of artery segments in response to enlarging atherosclerotic plaques. J Vasc Surg 1988; 7: 386–394.

135.Glagov S, Weisenberg E, et al. Compensatoryenlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987;

316:1371–1375.

136.Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Chisolm GM, Penn MS. Atherosclerosis and Coronary Artery Diseases. Philadelphia: LippincottRaven, 1996: 497–498.

137.Fuster V, Fayad ZA, Badimon JJ. Acute coronary syndrome: biology. Lancet 1999; 353 (Suppl. II): SII5–9.