6 курс / Нефрология / Нефрология. Усанова А.А., 2019 г

►Проводить терапию ингибиторами кальцинейрина в течение как минимум 6 мес и прекращать ее, если к этому времени не достигнута частичная или полная ремиссия протеинурии.

►Продолжить терапию ингибиторами кальцинейрина в течение как минимум 12 мес, если через 6 мес достигнута хотя бы частичная ремиссия.

►Комбинировать терапию малыми дозами глюкокортикоидов с ингибиторами кальцинейрина.

►Проводить лечение ингибиторами АПФ или БРА детям со стероидрезистентным НС.

►При высокой активности стероидрезистентного НС следует использовать пульс-терапию метилпреднизолоном в сочетании с ингибиторами кальцинейрина (табл. 6.9).

Таблица 6.9. Схема пульс-терапии Вальдо

У детей, не достигших ремиссии на фоне терапии ингибиторами кальцинейрина:

►использовать микофенолата мофетил, высокие дозы глюкокорти-коидов или комбинацию этих препаратов у детей, не достигших полной или частичной ремиссии на фоне лечения ингибиторами кальцинейрина и глюкокортикоидами;

►не назначать циклофосфамид детям со стероидрезистентным НС;

►у пациентов с рецидивом нефротического синдрома после достижения полной ремиссии возобновить терапию с использованием одной из следующих схем:

•глюкокортикоиды внутрь;

•возвращение к иммуносупрессивному препарату, который ранее был эффективен;

•назначение альтернативного иммуносупрессивного препарата для уменьшения кумулятивной токсичности.

Иммунизация у детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом

Медицинские книги

@medknigi

Для уменьшения риска тяжелых инфекций у детей со стероидчувствительным НС следует:

►проводить детям противопневмококковую вакцинацию;

►проводить вакцинацию против гриппа ежегодно детям и всем, кто проживает с ними совместно;

►отложить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока доза преднизолона не будет снижена до 1 мг/кг в сутки (<40 мг через день);

►живые вакцины противопоказаны детям, получающим стероидсберегающие иммуносупрессивные препараты;

►для уменьшения риска инфицирования детей с подавленным иммунитетом иммунизировать здоровых лиц, проживающих совместно с детьми, живыми вакцинами, но обеспечить отсутствие контакта детей с выделениями мочевой, пищеварительной и дыхательной систем вакцинированных лиц в течение 3-6 нед после вакцинации;

►при контакте с больными ветряной оспой непривитым детям, получающим иммуносупрессанты, при возможности назначать противозостерный иммуноглобулин.

Прогноз

Прогноз в целом, а также отдаленный прогноз, как правило, благоприятный при БМИ в случае чувствительности к глюкокортикоидам. У большинства детей развивается стойкая ремиссия. Прогноз в отношении функции почек также благоприятный.

Фактор неблагоприятного прогноза - генетически обусловленная БМИ.

Контрольные вопросы

1.Дайте определение БМИ у детей.

2.Перечислите состояния, ассоциированные с БМИ.

3.Укажите основные механизмы развития БМИ у детей.

4.Дайте характеристику клинической картины БМИ.

5.Выделите основные принципы диагностики БМИ у детей.

6.Каковы особенности терапии часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ?

7.Каково назначение иммунизации у детей со стероидчувствитель-ным НС?

Медицинские книги

@medknigi

Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия (МН) (синоним - мембранозный гломерулонефрит) - вариант иммуноопосредованной гломерулопатии, характеризующийся диффузным утолщением и изменением структуры гломерулярной базальной мембраны вследствие субэпителиальной и интрамембранозной депозиции иммунных комплексов и отложения матриксного материала, продуцируемого пораженными подоцитами. Клеточная пролиферация при МН не выявляется.

Эпидемиология

МН составляет 12-23% всех морфологических вариантов первичного гломерулонефрита у взрослых и 1-5% у детей.

►Первичная МН развивается чаще у взрослых (особенно в возрасте 30-50 лет), среди заболевших преобладают мужчины (мужчины/ женщины 2,2:1). У мужчин МН протекает тяжелее, чем у женщин.

►У взрослых МН - самая частая причина нефротического синдрома - 2040% случаев, у детей с НС выявляется менее чем в 2% случаев.

►Вторичная МН чаще развивается у детей (75%), чем у взрослых

(25%).

► МН рецидивирует в трансплантате у 10% больных, может развиться в трансплантате de novo.

Классификация, этиология

► Первичная (идиопатическая) МН. Основа формирования иммунных комплексов - образование аутоантител к внутренним антигенам клубочка. У 70-80% пациентов выявляются антитела к подоцитарному трансмембранному рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R-AТ) (преимущественно IgG4 класса). У 20-30% пациентов с первичной МН внутренние антигены клубочков и аутоантитела к ним не идентифицированы.

► Вторичная МН - результат специфического поражения клубочков иммунными комплексами, в которые включены экзогенные (вирусные, опухолевые и др.) антигены. Развивается на фоне аутоиммунных заболеваний, опухолей, инфекций, лекарственных воздействий.

► Аллоиммунная МН. Связана с фетоматеринской иммунизацией женщин антителами к нейтральной эндопептидазе (NEP) (мембраноассоциированному антигенному белку подоцитов) и развитием типичной МН у плода. Аллоиммунный механизм развития наблюдается в

Медицинские книги

@medknigi

случае de novo развившейся посттрансплантационной МН у NEP-дефицитных реципиентов.

Патогенез

Механизм развития МН иммунокомплексный.

► In situ формируются иммунные комплексы из связанного с подо-цитами антигена и аутоантител класса IgG, что ведет к активации комплемента по классическому пути 7 с образованием в субэпи-

телиальном пространстве мембраноатакующего комплекса - МАC (С5в-9). Основной субкласс антител при идиопатической МН - IgG4, при вторичных формах МН могут обнаруживаться субэпителиальные и интрамембранозные депозиты и других субклассов - IgG1, IgG3 и др.

► МАC (С5в-9) вызывает сублетальное повреждение подоцитов через образование реактивных кислородных радикалов и эйко-заноидов, реорганизацию активного цитоскелета, диссоциацию белков щелевидной диафрагмы путем прямого цитопатического действия. В результате этих повреждений усиливается проницаемость гломерулярной капиллярной стенки, развивается протеинурия.

Клиническая картина

►НС (80%) у большинства больных развивается реже - протеинурия без НС

(20%).

►Артериальная гипертензия в начале заболевания наблюдается редко, в дальнейшем она развивается у 20-50% больных.

►Содержание комплемента в сыворотке крови при первичной МН не изменено, при ряде вторичных форм (системная красная волчанка, вирусный гепатит B) может быть снижено.

►При вторичной форме отмечают клинические и лабораторные признаки заболевания, вызвавшего развитие МН.

►У больных мембранозной нефропатией с НС чаще, чем при других морфологических вариантах ГН, развиваются тромботические осложнения, в том числе тромбоз почечных вен (29%), тромбозы глубоких вен конечностей (17%), легочные тромбоэмболии (17%).

Диагностика

Диагноз МН основывается на данных морфологического исследования.

Морфологические критерии Общие признаки:

Медицинские книги

@medknigi

►на светооптическом уровне - изменение капиллярной стенки за счет утолщения гломерулярной базальной мембраны, отсутствие клеточной пролиферации, при иммуногистохимическом исследовании - фиксация разных классов IgG и компонентов комплемента (С3, С5в-9);

►при электронной микроскопии - субэпителиальные депозиты (рис. 6.11).

Cтадии МН (рис. 6.12)

►На 1-й стадии светооптически базальная мембрана не изменена, а при электронной микроскопии на ее эпителиальной стороне выявляют гранулы электронно-плотного материала (иммуногисто-химически ему соответствуют отложения иммуноглобулинов и комплемента). Изменения очаговые, сегментарные.

►На 2-й стадии светооптически находят утолщение стенок капилляров, при серебрении тонких срезов - «пунктирность», «шипики» на эпителиальной стороне мембраны. Электронно-микроскопиче-ски выявляют диффузно распределенные по базальной мембране всех капилляров субэпителиальные гранулы электронно-плотного материала.

►На 3-й стадии МН светооптические признаки - выраженное диффузное утолщение и неравномерное окрашивание стенок капилляров клубочка. При электронной микроскопии выявляют замурованные веществом базальной мембраны отложения, имеющие зернистую структуру и меньшую электронную плотность, чем в первых двух стадиях.

►В 4-й стадии базальная мембрана неравномерной толщины, просветы капилляров сужены. При электронной микроскопии в резко утолщенной базальной мембране обнаруживают полости с остатками бывших там ранее отложений электронно-плотного материала. Иммунофлюоресценция в этой стадии, как правило, дает отрицательные результаты.

Первые две стадии морфологических изменений выявляют у больных на первом-втором году болезни, когда возможны обратное развитие протеинурии и ремиссия НС в результате регресса мембранозной трансформации клубочков. 3-ю стадию МН наблюдают на четвертом-пятом году болезни, клинически она проявляется высокой про-теинурией, НС, возможно формирование почечной недостаточности. 4-ю стадию морфологических изменений наблюдают в период от 5 до 10 лет болезни и позднее, эти изменения, как правило, необратимые, клубочковые изменения усугублены явлениями склероза в ин-терстиции, сосудистыми изменениями. Клинически для этой стадии характерны явления почечной недостаточности, артериальная гипертензия.

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 6.11. Мембранозный гломерулонефрит

Медицинские книги

@medknigi

•ревматоидный артрит;

•смешанное заболевание соединительной ткани;

•дерматомиозит;

•анкилозирующий спондилит;

•системная склеродермия;

•миастения gravis;

•буллезный пемфигоид;

•аутоиммунный тиреоидит;

•синдром Шегрена;

•височный артериит;

•болезнь Крона;

•реакция «трансплантат против хозяина».

► Инфекции:

•вирусный гепатит В;

•вирусный гепатит С;

•вирус иммунодефицита человека;

•малярия;

•шистосомоз;

•филяриоз;

•сифилис;

•энтерококковый эндокардит;

•эхинококкоз;

•лепра.

► Злокачественные опухоли:

• карциномы:

-легких;

-пищевода;

-толстой кишки;

-молочной железы;

Медицинские книги

@medknigi

-желудка;

-почек;

-яич ников;

-простаты;

-полости рта;

-гортани;

• не карциномы:

-ходжкинская лимфома;

-неходжкинская лимфома;

-хроническая лимфоцитарная лейкемия;

-мезотелиома, меланома;

-опухоль Вильмса;

-аденома печени;

-ангиофолликулярная лимфома;

-шваннома;

-нейробластома;

-ганглионейрома надпочечников.

► Лекарства/токсины:

•препараты золота;

•пеницилламины;

•препараты ртути;

•каптоприл;

•пробенецид;

•триметадион;

•НПВП;

•ингибиторы циклооксигеназы 2;

•клопидогрел;

•литий;

•формальдегид;

Медицинские книги

@medknigi

•углеводородные соединения. ► Редкие заболевания:

•саркоидоз;

•серповидноклеточная анемия;

•поликистоз;

•дефицит α1-антитрипсина;

•болезнь Вебера-Кристиана;

•первичный биллиарный цирроз;

•системный мастоцитоз;

•синдром Гийена-Барре;

•уртикарный васкулит;

•гемолитико-уремический синдром;

•герпетиформный дерматит;

•миелодисплазия.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с другими протеинури-ческими формами ГН, для чего обязательно морфологическое исследование ткани почки.

Клинические проявления МН не различаются при идиопатическом и вторичном вариантах заболевания, в связи с этим дифференциальная диагностика должна базироваться на исключении всех возможных вторичных причин МН.

Детальное морфологическое исследование ткани почки, в частности уточнение преобладающего класса IgG, выявление антител к PLA2R при иммунофлюоресценции, а также обнаружение этих антител в сыворотке крови могут быть полезными при разграничении первичной и вторичной форм МН, однако диагностическая значимость и специфичность этих тестов необходимо исследовать.

Лечение

У больных идиопатической МН возможно развитие спонтанных ремиссий.

Спонтанные ремиссии

► Примерно у 20% пациентов с идиопатической МН развиваются полные спонтанные ремиссии НС (протеинурия <0,3 г/сут, подтвержденная дважды с

Медицинские книги

@medknigi