6 курс / Нефрология / Нефрология. Усанова А.А., 2019 г

Рис. 6.18. Алгоритм лечения IgA-нефропатии (Шилов Е.М., 2016)

[12] Отбор пациентов в группы терапии

► Больным с изолированной гематурией, а также сочетанием гематурии с минимальной протеинурией (<0,5 г/сут), нормальной СКФ и отсутствием АГ лечение не показано. Эти пациенты должны находиться под наблюдением нефролога и раз в 6-12 мес проходить

обследование (оценка протеинурии, уровня креатинина/СКФ, АД) для своевременного выявления показаний к началу терапии.

►При сохранении протеинурии >0,5 г/сут показана нефропротек-тивная терапия. Возможно присоединение рыбьего жира.

►При протеинурии нефротического уровня или сохранении протеинурии >1 г/сут (несмотря на терапию ингибиторами АПФ или БРА в течение 3-6 мес и адекватный контроль АД) и СКФ >50 мл в минуту / 1,73 м2 показана иммуносупрессивная терапия.

Нефропротективная терапия

Предлагается лечение ингибиторами АПФ или БРА при протеинурии от 0,5 до 1 г/сут.

Длительное лечение ингибиторами АПФ или БРА при протеинурии >1 г/сут, с повышением дозы препаратов в зависимости от АД.

При IgA-нефропатии целевым следует считать АД <130/80 мм рт.ст. для пациентов с протеинурией < 1 г/сут и АД <125/75 мм рт.ст. при протеинурии

>1 г/сут.

Повышение дозы ингибиторов АПФ и БРА до максимально переносимых для достижения уровня протеинурии менее 1 г/сут.

При персистировании протеинурии 1 г/сут, несмотря на 3-6-месячную терапию ингибиторами АПФ или БРА и адекватный контроль АД, предлагается использование рыбьего жира.

У пациентов с IgA-нефропатией и дислипидемией целесообразна коррекция липидных нарушений согласно соответствующим рекомендациям для больных с ХБП.

Иммуносупрессивная терапия

При персистирующей протеинурии >1 г/сут (несмотря на 3-6-месячное оптимальное поддерживающее лечение ингибиторами АПФ/ БРА, адекватный контроль артериального давления) и СКФ более 50 мл в минуту/1,73 м2предлагается проведение 6-месячного курса монотерапии глюкокортикоидами.

Медицинские книги

@medknigi

При отсутствии ответа на монотерапию глюкокортикоидами тактика дальнейшей иммуносупрессивной терапии не определена, соответствующие рандомизированные клинические исследования не проводились.

Упациентов с IgA-нефропатией предлагается не применять сочетание глюкокортикоидов с циклофосфамидом или азатиоприном (за исключением случаев IgA-нефропатии с полулуниями и быстрым снижением функции почек).

Убольных IgA-нефропатией со СКФ <30 мл в минуту/1,73 м2 предлагается не использовать иммуносупрессивные препараты, за исключением случаев IgA-нефропатии с полулуниями и быстрым снижением функции почек.

Уотдельных больных применение глюкокортикоидов в сочетании с циклофосфамидом или азатиоприном снижает активность IgA-нефропатии, однако отсутствует доказательная база влияния данной терапии на отдаленный прогноз.

Предлагается не использовать микофенолата мофетил для лечения IgAнефропатии в качестве препарата первой линии.

Отсутствуют доказательства большей или сопоставимой с преднизолоном эффективности применения других иммуносупрессивных препаратов (в том числе микофенолата мофетила) в качестве терапии первой линии у больных с IgA-нефропатией.

Лечение атипичных форм IgA-нефропатии

Болезнь минимальных изменений с депозитами IgA

У пациентов с НС и выявленными при биопсии признаками болезни минимальных изменений с мезангиальными депозитами IgA рекомендуется проводить лечение в соответствии с рекомендациями для болезни минимальных изменений.

IgA-нефропатия с макрогематурией и острым почечным повреждением

У пациентов с подтвержденной IgA-нефропатией при развитии ОПП в сочетании с макрогематурией целесообразно провести повторную биопсию почки, если через 5 дней после начала снижения почечной функции не наступает улучшение.

Предлагают проводить поддерживающую терапию ОПП при IgAнефропатии, если при биопсии, выполненной во время эпизода макрогематурии, находят только признаки острого канальцевого некроза с эритроцитарными цилиндрами в просвете канальцев.

Медицинские книги

@medknigi

IgA-нефропатия с полулуниями

При IgA-нефропатии с быстропрогрессирующим ухудшением функции в случае выявления в биоптате полулуний в 50% клубочков и более предлагается лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом по схеме, аналогичной схеме лечения АНЦА-васкулитов.

Другие виды лечения

► Диета. Рекомендации разрабатывают индивидуально с учетом особенностей течения заболевания у конкретного больного в соответствии с рекомендациями по лечению ХБП.

•Ограничение потребления соли (до 3-5 г/сут).

•Низкоаллергенная диета (ограничение глютена, мяса, молока) не замедляет прогрессирования заболевания, но может быть предложена при сочетании IgA-нефропатии с целиакией.

•Ограничение потребления белка с пищей по мере снижения функции почек при отсутствии противопоказаний: до 0,6 г/кг массы тела в сутки при СКФ ниже 60 мл в минуту/1,73 м2 (при условии применения кетоаналогов аминокислот).

•Ограничение потребления животных жиров и легкоусвояемых углеводов при ожирении, гиперлипидемии, снижении толерантности к глюкозе.

►Отказ от курения и потребления алкоголя.

►Устранение очагов инфекции.

•Целесообразна санация очагов инфекции, провоцирующих обострение заболевания.

•Тонзиллэктомия может быть предложена некоторым пациентам с частыми рецидивами IgA-нефропатии на фоне обострений хронического тонзиллита, при котором неэффективны консервативные мероприятия. Плановую тонзиллэктомию при IgA-нефропатии не проводят.

Дезагреганты для лечения IgA-нефропатии не используют.

Прогноз

Течение IgA-нефропатии считают в целом благоприятным. У больных с минимальной протеинурией отмечается низкий риск прогрессирования.

Факторы неблагоприятного прогноза обсуждались выше (см. «Оценка риска прогрессирования»).

Медицинские книги

@medknigi

При выраженной протеинурии и/или повышенном уровне креати-нина в крови ТПН развивается через 10 лет у 15-25%, через 20 лет - у 20-30% больных.

IgA-нефропатия рецидивирует в 20-60% трансплантатов. Рецидив заболевания приводит к ухудшению функции и потере трансплантата в 1,3- 16% случаев.

Контрольные вопросы

1.Дайте определение IgA-нефропатии.

2.Какой патогенетический механизм лежит в основе развития IgAнефропатии?

3.Какие синдромы преобладают в клинической картине IgA-нефропатии?

4.Какой метод считают основным для диагностики IgA-нефропатии?

5.Укажите критерии неблагоприятного прогноза IgA-нефропатии.

6.От чего зависит отбор пациентов в группы патогенетической терапии?

7.В чем заключается основной принцип лечения IgA-нефропатии?

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) - форма гло-

мерулопатии, для которой характерно склерозирование отдельных сегментов (сегментарные изменения) в части клубочков (фокальные изменения); остальные клубочки в начале заболевания интактны.

Такой морфологический тип изменений трудноотличим от болезни минимальных изменений. Полагают, что это разной степени тяжести варианты или разные стадии одного и того же заболевания, объединяемые термином «идиопатический нефротический синдром».

Эпидемиология

►Наблюдается у 15% взрослых больных хроническим гломеруло-нефритом

(ХГН).

►ФСГС - самая частая причина:

•нефротического синдрома у взрослых (20-25%);

•стероидрезистентного НС у детей (более 50%).

► В структуре идиопатического НС ФСГС занимает до 35% у взрослых, до 20% - у детей.

Медицинские книги

@medknigi

►Как прогрессирующая форма поражения почек ФСГС - наиболее частая причина терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии.

►Среди взрослых больных ФСГС преобладают мужчины (60%).

►ФСГС рецидивирует в трансплантированной почке у 30-50% больных.

Классификация

Различают первичную (идиопатическую) и вторичную формы ФСГС.

►Первичный (идиопатический) ФСГС (причины неизвестны).

►Вторичный ФСГС.

? Генетически обусловленный.

-Мутации ACTN4, NPHS1, NPHS2, CD2AP, TPPC6, WT-1 и др.

-Связанный с другими наследственными заболеваниями (синдром Альпорта, Дауна, митохондриальные цитопатии, болезнь Шарко-Мари-Тута).

?Ассоциированный с вирусами (HIV, парвовирус В19, цитомега-ловирусы, вирус Эпстайна-Барр, вирус Коксаки и др.).

?Индуцированные лекарственными средствами и другими веществами

(героином, интерфероном альфа, адриамицином, доксорубицином, литием, анаболическими стероидами, пами-дроновой кислотой и др.).

? Адаптивные структурно-функциональные изменения, вызванные гипертрофией клубочков или гиперфильтрацией:

- при уменьшении массы почечной ткани (олигомеганефрония,

односторонняя агенезия, дисплазия почечной ткани, кортикальный некроз, рефлюкс-нефропатия, нефрэктомия, хроническая трансплантационная нефропатия, низкая масса тела при рождении, поздняя стадия любого заболевания почек со снижением массы действующих нефронов и др.);

- при изначально нормальном числе нефронов (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, врожденные «синие» пороки сердца, серповидноклеточная анемия).

?Злокачественные новообразования (лимфома и др.).

?Неспецифические ФСГС-подобные изменения, вызванные сморщиванием почек при гломерулярных заболеваниях (очаговый пролиферативный ГН, болезнь Шенлейна-Геноха, мембранозная нефропатия, волчаночный нефрит, тромботические микроангиопатии).

Медицинские книги

@medknigi

Патогенез

При ФСГС выявляется поражение подоцитов различной этиологии, в связи с чем это заболевание относят к группе «подоцитопатий».

Основную роль в развитии ФСГС отводят повреждению подоцитов вследствие молекулярного генетического дефекта, воздействия циркулирующих факторов проницаемости или внешних повреждающих агентов.

Структурные нарушения подоцитов, дезорганизация их актиново-го цитоскелета, сглаживание ножек, слияние фильтрационных щелей приводят к развитию протеинурии. При длительном и/или выражен-

ном воздействии повреждающего фактора активируются механизмы апоптоза, подоциты погибают, теряют связь с базальной мембраной клубочка, слущиваются в мочевое пространство, оголяя в этих местах участки ГБМ. Имея высокие адгезивные свойства, оголенная ГБМ формирует синехии с капсулой Боумена. В местах «сращивания» с ГБМ и в мезангиуме образуются очаги фиброза. В зонах фокально-сегментарного склероза фильтрация меняет свое направление в сторону ин-терстиция, окружающего клубочек. В итоге образуется глобальный гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. Кроме того, подоциты в ходе повреждения подвергаются трансдифференциации, приобретают свойства фибробластов и участвуют в синтезе экстрацеллюлярного матрикса, ускоряя формирование очагов фиброза.

Вкачестве факторов проницаемости рассматривают кардиотропиноподобный цитокин 1 (из семейства интерлейкина-6), растворимый рецептор к урокиназе, гемопексин и др. При ФСГС и БМИ активность циркулирующих факторов проницаемости зависит от баланса между продукцией этих факторов (в результате T-клеточной дисрегуляции) и потерей с мочой их ингибиторов (предположительно липопротеидов высокой плотности). Мишенью факторов проницаемости могут являться белки щелевидной диафрагмы подоцитов (подоцин, нефрин, СD2AP и др.), участвующие в поддержании структуры и селективности гломерулярного фильтра.

При вирус-индуцированном ФСГС допускают прямое повреждающее действие вируса на подоциты или через освобождение воспалительных цитокинов, взаимодействующих с подоцитарными рецепторами.

Вповреждении подоцитов при вторичном ФСГС, связанном с уменьшением массы почек, рефлюкс-нефропатией, ожирением, важную роль играют гемодинамические механизмы - адаптивная вну-триклубочковая гипертензия и гиперфильтрация с увеличением объема клубочков, ведущие

Медицинские книги

@medknigi

к повышению механической нагрузки на подоциты. Гиперпродукция ангиотензина II и усиление синтеза TGF-ß вызывают активацию апоптоза, реорганизацию цитоскелета и дедиф-ференциацию подоцитов.

Клиническая картина

►НС развивается более чем у 70% пациентов, персистирующая протеинурия без НС - у 30% пациентов и менее.

►В большинстве случаев НС и протеинурия сочетаются с микрогематурией, макрогематурия редка.

►Артериальная гипертензия (АГ) наблюдается у 50% пациентов и более.

►Почечная недостаточность у 25-50% пациентов отмечается уже в дебюте заболевания.

►При генетических вариантах ФСГС в начале проявлений болезни протеинурия часто носит субнефротический характер.

►Развитие вторичной стероидрезистентности у детей в большинстве случаев может быть связано с трансформацией минимальных изменений в ФСГС.

►При ряде вторичных форм ФСГС отмечают клинические и лабораторные признаки заболевания, вызвавшего поражение почек.

Диагностика

Диагноз ФСГС основывается на данных морфологического исследования.

Биопсию почки проводят с дифференциально-диагностической целью и для оценки морфологических критериев прогноза.

У детей до 12 лет биопсия проводится, как правило, только при подтверждении стероидрезистентности.

Морфологические критерии ФСГС

Общие признаки ФСГС представлены на рис. 6.19.

► На светооптическом уровне - в начале заболевания изменения квалифицируются как минимальные, в последующем выявляются зоны склероза и гиалиноза в некоторых сегментах отдельных клубочков (не более 60% клубочков в препарате), умеренная клеточная пролиферация, адгезия петель клубочков к капсуле с образованием синехий. Фокальные изменения начинаются либо превалируют на кортико-медуллярном уровне, затем вовлекаются клубочки поверхностных отделов коркового вещества. Выявляется разной степени интерстициальный фиброз.

Медицинские книги

@medknigi

►При иммунофлюоресцентном исследовании - в склерозированных сегментах свечение IgM и С3, при вторичных формах ФСГС возможно выявление и других иммуноглобулинов; в неизмененных клубочках свечение отсутствует.

►При электронной микроскопии - гипертрофия и вакуолизация подоцитов, слияние ножковых отростков, пенистого вида материал в просвете капилляров, пенистые клетки в мезангии, виллезная трансформация подоцитов, отслойка подоцитов, оголение участков БМК, синехии с капсулой, жировая и белковая дистрофия эпителия канальцев.

Рис. 6.19. Фокально-сегментарный гломерулосклероз: а - световая микроскопия; б - электронная микроскопия (слияние ножек подоцитов) (Шилов Е.М., 2008) [12]

Морфологические варианты ФСГС

В зависимости от локализации зон повреждения в клубочках выделяют гистологические варианты болезни, различающиеся по клиническим проявлениям, частоте и скорости прогрессирования в ХПН.

1. Верхушечный вариант (tip-lesion). Составляет 17% всех форм ФСГС. Чаще встречается у представителей белой расы, реже у афроамериканцев (15%). Характеризуется пролапсом склерозиро-ванной дольки в начальный отдел проксимального канальца. Повреждение тубулоинтерстициальной зоны и сосудов по сравнению с другими вариантами ФСГС менее выражено. Клинические проявления: у 80% - выраженная протеинурия с тяжелым НС, реже, чем при других вариантах ФСГС развивается АГ и ПН, лучший ответ на стероидную терапию, полные ремиссии НС развиваются у 50% больных. Прогноз вполне благоприятный - 76% (5-летняя почечная выживаемость). 2. Перихилярный вариант. Составляет 26% всех форм ФСГС. Чаще встречается у представителей белой расы. Характеризуется расположением склероза и гиалиноза в области ворот клубочка, часто выявляется

Медицинские книги

@medknigi

гломеруломегалия. Рассматривается как вторичная форма ФСГС и развивается при заболеваниях, сопровождающихся уменьшением массы действующих нефронов, внутриклубочковой гипертензией, а также при ожирении. Клинические проявления:

НС встречается реже - в 55% случаев, у 80% больных выявляется АГ. Редко достигаются полные (10%) и частичные (10%) ремиссии, тем не менее прогноз вполне благоприятный: почечная выживаемость составляет к 3 годам 75%.

3. Коллапсирующий вариант (коллапсирующая гломерулопатия). Составляет 11% всех форм ФСГС. Встречается преимущественно (91%) у представителей черной расы. Характеризуется пролиферацией подоцитов с образованием клеточных полулуний, коллапсом капиллярных петель всего клубочка, с образованием свободного подкапсульного пространства, быстрым развитием склероза. Характерны выраженные тубулоинтерстициальные изменения. Развивается вследствие дедифференцировки подоцитов с потерей ими маркеров зрелых подоцитов, экспрессии маркеров пролиферации и эпитопов макрофагов. Подобные изменения наблюдаются при ВИЧ-ассоциированной нефропатии, гломерулопатии, вызванной памидронатом, нефропатии у героиновых наркоманов. Клинические проявления: высокая протеинурия, тяжелый НС, почечная недостаточность уже в начале болезни и быстрое (в среднем через 15 мес) прогрессирование до ТПН. Ответ на глюкокортикоиды наблюдается у 25% больных. Прогноз неблагоприятный: по сравнению с другими вариантами ФСГС почечная выживаемость наихудшая - 33% к 3 годам.

4. Клеточный вариант. Самый редкий (3%) и наименее изученный вариант ФСГС. Много общего с коллапсирующей нефропатией. Характеризуется расширением мезангия, пролиферацией подо-цитов, а также пролиферацией эндотелия со стазом лейкоцитов в просвете капилляра, коллапсом капиллярных петель. Может быть поврежден любой сегмент (перихилярный или периферический). Наблюдается накопление лейкоцитов и пенистых клеток. Редкость клеточного варианта, возможно, связана с отсутствием варианта как такового, потому что вышеуказанные изменения могут встречаться при других вариантах ФСГС, например при верхушечном варианте. По ответу на лечение, скорости развития ТПН занимает промежуточное положение между верхушечным вариантом (tiplesion) и коллапсирующей нефропатией.

5. Неспецифический вариант (иногда называемый классическим). Морфологические изменения клубочка трудно отнести к какому-либо другому варианту, поэтому он встречается чаще всего

Медицинские книги

@medknigi

(42%). Тубулоинтерстициальные повреждения, как правило, не выражены. Клинические проявления занимают промежуточную позицию между другими вариантами ФСГС: НС развивается у 67% больных, АГ - у 80%, полные ремиссии достигаются у 13% больных. Прогноз вполне благоприятный: 3-летняя почечная выживаемость - 65%.

Сегментарные склеротические изменения в клубочках также встречаются при пролиферативных формах ГН и других гломерулопатиях.

Клиническая диагностика

Клиническая диагностика идиопатического ФСГС должна базироваться на исключении вторичных причин заболевания.

ФСГС представляет собой целую группу патологических состояний, объединенных не конкретным этиологическим фактором, а характером гистологических изменений.

Сегментарные склеротические изменения в клубочках могут быть вызваны различными факторами и встречаться при различных состояниях, в том числе при уже имеющейся патологии почек (полулунном ГН, IgAнефропатии, синдроме Альпорта, болезни Фабри и др.), что отражает конечную точку в гистопатологической эволюции совершенно различных биологических процессов. Поэтому очень важно исключить вторичный характер ФСГС.

Генетическое обследование в рутинной практике не используют. Нет убедительной доказательной базы для целесообразности проведения генетического тестирования взрослых с ФСГС, даже в случаях стероидрезистентности. При отсутствии семейного анамнеза ФСГС мутации в генах нефрина (NPHS1), подоцина (NPHS2), ACTN4, CD2AP и TRPC-

6 обнаружены только у 0-3% взрослых больных ФСГС. У детей этот показатель значительно выше. Вариабельность этих мутаций в отношении их клинического фенотипа и противопоказаний к иммуно-супрессивной терапии остается пока невыясненной.

У детей молекулярно-генетическое исследование показано при:

►раннем дебюте НС;

►наличии сибсов с аналогичными проявлениями. Дифференциальная

диагностика

Дифференциальную диагностику идиопатического ФСГС проводят с другими формами ГН и вторичным ФСГС, для чего необходима комплексная оценка клинико-лабораторных данных, морфологическое исследование ткани почки.

Медицинские книги

@medknigi