2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Своеобразие клинических проявлении

(длительность с момента начала

Т а б л и ц а 4.14. Характеристика ХГ-С с различной длительностью заболевания (п=194)

**Большинству больных этой группы биопсия печени не производилась, истологическое исследование проведено у 162 из 194 больных

Относительно активный печеночный процесс в первые не­ сколько месяцев или лет после острой фазы инфекции у части

149

Своеобразие клинических проявлений

4 4.6. ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТ С, ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ И ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Течение хронической HCV-инфекции характеризуется, как правило, значительной длительностью и вариабельностью. Резуль­ таты ряда первых проспективных исследований хронического ге­ патита, развившегося в исходе посттрансфузионного ни А ни В гепатита и позднее идентифицированного как ХГ-С (обобщены в обзоре L. Pagliaro и соавт., 1999), показали относительно быстрые темпы прогрессирования заболевания у больных данной катего­ рии с формированием цирроза печени у 8-50% (в среднем примерно у четверти) больных за период прослеживания - 8-14 лет после инфицирования. Данные о значительных темпах про­ грессирования HCV-инфекции получены также в ретроспектив­ ных и ретроспективно-проспективных исследованиях больных, наблюдавшихся в гепатологических центрах с момента уста­ новления диагноза на различных стадиях заболевания: в тече­ ние 4-12 лет наблюдения примерно у четверти больных хрони­ ческим гепатитом формируется цирроз печени, 5% больных умирают от заболевания печени [Pagliaro L. et al., 1999]. Вклю­ чение в эти исследования больных, обращающихся в связи с наличием клинических признаков заболевания, существенно влияет на результаты исследований, так как значительная часть HCV-инфицированных с бессимптомным и более благоприят­ ным течением инфекции не изучается. В нашем исследовании также анализировалось течение ХГ-С преимущественно у больных с клиническими проявлениями заболевания на различных его ста­ диях. Ретроспективная оценка длительности заболевания у 194 боль­ ных от предполагаемого момента инфицирования до уста­ новления диагноза, а также за период наблюдения в клинике, Длительность которого варьировала от 3 мес до 20 лет (в сред­ нем 2,4+2,9 года) с применением метода Kaplan-Meier позволи­ ла установить, что риск развития цирроза печени через 25 лет после инфицирования составил 35,9%. Аналогичные результаты ° ^5-52,5% (в зависимости от пути инфицирования) риске раз­ вития цирроза печени через 25 лет после инфицирования полу­ с н ы в исследовании S.С.Gordon и соавт. (1998).

В когортных проспективных исследованиях получены ре­ зультаты, свидетельствующие о более медленных темпах прогрес­ сирования HCV-инфекции. Так, при изучении течения ХГ-С гомогенных группах больных (у молодых женщин из одной т°й же этнической группы, имевших один и тот же источник

151

Своеобразие клинических проявлений

NleHee 20 лет, тогда как у */з больных риск его развития при ясизни, по оценкам авторов, полностью отсутствовал [Poynard X. et al., 1997]. Показано, что темпы прогрессирования фиброза значительно ниже у больных ХГ-С, протекающим со стойко нормальными сывороточными аминотрансферазами, чем у боль­ ных с повышенным уровнем аминотрансфераз [Mathurin P. et al., 1998], на основании чего считают клинически важным для оценки прогноза выделять эти две подгруппы больных. Необ­ ходимы дальнейшие исследования прогрессирования фиброза у больных ХГ-С, особенно с применением повторных морфоло­ гических исследований, так как темпы прогрессирования могут изменяться во времени.

Несмотря на медленные в целом темпы прогрессирования хронической HCV-инфекции и развитие цирроза печени при­ мерно у трети больных, из-за распространенности HCV-ин- фекции она, по данным Европейской ассоциации по изучению болезней печени (1999), является причиной 40% далеко зашед­ шего цирроза печени и 60% случаев ГЦК в мире. Цирроз пече­ ни в исходе ХГ-С в США и странах Европы вышел на первое место среди показаний к трансплантации печени. В проведен­ ном в Европе исследовании исходов компенсированного цир­ роза печени, обусловленного HCV-инфекцией (у 384 больных), показано, что в течение 5 лет риск декомпенсации составляет 18%, риск развития ГЦК - 9% [Fattovich G. et а]., 1997]. Сход­ ные результаты получены в исследованиях, проведенных во Франции: в течение 4 лет риск декомпенсации среди 668 боль­ ных составил 20%, риск развития ГЦК ежегодно - 3,3%, в те­ чение 4 лет - 11,5% [Serfaty L. et al., 1998]. Следует учитывать, что в эти исследования не включались больные циррозом пе­ чени (с HCV-инфекцией), злоупотреблявшие алкоголем и с HBsантигенемией, т.е. с кофакторами, которые могли оказывать су­ щественное влияние на темпы прогрессирования цирроза печени. По обобщенным в обзорах данным нескольких исследований, ежегодный риск ГЦК у больных ЦП составляет от 1 до 7% [Di bisceglie A.M., 1997]. В наших наблюдениях, включивших всего

больных циррозом печени (не исключались больные с до­ полнительными этиологическими факторами), у 7 больных на 0сНовании данных УЗИ и повышения уровня а-фетопротеина сыворотке крови диагностировано развитие ГЦК, при этом у из 7 больных имелись, помимо маркеров HCV-инфекции, РКеры HBV (в том числе 3 больных были носителями HBs Ag,

153

Своеобразие клинических проявлений

Т а б л и ц а 4.15. Факторы, влияющие на течение и прогноз хронического гепатита С

наркоманов), предполагается, что показанное в ряде работ более тяжелое течение ХГ-С, вызванного инфекцией HCV-lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфици­ рованием при гемотрансфузиях (больший объем инфицироВавщего материала) и в более пожилом возрасте, большей дли­ тельностью инфекции. В последние годы более выраженные Прямые цитопатические эффекты вируса с развитием более ем ЧИМого етеатоза печени (и более быстрым прогрессировани-

Фиброза) связывают с генотипом 3 [Rubbia-Biandt L. et al.,

155

Хронический вирусный гепатит

2000]. В целом же на основании обобщения разноречивых ре­ зультатов проведенных исследований считается, что зависимость тяжести течения ХГ-С от генотипа вируса окончательно не дока­ зана [Mondelli М.U., Silini Е., 1999; Farci P., Purcell R.H., 2000]. В недавнем исследовании, проведенном в Японии, впервые получены данные, позволяющие предполагать взаимосвязь между наличием определенных последовательностей в геноме HCV генотипа lb и тяжестью течения HCV-инфекции [Nagayama К. et al., 2000]. Пока накоплено недостаточно данных в от­ ношении возможного влияния степени гетерогенности популя­ ции H C V (квазивидов) на течение инфекции. Результаты имею­ щихся исследований разноречивы [Farci P., Purcell R.H., 2000]. Предполагается, что объем инфицировавшего материала опре­ деляет тяжесть инициального поражения печени и последую­ щего течения HCV-инфекции. Объем инфицировавшего материа­ ла зависит от пути передачи инфекции. В двух исследованиях с проведением многофакторного анализа, в том числе при из­ учении значительного числа больных (6664 больных ХГ-С), по­ казано, что ХГ-С, развившийся в результате гемотрансфузии, имеет более тяжелое течение, чем ХГ-С у наркоманов и лиц с невыясненным источником инфицирования, и что путь инфи­ цирования имеет независимое (от возраста, длительности ин­ фекции) влияние на течение ХГ-С [Roudot-Thoraval F. et al., 1997; Gordon S.C. et al., 1998].

Среди факторов хозяина убедительно доказано влияние на течение ХГ-С возраста в момент инфицирования. Установлено, что у больных старших возрастных групп поражение печени более тяжелое, чем у молодых больных, при одинаковой длительности течения инфекции; показано более медленное прогрессирова­ ние заболевания при инфицировании HCV в детском возрасте. В исследованиях с проведением многофакторного анализа воз­ раст в момент инфицирования был независимым фактором, опре­ деляющим темпы прогрессирования заболевания [Poynard Т. et al., 1997]. В некоторых исследованиях, в том числе при прове­ дении многофакторного анализа, установлено, что мужской пол является независимым фактором, определяющим темпы прогрес­ сирования HCV-инфекции [Никитин И.Г., 2000; Poynard Т. et al-, 1997]. В работах, проведенных в Японии, установлено, что У мужчин риск развития ГЦК в 4 раза выше, чем у женшин [Kasahara A. et al., 1998]. В то же время, по данным других авторов, пол не является независимым фактором риска прогре°'

1 5 6

Своеобразие клинических проявлений

с и р о в а н и я поражения печени при HCV-инфекции [RoudotThoraval F. et al., 1997], а также при коинфекции HCV и HBV/HDV [Никитин И.Г., 2000; Сюткин В.Е., 2000].

Считается, что в некоторых этнических группах (в Японии, а также Италии, Испании) ХГ-С протекает тяжелее, с большей частотой развития ГЦК, чем в Америке и на севере Европы. Предполагалось, что это может быть связано с факторами ви­ руса (более широкое распространение генотипа lb), хотя их роль до настоящего времени нельзя считать окончательно установленной. Кроме того, более высокая частота хронизации HCV-инфекции отмечена у чернокожих американцев, чем сре­ ди лиц белой расы, проживающих в одном и том же регионе. Вероятно значение генетических факторов (определяющих им­ мунный ответ хозяина), на что указывают результаты ряда ис­ следований распределения HLA генов у больных с различным течением ХГ-С. Однако результаты этих исследований (касаю­ щиеся роли различных генов HLA II класса) значительно ва­ рьируют в зависимости от изучаемой популяции (географиче­ ского региона, этнической группы), а также от степени учета влияния других факторов вируса и хозяина. Результаты иссле­ дования влияния генетических факторов на течение HCV-ин­ фекции в гомогенной группе больных (у молодых женщин из одной и той же этнической группы в популяции Ирландии, имевших один и тот же источник и путь инфицирования, один

итот же lb генотип вируса и объем инфицировавшего мате­ риала при введении контаминированного HCV иммуноглобу­ лина) показали значимое повышение частоты HLA DRD 1*0701

иснижение частоты DQB 1*0501 у женщин с хронизировавшейся по сравнению с частотой этих аллелей у женщин с саморазрешившейся HCV-инфекцией [Fanning L.J. et al., 2000]. Представляет интерес изучение генетических факторов, возможно, определяющих темпы фиброгенеза, в частности полиморфизма генов, ответственных за продукцию фиброгенного цитокина -

трансформирующего фактора роста (3-1 (TGF-fil), а также фак­ тора, повышающего продукцию TGF-(31, - ангиотензиногена II IPowell Е.Е. et al., 2000].

Среди генетических факторов изучается влияние на темпы прогрессирования ХГ-С гетерозиготности по гену гемохроматоза

^Ь). В ряде работ установлено, что частота гетерозиготного п°СИтельства C282Y и H63D мутаций среди больных ХГ-С не ышает частоту в популяции, но у большинства больных

157