6 курс / Нефрология / Нефрология. Усанова А.А., 2019 г

►При небольшой степени поражения (30% клубочков и менее), особенно если полулуния наслаиваются на ранее существовавший ГН (например, IgAнефрит, постстрептококковый), нарушенная функция почек может спонтанно восстанавливаться, иногда даже до исходного уровня.

►При умеренном поражении (30-50% клубочков) потеря почечной функции происходит медленнее, но без лечения все равно развивается ТПН, поэтому иммуносупрессивная терапия показана всем больным БПГН, если только клинические и морфологические прогностические факторы не говорят о необратимости процесса даже при «агрессивном» лечении или она не сопряжена с высоким риском осложнений.

►Выживаемость почечного трансплантата у больных БПГН в течение 1 года достигает 90%.

Скрининг

Скрининг БПГН не проводят.

Контрольные вопросы

1.Дайте определение БПГН.

2.Каким патогенетическим факторам отводится важная роль в выраженном поражении клубочков при БПГН?

3.Перечислите иммунопатогенетические типы БПГН.

4.Укажите принципиальные различия иммунопатогенетических типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

5.Какие синдромы преобладают в клинической картине БПГН?

6.Перечислите методы лабораторной диагностики БПГН.

7.Какие состояния необходимо исключать при выявлении синдрома

БПГН?

8. В чем заключаются основные принципы лечения БПГН?

Примеры формулировки диагноза

►Хронический очаговый сегментарный IgA-мезангиально- пролиферативный гломерулонефрит с умеренно выраженным тубулоинтерстициальным компонентом, период обострения. ХБП С3а.А3.

►Хронический гломерулонефрит, морфологически мезангиопролиферативный с тубулоинтерстициальным компонентом и ФСГН, обострение с нарушением азотвыделительной функции почек. Чрескожная пункционная

Медицинские книги

@medknigi

биопсия почки от 15.09.14 Z 51.2. Им-муносупрессорная терапия [пульстерапия метилпреднизолоном (Метипредом♠), азатиоприн]. ХБП С3а A3.

►Хронический гломерулонефрит, морфологически - мезангиопролиферативный с фибропластической трансформацией, с тубулоинтерстициальным компонентом, с переходом в ФСГН, обострение, с нарушением азотвыделительной функции почек. Чрескожная пункционная нефробиопсия от 03.13 Z51.2. Имму-носупрессорная терапия [гидроксихлорохин (Иммард♠), пульс-терапия метилпреднизолоном (Метипредом♠), циклофосфамидом (циклофосфаном♠)]. ХБП С2. A2.

►Хронический гломерулонефрит, морфологически ФСГС, обострение с нарушением азотвыделительной функции. ХБП С2. А2.

►Хронический гломерулонефрит, морфологически мембранозная форма, стадия обострения. Иммуносупрессорная терапия [гидрок-сихлорохин (Иммард♠)]. Чрескожная пункционная биопсия почки от 22.09.14 ХБП СI.A1.

Общие принципы лечения гломерулонефритов и основные группы лекарственных препаратов, используемых для патогенетической терапии

При лечении больных ГН перед клиницистом стоят задачи:

►оценить, насколько велики активность и вероятность прогрессирования нефрита и оправдывают ли они риск применения тех или иных терапевтических воздействий;

►добиться обратного развития поражения почек (в идеале - полного выздоровления);

►остановить прогрессирование нефрита или хотя бы замедлить темп нарастания почечной недостаточности.

Этиологическая терапия

Обратное развитие почечного поражения может быть достигнуто в первую очередь путем этиологического подхода к лечению ГН, однако такой подход возможен лишь у немногих больных.

Этиологическое лечение:

►специфическое лечение сифилитического, малярийного, паратуберкулезного нефрита с освобождением от иммунных комплексов и полным излечением;

►удаление опухоли при паранеопластическом НС;

►прекращение приема соответствующего препарата, вызвавшего лекарственный нефрит;

Медицинские книги

@medknigi

►стойкое воздержание при алкогольном нефрите;

►исключение аллергизирующих факторов при атопическом нефрите. Возможность обратного развития при своевременном устранении

этиологического фактора вполне реальна.

Антибиотики в настоящее время используют для санации очагов хронической инфекции.

Патогенетическая терапия

Привести к обратному развитию ГН, остановить или замедлить его прогрессирование могут методы патогенетической терапии, направленные на:

►различные звенья патогенеза;

►иммунные процессы;

►воспаление;

►внутрисосудистую коагуляцию.

В определенной степени к патогенетической относится и антигипертензивная терапия, а в отдельных случаях и диуретическая.

Большая часть средств патогенетической терапии нефритов (глюкокортикоиды, цитостатики, в том числе селективные, гепарин, плазмаферез) имеет широкий диапазон действия, вмешивается в гомеостатические процессы, нередко вызывает тяжелые осложнения, что позволяет называть их методами активной или агрессивной терапии. Назначение активной терапии показано на тех этапах нефрита, когда очевидна роль иммуновоспалительных процессов или процессов внутрисосудистой коагуляции в прогрессировании заболевания.

Комплексная оценка клинических проявлений и морфологической картины болезни - оптимальный подход к определению степени активности процесса и выраженности нефросклероза.

Общие положения, которыми следует руководствоваться при назначении патогенетической терапии

►При высокой активности ГН, прежде всего ГН с НС, иммуносу-прессивная терапия необходима.

►Симптоматическим лечением, а также назначением ингибиторов АПФ и статинов ограничиваются только при:

• наличии противопоказаний к активной терапии;

Медицинские книги

@medknigi

• невозможности ее проведения по каким-либо причинам.

►При впервые возникшем НС, особенно без гематурии и артериальной гипертензии, показано лечение глюкокортикоидами.

►При последующих рецидивах лечение начинают с глюкокортико-идов

(если первый эпизод лечения глюкокортикоидами был эффективен), затем назначают цитостатики или циклоспорин.

►При прогрессирующих формах нефрита (с быстрым нарастанием уровня креатинина) назначают большие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков внутрь и/или в виде пульс-терапии.

►При латентном нефрите с протеинурией более 1 г/сут показаны ингибиторы АПФ.

►В отношении гематурических форм единой тактики нет (см. табл. 6.18).

В настоящее время для лечения гломерулонефритов применяют следующие группы лекарственных средств:

►глюкокортикоиды;

►цитостатики;

►ингибиторы АПФ;

►антикоагулянты;

►антиагреганты;

►гиполипидемические препараты.

В некоторых ситуациях большое значение имеет метод «механической» иммуносупрессии - плазмаферез.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивная терапия может назначаться в качестве самостоятельного лечения или в сочетании с малыми дозами преднизолона (10-15 мг/сут). Особое место в лечении БМИ занимает циклоспорин А, который, с учетом современных знаний о механизмах его действия, относят к иммуносупрессивной терапии первой линии.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды в течение нескольких десятилетий остаются одним из основных средств патогенетической терапии нефритов. Механизмы

действия

Глюкокортикоиды обладают одновременно и противовоспалительным, и иммунодепрессивным действием, вмешиваясь, с одной сторо-

Медицинские книги

@medknigi

ны, в функцию всех воспалительных клеток и образование гуморальных факторов воспаления, а с другой - в иммунный ответ, причем больше в клеточный, чем в гуморальный.

Основные механизмы действия глюкокортикоидов:

►перераспределение клеток воспаления и иммунной системы из кровотока в другие органы иммунной системы, что уменьшает их поступление в очаг воспаления и тем самым тормозит развитие воспалительной реакции;

►подавление продукции многих медиаторов, участвующих в развитии иммунного ответа и воспаления (цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, активные радикалы кислорода, протеолитические ферменты и т.д.), а также снижение чувствительности к этим медиаторам воспалительных и иммунных клеток (подавление синтеза мембранных рецепторов для цитокинов, повышение продукции антагонистов рецепторов и т.д.).

Влияние на воспалительную реакцию. Глюкокортикоиды вмешиваются во все стадии воспалительного ответа. Степень противовоспалительной активности глюкокортикоидов связана с их концентрацией в местах воспаления, поэтому зависит от дозы и пути введения.

Глюкокортикоиды нарушают прилипание нейтрофилов к эндотелию капилляров, тормозят приток макрофагов, влияют на их функцию, блокируют выделение цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α и др.), а также подавляют продукцию макрофагами некоторых протеолитических ферментов (коллагеназы, эластазы, активатора плазминогена); в то же время глюкокортикоиды тормозят противоопухолевую и антимикробную активность макрофагов. Кроме того, при внутривенном введении в высоких дозах глюко-кортикоиды изменяют химическую структуру БМК с последующим снижением протеинурии. Влияние на иммунный ответ. У человека глюкокортикоиды:

►вызывают преходящую лимфопению;

►подавляют:

•представление макрофагами антигена T-клеткам;

•активацию T-лимфоцитов (за счет снижения продукции интер-лейкина-2) - хелперных, супрессорных и цитотоксических субпопуляций.

В отличие от T-клеток, B-клетки менее чувствительны к глюкокор-тикоидам. Влияние глюкокортикоидов на продукцию антител зависит от дозы:

► низкие не влияют;

Медицинские книги

@medknigi

► высокие же могут снижать уровень иммуноглобулинов (за счет подавления активности T-хелперов).

При внутривенном введении в высоких дозах глюкокортикоиды оказывают более выраженное действие на T-клетки:

►подавление продукции ряда цитокинов, увеличивающих проницаемость БМК;

►снижение сосудистой проницаемости, вызванной иммунными комплексами.

С клинических позиций важно помнить:

►для подавления миграции лейкоцитов в места воспаления и клеточного иммунного ответа требуются более низкие дозы глюко-кортикоидов;

►для подавления функциональной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета - более высокие.

Общие показания

Общими показаниями для назначения глюкокортикоидов при нефритах считают:

►выраженную активность почечного процесса;

►наличие НС без выраженной гипертензии и гематурии (морфологически - минимальные изменения клубочков, мезангиопроли-феративпый и мембранозный нефрит).

Лечение наименее перспективно при ФСГС, мезангиокапиллярном ГН и диффузном гломерулосклерозе в исходе любого варианта ГН.

Частные показания при отдельных клинико-морфологических вариантах ГН были изложены ранее.

Методы (схемы) терапии глюкокортикоидами

Возможны различные способы (режимы) применения глюкокор-тикоидов при ГН. Для достижения эффективных концентраций глю-кокортикоидов в областях иммунного воспаления и отека в почечной ткани, где кровоток значительно снижен, эффективны следующие способы введения глюкокортикоидов - длительное ежедневное введение высоких и умеренно высоких доз (преднизолон) внутрь и внутривенно - сверхвысоких (так называемая пульс-терапия; метилпреднизолон или преднизолон).

► Ежедневный прием высоких доз преднизалона внутрь. В

зависимости от тяжести ГН преднизолон в высоких дозах 1,1-2 мг/кг в сутки

Медицинские книги

@medknigi

в течение 1-2 мес можно назначать внутрь в 2-3 приема (основную часть в утренние часы) или однократно утром. В первом случае,

при дробном приеме преднизолона, достигается лучший контроль воспаления в почках, но чаще развиваются и более выражены ближайшие побочные эффекты. Поэтому некоторые авторы рекомендуют при первой же возможности (при наличии клинических признаков улучшения) переводить больного с дробного на однократный прием. Затем при достижении положительного эффекта суточную дозу медленно снижают до минимально возможной поддерживающей.

► Прием высоких доз преднизолона через день. При приеме глюко-кортикоидов через день значительно меньше, чем при ежедневном приеме, подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом доза преднизолона, которую больной принимает через день однократно утром, эквивалентна двойной суточной дозе ежедневного приема. Этот метод применяется чаще всего в педиатрической практике, реже - у взрослых. Эффективность близка к общепринятой схеме, но побочные явления наблюдаются реже, у детей не отмечается задержки роста. Такой альтернирующий режим особенно эффективен при поддерживающей терапии.

► Пульс-терапия метилпреднизолоном. Для быстрого достижения очень высоких концентраций глюкокортикоидов в плазме крови внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном в течение многих лет использовали для лечения кризов отторжения почечного аллотрансплантата. Аналогичный подход применяется для лечения БПГН с полулуниями и других тяжелых форм ГН, протекающих и без образования полулуний (например, диффузного пролиферативного ГН у больных СКВ). Процедура состоит во внутривенном капельном введении в течение 20-40 мин 0,5-1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, несколько менее эффективного в этой ситуации), которое повторяют еще 2 раза в последующие дни для достижения общей дозы 3-4 г препарата. Метод противопоказан больным с тяжелой артериальной гипертензией, а также миокардитом или выраженной кардиомиопатией.

► Поддерживающая терапия. После проведения курса лечения высокими дозами (чаще всего 2 мес) дозу снижают (обычно в течение такого же срока, а при системных заболеваниях - медленнее) до поддерживающей (10-20 мг/сут). Сроки поддерживающей терапии определяют эмпирически, обычно 2 мес, иногда (особенно при ГН, связанных с системными заболеваниями) - больше, даже

в течение нескольких лет, при этом прием препарата через день вызывает меньше побочных эффектов, чем ежедневная глюкокортикоидная терапия, в

Медицинские книги

@medknigi

том числе и когда доза глюкокортикоидов для альтернирующей терапии в 2- 3 раза выше, чем при ежедневном приеме. В связи с этим лучшей тактикой поддерживающей терапии глюкокортикоидами считают снижение ежедневной дозы до наименьшего возможного уровня, а затем переход на альтернирующий режим с использованием двойной суточной дозы. Если для подавления активности ГН или поддержания нормальной функции почек требуются неприемлемо высокие дозы глюкокортико-идов и быстро появляются побочные эффекты терапии, целесообразно назначение лекарственных средств цитостатического действия. Это позволяет использовать меньшие дозы глюкокортикоидов и таким образом снизить риск развития побочных эффектов. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии Нежелательные эффекты глюкокортикоидов могут возникать:

►быстро (эйфория, депрессия, бессонница, повышенный аппетит, глюкокортикоидный психоз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе);

►через некоторое время после начала лечения (ожирение, миопатия, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, катаракта, задержка роста, стероидный диабет, остеопороз, асептические некрозы и переломы костей, акне и оппортунистические инфекции).

Первые исчезают после отмены терапии глюкокортикоидами, вторые могут сохраняться длительное время.

Резкая отмена глюкокортикоидов после их длительного приема ведет к опасному для жизни адреналовому кризу. Признаки:

►недомогание;

►лихорадка;

►мышечные боли;

►головная боль;

►потливость;

►гипотония с теплыми конечностями (из-за дилатации периферических сосудов).

Цитостатические препараты

Алкилирующие агенты циклофосфамид и хлорамбуцил при приеме внутрь всасываются в кишечнике, а затем в печени превращаются в активные метаболиты. Главный механизм действия этих метаболитов -

Медицинские книги

@medknigi

перекрестное связывание нуклеиновых кислот, что нарушает процесс необходимой для синтеза белка транскрипции информации и соответственно клеточного деления.

Циклофосфамид

Время полувыведения циклофосфамида - 6 ч, и оно увеличивается при одновременном приеме аллопуринола. В очень высоких дозах циклофосфамид подавляет деление всех клеток организма, причем клинически наиболее важны последствия супрессии костного мозга. При приеме внутрь в дозах, снижающих уровень лейкоцитов крови до 3000 кл./мкл (число нейтрофилов 1500 кл./мкл), иммунный ответ на новые антигены (опосредованный как T-, так и B-клетками) подавляется. В этих дозах циклофосфамид меньше влияет на воспаление, может подавлять пролиферацию фибробластов и тем самым развитие фиброза, но его главный эффект - супрессия иммунной системы.

Побочные эффекты лечения циклофосфамидом:

►краткосрочные, исчезающие после прекращения лечения:

• тошнота, рвота;

• диарея;

• алопеция;

• инфекции, развивающиеся в период лейкопении;

►долговременные:

•недостаточность гонад с вероятностью последующего бесплодия (о чем необходимо предупреждать больных);

•геморрагический цистит;

•тератогенный эффект;

•опухоли;

•хронические инфекции.

Вероятность развития тяжелых побочных явлений при кумулятивной дозе:

►до 200 мг/кг - мала;

►свыше 700 мг/кг - значительно повышается.

В связи с этим при решении вопроса о длительном лечении циклофосфамидом пациентов (особенно мужчин молодого возраста) необходимо информировать о возможных осложнениях. При очень высоких дозах возможно развитие синдрома неадекватной секреции АДГ.

Медицинские книги

@medknigi

Прием внутрь. Циклофосфамид принимают внутрь обычно в дозе 2-2,5 мг/кг в сутки. В случае тяжелого поражения почек (по типу БПГН) при системных васкулитах можно начинать с дозы 3,5-4,0 мг/кг в сутки.

Предполагается снижение числа лейкоцитов в периферической крови приблизительно до 3500 кл./мкл (но не ниже 3000 кл./мкл), при этом содержание нейтрофилов должно составлять 1000-1500 кл./мкл. Число лейкоцитов снижается в течение нескольких дней или недель. В этот период индукции иммунодепрессии очень важно по меньшей мере через день проверять число лейкоцитов в периферической крови, чтобы, в случае если оно станет ниже допустимого уровня, уменьшить дозу препарата или отменить его.

С момента стабилизации уровня лейкоцитов их содержание следует контролировать не реже чем 1 раз в 2 нед. Со временем дозу циклофосфамида, необходимую для поддержания лейкоцитов на должном уровне, приходится снижать. Если одновременно с циклофосфамидом назначают преднизолон (который защищает костный мозг от супрессии), при снижении его дозы необходимо снизить и дозу циклофосфа-мида.

Внутривенная пульс-терапия циклофосфамидом. Группа исследователей-нефрологов, возглавляемая J. Balow и A. Steinberg (национальные институты здоровья, США), в начале 1980-х гг. предложила для лечения больных волчаночным ГН пульс-терапию циклофосфамидом, которая, как считается в настоящее время, высокоэффективна и в то же время имеет меньше побочных эффектов, чем обычный прием циклофосфамида внутрь. Применяли дозы 0,5-2,0 г на 1 м2 поверхности тела, вызывавшие падение уровня лейкоцитов максимально до 20003000 кл./мкл, что происходит между 8-м и 12-м днями, затем лейкоциты возвращаются к норме приблизительно на 3-й неделе. Пульс-терапию использовали каждые 3 мес, продолжительность лечения была 2 года и более. Установлено, что частота осложнений со стороны мочевого пузыря при таком режиме (1 «пульс» в 3 мес) значительно снижается. Вероятно, это связано с тем, что продолжительность контакта токсичных метаболитов циклофосфамида со стенкой мочевого пузыря сокращается приблизительно до 36 ч каждые 3 мес и общая доза препарата за эти 3 мес также уменьшается. Инфекции, как тяжелые, так и менее тяжелые

(например, herpes zoster), продолжали наблюдаться, особенно в период максимального падения числа лейкоцитов. Серьезной проблемой оставалась аменорея, хотя ее частота несколько снизилась (45 вместо 71%, что наблюдается при длительном приеме циклофосфамида внутрь).

Медицинские книги

@medknigi