2 курс / Нормальная физиология / Общая назология. ФЗЛ

реакций гиперчувствительности. Принадлежность к типу определяется локализацией и классом антител, взаимодействующих с АГ с последующей активацией эффекторных клеток и повреждением тканей.

•I тип – атопические аллергические реакции (анафилактические или реагиновые) не-

медленного типа. Они опосредованы IgE иIgG. Взаимодействие аллергена с фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов Ig приводит к активации клеток и высвобождением депонированных в них и новообразованных медиаторов.

•II тип аллергических реакций немедленного типа, определяемый как цитотоксиче-

ские, осуществляется при участии IgG или IgM, взаимодействующих с АГ, находящимися на поверхности клеток собственных тканей индивидуума. СвязываниеIgс АГ на цитолемме приводит к активации факторов комплемента с образованием мембраноатакующего комплекса. Повреждающее действие этого комплекса дополняют вовлекаемые в процесс лейкоциты. Кроме того, в реакции прииимают участие цитотоксические Т-лимфоциты с Fcрецепторами для IgG. Связываясь с IgG, они участвуют в формировании АТ-зависимой цитотоксичности.

•III тип включает иммунокомплексные, преципитиновые аллергические реакции немедленного типа с развитием состояний и болезней иммунных комплексов. При этом обра-

зуются комплексы АГ с IgG и IgM. Находящиеся в крови комплексы АГ+антитело фиксируются на стенках капилляров, где они активируют систему комплемента, вызывая приток лейкоцитов, активацию и внеклеточное высвобождение ферментов, повреждающих ткани, в которых фиксирован иммунный комплекс.

•IV тип реакций, в отличие от первых трех – гиперчувствительность замедленного типа. Контакт АГ с АГ-специфическими рецепторами на Th1-клетках приводит к клональному увеличению этой популяции лимфоцитов, их активации с выделением лимфокинов.

Ниже приводится характеристика основных звеньев патогенеза аллергических реакций в соответствии с патогенетическим принципом их классификации по Джеллу и Кумбсу. Первые три из них, как указывалось выше, являются реакциями немедленного, а четвертая – замедленного типа.

Аллергические реакции I типа

При развитии реакций гиперчувствительности I типа (атопические реакции немедленного типа, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие АГ с АТ (IgE и IgG), приводящее к высвобождению БАВ – медиаторов аллергии (главным образом, гистамина) из тучных клеток и базофилов.

Причиной аллергических реакций I типа чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые ЛС, органические и неорганические химические вещества).

Стадия сенсибилизации:

На начальных стадиях сенсибилизации происходит взаимодействие АГ (аллергена) с антиген-представляющими клетками – фагоцитами (процессинг), презентация АГ В- лимфоцитам, формирование специфичных по отношению к АГ клонов плазматических клеток, синтезирующих IgE иIgG (у человека, по-видимому G4). Эти иммуноглоулины фиксируются на клетках-мишенях первого порядка (преимущественно тучных клетках), имеющих большое число высокоаффинных рецепторов к ним.

Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данном аллергену.

40

https://t.me/medicina_free

Патобиохимическая стадия:

При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на поверхности клеток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами IgE, что сопровождается немедленным выбросом содержимого гранул этих клеток в межклеточное пространство (дегрануляция).

Дегрануляция тучных клеток и базофилов имеет, как минимум, 2 важных последствия:

во-первых, во внутреннюю среду организма попадает большое количество различных БАВ – медиаторов аллергии, оказывающих патогенные эффекты на разные эффекторные клетки (особенно на сократительные и секреторные);

во-вторых, многие БАВ, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мишеней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), которые, в свою очередь, также секретируют различные медиаторы аллергии.

При участии медиаторов аллергии осуществляется каскад многочисленных эффектов, совокупность которых и реализует реакцию гиперчувствительности I типа (табл. 1).

Таблица 1

Основные группы медиаторов аллергических реакций I типа и их эффекты

https://t.me/medicina_free

ECF – фактор хемотаксиса эозинофилов, NCF – фактор хемотаксиса нейтрофилов, GM-CSF– колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов.

Реализация эффектов медиаторов аллергии обусловливает развитие стереотипных реакций:

повышение проницаемости стенок микрососудов и развитие отека тканей; нарушения кровообращения; сужение просвета бронхиол, спазм кишечника; гиперсекрецию слизи;

прямое повреждение клеток и неклеточных структур.

Стадия клинических проявлений:

Определенная комбинация указанных выше и других эффектов и создает своеобразие клинической картины отдельных форм аллергии.

Чаще всего по описанному механизму развиваются поллинозы, аллергические формы бронхиальной астмы, аллергические конъюнктивит, дерматит, гастроэнтероколит, а также анафилактический шок.

Псевдоаллергические реакции

Сходные с описанными выше патобиохимические изменения при аллергических реакциях I типа наблюдаются и при так называемых псевдоаллергических реакциях.

Последние развиваются после энтерального или парентерального попадания в организм различных веществ: продуктов питания (шоколада, яичного белка, рыбы, молока, цитрусовых, некоторых ягод и др.), ЛС, гербицидов, пестицидов и др.

Одна из таких форм патологически повышенной чувствительности (часто наследуемая как предрасположенность) к отдельным продуктам питания и ЛС получила специальное название «идиосинкразия».

Важной особенностью псевдоаллергических реакций является их развитие без видимого периода сенсибилизации.

Однако сенсибилизация организма состоялась ранее, но пациент ее не ощутил, поскольку она протекала без клинической манифестации или совпала с каким-либо другим – «экранирующим» состоянием. Псевдоаллергические реакции чаще выявляются у пациентов либо с тотальной печеночной недостаточностью (перенесших вирусные гепатиты, малярию; подвергавшихся хроническим воздействиям гепатотропных ядов), либо с избирательно нарушенной функцией печени по инактивации биогенных аминов (в частности, гистамина) и других вазоактивных веществ.

Быстрое и значительное нарастание содержания этих веществ в крови после попадания в организм и приводит к проявлениям псевдоаллергических реакций: крапивницы, высыпаний различного вида, локального зуда, покраснения кожи, отека Квинке, диареи, приступов удушья и даже состояний, напоминающих анафилактический шок.

42

https://t.me/medicina_free

Аллергические реакции II типа

При немедленных аллергических реакциях II типа (цитотоксических, цитотолитических) иммуноглобулины (обычно IgG или IgM) связываются с АГ на поверхности клеток. Это приводит к их фагоцитозу, разрушению клетками-киллерами, опосредованному факторами системы комплемента или Igлизису клеток.

Прототипом аллергии II типа является цитотоксические (цитолитические) реакции иммунной системы, направленные на уничтожение отдельных чужеродных клеток – микробных, грибковых, опухолевых, вирусинфицированных, трансплантированных.

Однако в отличие от них, при аллергических реакциях II типа, во-первых, повреждаются собственные клетки организма; во-вторых, в связи с образованием избытка цитотропных медиаторов аллергии это повреждение клеток нередко приобретает генерализованный характер.

Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются химические вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой (в т.ч. ЛС, содержащие золо-

то, цинк, никель, медь, сульфаниламиды, антибиотики и гипотензивные средства), аномальные компоненты клеток и неклеточных структур. Указанные (и вполне, вероятно другие) агенты обусловливают единый общий результат – они изменяют антигенный профиль отдельных клеток и внеклеточных структур. В результате образуются 2 категории аллергенов:

•измененные белковые структуры клеточных мембранклеток крови, почек, печени, сердца, мозга, селезенки, эндокринных желез и др.

•модифицированные неклеточные АГ (например, интерстиция печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена и др.). Вовлечение в аллергические реакции неклеточных структур сопровождается повреждением и нередко лизисом близлежащих клеток.

В норме иммунная система обеспечивает уничтожение и элиминацию именно этих единичных и ставших антигенно чужеродными структур. Развитие же аллергической реакции делает этот процесс широкомасштабным, приводя к повреждению большого числа клеток, в т.ч. антигенно неизмененных. Кроме того, картина усугубляется развитием в регионе аллергической реакции воспаления и появлением поврежденных при нем клеток.

Стадия сенсибилизации:

Коммитированные антигеном (при участии антиген-представляющих клеток системы мононуклеарных фагоцитов) B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgG подкласов 1, 2 и 3, а также IgМ. Указанные классы Ig могут связываться

скомпонентами комплемента.

Ig специфически взаимодействуют с измененными антигенными детерминантами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом реализуются 2 типа им-

мунных механизмов цитотоксичности и цитолиза:

•комплемент-зависимого разрушения мембран антигенно чужеродных клеток;

•антитело-зависимого клеточного повреждения и лизиса носителя чужеродного АГ.

При аллергических реакциях II типа не только нейтрализуются чужеродные АГ, но

также повреждаются и лизируются (особенно при участии комплементзависимых реакций) собственные клетки и неклеточные структуры.

43

https://t.me/medicina_free

Патобиохимическая стадия:

Цитотоксичность и цитолиз при комплемент-зависимых реакциях реализуются путем нарушения целостности цитолеммы клетки-мишени и ее опсонизации.

Нарушение целостности мембраны клетки-мишени достигается благодаря активации под действием комплекса «АТ+АГ» факторов системы комплемента.

Последовательная активация компонентов комплемента С5678 обусловливает относительно медленное повреждение мембраны клетки, С56789 – более быстрое. Еще более эффективен комплекс C3b56789. Указанные комбинации факторов комплемента получили название мембрано-атакующих комплексов (МАК). В результате в цитолемме образуются поры 5–20 мм в диаметре. Через них в клетку пассивно поступают Na+, Ca2+и другие ионы. В связи с этим быстро и значительно повышается внутриклеточное осмотическое давление. Клетка гипергидратируется, цитолемма ее перерастягивается и разрывается – наступает «осмотический взрыв» клетки-мишени.

Цитолиз осуществляется благодаря опсонизации клеток-мишеней при помощи факторов комплемента, а также IgG иIgМ. Под влиянием комплекса АГ+АТ активируются, главным образом, (хотя и не только) факторыC4b2а3b. Наличие их стимулирует адгезию к клетке-мишени фагоцитов, высвобождение из них и последующую активацию ферментов их лизосом, генерацию ими активных форм кислорода, свободных радикалов, других агентов, которые лизируют антигенно чужеродную клетку.

Аналогичным образом могут повреждаться неклеточные структуры и базальные мембраны, на которых фиксирован чужеродный АГ. Активированные компоненты системы комплемента, находящиеся в жидких средах организма – крови, межклеточной жидкости и других, могут расширить масштаб повреждения, воздействуя не только на антигенно чужеродные структуры, но и на клетки и неклеточные образования, не имеющие такого АГ. Кроме того, генерализация повреждения достигается за счет альтерации структур организма ферментами лизосом, активными формами кислорода, свободными радикалами, высвобождающимися из фагоцитов и других клеток в зоне аллергической реакции.

Антитело-зависимый клеточный цитолиз осуществляется без непосредственного участия факторов комплемента.

Прямой цитотоксический и цитолитический эффект оказывают клетки, обладаю-

щие киллерным действием: макрофаги, моноциты, гранулоциты (главным образом нейтрофилы), естественные киллеры, T-киллеры. Все эти клетки не сенсибилизированы АГ. Киллерное действие они осуществляют путем контакта с IgG в области Fс-фрагмента АТ. При этом Fав-фрагмент IgG взаимодействует с антигенной детерминантой на клетке-мишени.

Цитолитический эффект клетки-киллеры реализуют путем cекреции гидролитических ферментов, генерации активных форм кислорода и свободных радикалов. Эти агенты достигают поверхности клетки-мишени, повреждают и лизируют ее.

Наряду с антигенно измененными клетками в ходе реакций могут повреждаться и нормальные клетки. Это связано с тем, что цитолитические агенты (ферменты, свободные радикалы и др.) не «инъецируются» прицельно в клетку-мишень, а секретируются киллерами в межклеточную жидкость вблизи нее, где находятся и другие – антигенно неизмененные клетки. Последнее является одним из признаков, отличающих данный тип аллергической реакции от иммунного – прицельного цитолиза (табл. 2).

44

https://t.me/medicina_free

Таблица 2

Основные группы медиаторов аллергических реакций II типа и их эффекты

Повреждение и перфорация мембран клеток

Комплекс факторов системы комплемента (мембрано-атакующие комплексы):С5678 (медленное действие);С56789 (более быстрое действие);

C3b56789 (быстрое эффективное действие)

Активные формы кислорода

Свободные радикалы органических и неорганических веществ

Перекисные соединения веществ (главным образом липидов)

Ферменты T-киллеров, поврежденных и разрушенных клеток

Активация фагоцитоза

Факторы комплемента C3b,C3а,C5а, комплексC4b2а3b;

Гидроперекиси липидов

Стадия клинических проявлений:

Описанные выше цитотоксические и цитолитические реакции лежат в основе формирования ряда клинических синдромов аллергического характера: т.н. «лекарственных» цитопений (эритро-, лейко-, тромбоцитопений); гемолитической болезни новорожденных; агранулоцитоза; аллергических или инфекционно-аллергических форм нефрита, миокардита, энцефалита, гепатита, тиреоидита, полиневрита и др.

Аллергические реакции III типа

Для аллергических реакций III типа (иммунокомплексные, преципитиновые) характерно образование иммунных комплексов. Комплексы, образованные АГ и соответствующим АТ, активируют систему комплемента, приводя к развитию воспалительной реакции.

Патогенез аллергических реакций типа III

Причиной аллергических реакций этого типа являются хорошо растворимые белки, повторно попадающие в организм (например, при инъекциях сыворотки или плазмы крови, вакцинации, укусах некоторых насекомых, вдыхании веществ, содержащих белки, инфицировании микробами, грибами) или образующиеся в самом организме (например, при развитии инфекций, трипаносомиазе, гельминтозах, опухолевом росте, парапротеинемиях и др.).

Стадия сенсибилизации:

После коммитирования антигеном B-лимфоциты продуцируют и секретируют IgG иIgМ, обладающие выраженной способностью образовывать преципитаты при их контакте с АГ. Эти преципитаты называют иммунными комплексами, а болезни, в патогенезе которых они играют существенную роль, иммунокомплексными.

45

https://t.me/medicina_free

Если иммунные комплексы образуются в крови или лимфе, а затем фиксируются в различных тканях и органах, то развивается системная (генерализованная) форма аллергии. Примером ее может служить сывороточная болезнь.

Втех случаях, когда иммунные комплексы формируются вне сосудов и фиксируются

вопределенных тканях, развиваются местные формы аллергии (например, мембранозный гломерулонефрит, васкулиты, периартерииты, альвеолит, феномен Артюса).

Наиболее часто иммунные комплексы фиксируются на и в стенках микрососудов, на базальной мембране гломерул почек, в подкожной клетчатке, на клетках миокарда, синовиальных оболочках и в суставной жидкости.

Местные аллергические реакции III типа всегда сопровождаются развитием воспаления. Высокое содержание преципитирующихIgG иIgМ выявляется уже на 5–7-е сутки по-

сле появления АГ в организме. На 10–14-е сутки, в связи с повреждением тканей под влиянием иммунных комплексов и развитием острого воспаления, появляются клинические признаки заболевания.

Патобиохимическая стадия:

Всвязи с фиксацией в тканях иммунных комплексов, а также активацией реакций по их удалению в тканях и крови появляются медиаторы аллергии, которые в соответствии с их эффектами можно объединить в несколько групп (табл.3).

Таблица 3

Основные группы медиаторов аллергических реакций III типа и их эффекты

Повреждение клеток и неклеточных структур

Мембраноатакующие комплексы С5678, С56789, C3b56789

Ферменты фагоцитов и разрушенных клеток

Активные формы кислорода и свободные радикалы

Индукция воспалительной реакции в зоне аллергии

Факторы повреждения клеток и неклеточных структур

Стимуляторы фагоцитоза

Факторы хемотаксиса

ФНО-

Кинины; лейкотриен В4

Факторы комплемента C3а,C3b,C5а (анафилатоксины),C4b2а3b,C5,C5b67

Повышение проницаемости стенок сосудов и базальных мембран

Гистамин, серотонин

Лейкотриены C4,D4;

46

https://t.me/medicina_free

Факторы комплемента C3а, C5а

Активация тромбообразования

Фактор XII (Хагемана)

Тромбоксан А2

Реализация эффектов медиаторов аллергии ведет к повреждению клеток и неклеточных образований. Это вызывает развитие острого воспаления с характерными для него местными и общими признаками.

Устранение иммунных комплексов при участии гранулоцитов и мононуклеарных клеток сопровождается выделением ими ряда других БАВ (лейкотриенов, ПГ, хемоаттрактантов, вазоактивных агентов, прокоагулянтов и других). Это потенцирует и расширяет масштаб и степень аллергической альтерации, в т.ч. за счет тканей, не содержащих чужеродный АГ, а также развивщегося в связи с этим воспаления.

Повышение проницаемости стенок сосудов приводит к отеку тканей и способствует проникновению иммунных комплексов среднего и малого размера из крови в ткани, в т.ч. в стенки самих сосудов с развитием васкулитов.

Увеличение проницаемости и разрыхление базальных мембран (например, почечных телец) обеспечивает проникновение и фиксацию в них иммунных комплексов.

Активация проагрегантов и прокоагулянтов создает условия для тромбообразования, нарушений микроциркуляции, ишемии тканей, развития в них дистрофии и некроза (например, при феномене Артюса).

Стадия клинических проявлений:

Прямое действие иммунных комплексов на клетки и ткани и вторичные реакции, развивающиеся в связи с этим, реализация эффектов медиаторов аллергии, а также особенности реактивности организма у конкретных пациентов приводят к развитию различных клинических вариантов аллергии III типа. Этот тип аллергической реакции – ключевое звено патогенеза сывороточной болезни, мембранозного гломерулонефрита, альвеолитов, васкулитов, узелковых периартериитов, феномена Артюса и других.

Аллергические реакции IV типа

Патогенез аллергических реакций IV типа

В замедленных аллергических реакциях IV типа (клеточно-опосредованных, туберкулинового или инфекционно-аллергического типа) принимают участие не АТ, а T-клетки. Они взаимодействуют при участии антигенпрезентирующих клеток с чужеродным АГ (сенсибилизированные T-клетки). Последние привлекают в очаг аллергического воспаления макрофаги. Сенсибилизированные T-лимфоциты (после презентации им АГ) оказывают либо непосредственное цитотоксическое действие на клетки-мишени, либо их цитотоксический эффект опосредуется с помощью лимфокинов.

Причины аллергических реакций IVтипа

• Компоненты микроорганизмов (возбудителей туберкулеза, лепры, бруцеллеза, пневмококков, стрептококков), одно- и многоклеточных паразитов, грибов, гельминтов, вирусов, а также вируссодержащие клетки.

47

https://t.me/medicina_free

•Собственные, но измененные (например, коллаген) и чужеродные белки (в т.ч.

находящиеся в вакцинах для парентерального введения).

•Гаптены, например, ЛС [пенициллины, прокаин (новокаин)], органические мелкомолекулярные соединения (динитрохлорфенол).

Стадия сенсибилизации аллергических реакций IV типа

После презентации антигена T-лимфоцитам происходит их антигензависимая дифференцировка в CD4+T2-хелперы (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) и CD8+ цитотоксическиеT-лимфоциты (Т-киллеры). Эти сенсибилизированные T-лимфоциты циркулируют во внутренней среде организма, выполняя надзорную функцию. Часть лимфоцитов находится в организме в течение многих лет, храня память об АГ.

Повторный контакт иммунокомпетентных клеток с АГ (аллергеном) обусловливает их бласттрансформацию, пролиферацию и созревание большого числа различных T-лимфоцитов, но преимущественно T-киллеров. Именно они совместно с фагоцитами обнаруживают и подвергают деструкции чужеродный АГ, а также его носитель.

Патобиохимическая стадия аллергических реакций IV типа

Сенсибилизированные T-киллеры разрушают чужеродную антигенную структуру, непосредственно действуя на нее.

T-киллеры и мононуклеары образуют и секретируют в зоне аллергической реакции медиаторы аллергии, регулирующие функции лимфоцитов и фагоцитов, а также подавляющие активность и разрушающие клетки-мишени.

В очаге аллергических реакций типа IV происходит ряд существенных изменений:

- повреждение, разрушение и элиминация клеток-мишеней, инфицированных вирусами, бактериями, грибами, простейшими и др.;

- альтерация, деструкция и элиминация неизмененных клеток и неклеточных элементов тканей. Это объясняют тем, что альтерирующие эффекты многих медиаторов аллергии замедленного типа также антигеннезависимы (неспецифичны) и распространяются на нормальные клетки;

- развитие воспалительной реакции. В очаге аллергического воспаления накапливаются лейкоциты, преимущественно мононуклеарные клетки: лимфо- и моноциты, макрофаги. Часто эти и другие клетки (гранулоциты, тучные) скапливаются вокруг мелких вен и венул, образуя периваскулярные манжетки.

- образование гранулем, состоящих из лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, формирующихся из них эпителиоидных и гигантских клеток, фибробластов и волокнистых структур. Гранулемы типичны для аллергических реакций IV типа. Этот тип воспаления обозначается как гранулематозный (в частности, при туберкулиновых, бруцеллиновых и подобных им реакциях);

- расстройства микрогемо – или лимфоциркуляции с развитием капилляро-трофической недостаточности, дистрофии и некроза ткани.

Стадия клинических проявлений аллергических реакций IV типа

Клинически вышеописанные изменения проявляются по-разному. Наиболее часто реакции манифестируются как инфекционно-аллергические (туберкулиновая, бруцеллиновая, сальмонеллезная), в виде диффузного гломерулонефрита (инфекционно-аллергического генеза), контактных аллергий – дерматита, конъюнктивита.

48

https://t.me/medicina_free

Тесты 2.1. Типовые нарушения иммунологической реактивности. Аллергия

1. Иммунитет – это…

1.комплекс неспецифических реакций организма

2.способность организма сохранять свой антигенный гомеостаз

3.способность организма сохранять свою жизнеспособность

4.способность организма сохранять свою выносливость

5.устойчивость приспособительных механизмов

2. Возможная причина аутоагрессии-

1.появление антител к антигенам собственных нормальных тканей

2.появление биогенных аминов из тучных клеток

3.нарушение образования перекисей в лейкоцитах

4.развитие толерантности к опухолевым клеткам

5.снижение чувствительности клеток к кейлонам

3. Последствие дефицита хелперов

1.гиперфибриногенемия

2.гипергаммаглобулинемия

3.склонность к развитию инфекционных заболеваний

4.раннее старение

5.развитие опухолей

4.Физический иммунодепрессант

1.цитостатик

2.алкилирующее соединение

3.жирная кислота

4.глюкокортикоиды

5.ионизирующая радиация

5. Причина первичного иммунодефицита-

1.сидром Шедьяка – Хигаси (с парциальным поражением гранулоцитов)

2.синдром Ди Джорджи

3.синдром Кляйнфелтера

4.обширные ожоги

5.кортикостероидная терапия

6.Центральный орган системы иммуногенеза-

1.вилочковая железа

2.щитовидная железа

3.лимфатический ствол

4.миндалины

5.селезёнка

49

https://t.me/medicina_free