2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
использования высокочувствительных методов (полимеразной цепной реакции - ПЦР) для выявления истинной частоты ин фицирования HBV, HCV у алкоголиков. T.Fong и соавт. (1994) A.Zignego и соавт. (1994) показали возможность выявления HCV-PHK, НВУ-ДНК в сыворотке крови при отсутствии всех других сывороточных маркеров этих вирусов. Как отмечено F.Von Weizsacker и соавт. (1994), у 16% больных АБП может выявляться НВУ-ДНК в ткани печени при отрицательных ре зультатах исследования всех сывороточных маркеров HBV. Среди обследованных нами больных с HCV-инфекцией у 12,5% в отсут ствие HCV-Ab выявлялась HCV-PHK при ее наличии в ткани печени у 33% из них.
Сообщается о высокой частоте (от 40 до 60%) обнаружения HBs-антигенемии среди лиц, злоупотребляющих алкоголем [Coste Т., 1982; Laskus Т., 1992; Lacet Т. et al., 1993]. Повышенный уровень свободных радикалов, образующихся при окислении этанола, и индуцируемая им иммуносупрессия усиливают экспрессию Х-антигена [Chen H.S. et al., 1993; Clot P. et al., 1995], поддержи вающего репликацию HBV, что способствует формированию но сительства после ОГ-В или реактивации ранее существовавшей HBV-инфекции [Brechot С. et al., 1996]. В пользу последней может свидетельствовать наше наблюдение больного ЦП, у которого при очередных атаках ОАГ выявлялись HBs Ag и НВе Ag с последующей сероконверсией в HBs АЬ и НВе АЬ при отказе от алкоголя. Несмотря на высокую частоту выявления HBs Ag
уалкоголиков (по нашим данным, у 56% больных группы моноинфекции HBV), этот маркер не отражает истинную рас пространенность среди них HBV-инфекции. В дополнение к эффектам иммуносупрессии, у алкоголиков показана возмож ность нарушения выделения HBs Ag из гепатоцита в сыворотку вследствие повреждения цитоскелета ацетальдегидом - основ ным метаболитом алкоголя [Nalpas В., 1992].
Наиболее часто выявляемыми сывороточными маркерами HBV
узлоупотребляющих алкоголем являются HBs АЬ и НВс АЬ [Brechot С., 1996]. Нами обнаружены антитела к различным
антигенам H BV у 41% больных в группе H B V -моноинфекиИ й, с выявлением НВУ-ДНК у 22% больных из обследованных на ее наличие. В литературе последних лет привлекается высокой частоте обнаружения НВс АЬ среди иммуносупрессИ'
рованных больных, в частности у лиц с хроническим алкого' лизмом [Brechot С., 1996]. H.Verbaan и соавт. (1998) выявил# 198
Своеобразие клинических проявлений
f-ЦЗс АЬ у 56% злоупотребляющих алкоголем. НВс АЬ могут свидетельствовать ° перенесенной в прошлом или текущей HBVилфекции. При использовании усовершенствованной методи ки ПЦР и спектрометрии у 52% больных с наличием НВс АЬ в сыворотке крови обнаруживалась НВУ-ДНК, не выявляемая при обы чной ПЦР [Jurinke С. et al., 1998].
В генезе подобного спектра маркеров HBV представляет ин терес возможная роль вирусных мутантов с делецией Х-антигена, что приводит к значительному уменьшению экспрессии вирусных генов и репликации HBV [Feitelson М.А. et al., 1994; Brechot С. et al., 1996]. Показано также, что этанол обладает высокой му тагенной способностью в отношении HBV, HCV fFiiikclstcin S.D. et al., 1993; Brechot С., 1996]. Особый интерес представляют данны е о высокой частоте обнаружения НВУ-ДНК (до 30%) и HCV-PHK (до 50%) в сыворотке больных, имеющих "изолиро ванны е" НВс АЬ. Это позволяет ряду авторов рассматривать наличие НВс АЬ как признак сочетанной инфекции НВУ+НСУ, даже в отсутствие НСУ-АЬ в сыворотке крови [Jilg W. et al., 1995].
Изучение 15 больных, имевших "изолированные" НВс АЬ в сыворотке крови, с исследованием у И из них НВУ-ДНК и HCV-PHK (ПЦР) показало, что НВУ-ДНК обнаружена только у одного больного, НСУ-РНК - у 8 больных, в том числе у 2 в отсутствие HCV-АЬ. Выявленная низкая частота НВУ-ДНК в сыворотке (у одного больного) может найти объяснение при помощи данных, касающихся обнаружения у большинства серо негативных больных НВУ-ДНК в низкой концентрации при ПЦР [Koike К., 1998].
Высокая частота выявления НСУ-РНК (у 8 из 11 больных с "изолированными" НВс АЬ) позволяет нам, как и другим авто рам [Jilg W. et al., 1995], рассматривать НВс АЬ в качестве мар кера текущей сочетанной инфекции НВУ+НСУ, а отсутствие при этом НВУ-ДНК в сыворотке относить к межвирусной ин терференции на молекулярно-биологическом уровне, при ко торой НСУ может подавлять экспрессию HBs Ag и репликацию ^ВУ, затрудняя выявление истинной частоты сочетанной ин фекции (интегрированного генома HBV и реплицирующегося
[Alberti A. et al., 1995; Pontisso P. et al., 1993; Liaw Y., 1993]. Данные подтверждаются нашими наблюдениями двух больНЬ1Х с Длительной HBs-антигенемией, у которых, вскоре после пРисоединения HCV-инфекции, исчез HBs Ag и появились "изоЛиРованныс" НВс АЬ в сыворотке как единственный маркер НВУ,
199
Хронический вирусный гепатит
что обсуждается в литературе [Wawrzynowicz-Syczewska М , 1993 Alberti А., 1995].
Среди наших И больных с сочетанной инфекцией HBV+HCV (одновременное присутствие в сыворотке HBs Ag и HCV-Ab или сочетания НВУ-ДНК, любого класса антител к HBV и HCV-Ab) были обнаружены НВУ-ДНК и HCV-PHK в сыворотке только у одного больного с далеко зашедшим циррозом печени. Отме чаемое рядом авторов редкое одновременное присутствие в сы воротке двух геномов (при ПЦР) объясняется механизмом межвирусной интерференции на молекулярно-биологическом уровне [Ohkawa et a l, 1993; Alberti A. et a l, 1995; Koike et a l, 1995]. У другого больного циррозом печени с трансформацией в гепатоцеллюлярную карциному НВУ-ДНК и HCV-PHK в сыворот ке не были обнаружены, что согласуется с представлениями об интеграции НВУ-ДНК в геном гепатоцита как главном звене канцерогенеза у лиц, инфицированных HBV и, возможно, с соче танной инфекцией НВУ+НСУ [Slagle B.L. et al, 1991]. У боль шинства больных гепатоцеллюлярной карциномой на фоне цир роза печени, обусловленном сочетанной инфекцией HBV+HCV, в опухолевой и цирротической ткани печени обнаруживаются НВУДНК и HCV-PHK [Paterlini P. et a l, 1993; Alberti A. et al, 1995]. У наблюдаемых нами 5 больных в группе HBV+HCV+алкоголь обнаруживались HCV-PHK в сыворотке. По данным A.Alberti и соавт. (1995), в большинстве случаев сочетанных инфекций с выявлением одного генома в сыворотке в биоптате печени об наруживаются одновременно НВУ-ДНК и HCV-PHK, что имело место у 1 из 3 обследованных с помощью ПЦР в ткани печени.
При исследовании сывороточных маркеров вирусов у боль ных ХЗП, злоупотребляющих алкоголем, необходимо учитывать влияние отказа от алкоголя, что может приводить к снижению виремии и исчезновению из сыворотки маркеров репликации вирусов. Этот эффект отмечен нами при динамическом наблю дении у 5 больных. У одного из них с наличием НВс АЬ и HBVДНК в сыворотке в последующие 2 года после полного отказа от алкоголя наблюдалось исчезновение всех сывороточных маркеров HBV при сохраняющейся НВУ-ДНК в ткани печени.
Таким образом, наблюдаемый у больных ХЗП ряд особенно стей спектра сывороточных маркеров вирусного гепатита В и С (выявление HCV-PHK, НВУ-ДНК в отсутствие других м а р к е ров этих вирусов; "изолированные" НВс АЬ, часто при одно' временном наличии HCV-PHK и др.) рассматриваются ка1<
200
Своеобразие клинических проявлений
следствие биохимического эффекта этанола на инфицирован и е гепатоциты и обусловленной им иммуносупрессии, его высокой мутагенной способностью, а также межвирусной интерференцией при сочетанной инфекции HBV+HCV, что при водит к изменению репликации HBV, HCV и экспрессии ви русных белков [Brechot С , 1997; Nalpas В. et al, 1998]. Часто выявляемые "изолированные" НВс АЬ у этих больных могут быть свидетелями перенесенной, текущей HBV-инфекции или сочетанной инфекции HBV+HCV. Для установления истинной частоты инфицирования HBV и HCV, а также сочетанной ин фекции этих вирусов необходимо исследование геномов HBV и HCV (ПЦР) в сыворотке и ткани печени.
При анализе клинико-лабораторных и морфологических дан ных следует обращать внимание на влияние активизации ви русной инфекции у злоупотребляющих алкоголем, а при отказе от алкоголя - на проявления, течение и прогрессирование бо лезни. Данные этого анализа, в частности, могут быть исполь зованы в качестве дополнительного критерия для идентифика ции этиологии ХЗП у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита.
Наши наблюдения свидетельствуют о том, что на разных этапах заболевания могут преобладать признаки алкогольного или вирусного поражения печени. Продолжающееся злоупот ребление алкоголем у больных ХЗП (алкоголь+вирусы) может сопровождаться тяжелыми атаками ОАГ, вести к быстропро грессирующему течению болезни и развитию ГЦК. У 10 боль ных в период отказа от алкоголя нивелировались висцеральные признаки злоупотребления алкоголем и превалировали призна ки вирусного поражения печени.
Весьма демонстративна в этом отношении динамика вари козно-расширенных вен пищевода (ВРВП) у больных, зло употребляющих алкоголем, с признаками вирусной инфекции.
случаях продолжающегося злоупотребления алкоголем при Эз°фагогастродуоденоскопии выявлялись ВРВП у 4 больных, °ДНако у 3 из них при полном отказе от алкоголя отмечено снижение степени портальной гипертензии несмотря на сохра-
у^Щуюся активность вирусной инфекции как HBV, так и HCV. Четвертого больного полный отказ от алкоголя привел к стой-
ВРъ |
Исчезновению в течение последующих 2,5 лет не только |
^ |
П, но и HBV-ДИК из сыворотки. В то же время продол- |
|
ПШйся алкоголизм у больных с вирусной инфекцией при- |
201
Хронический вирусный гепатит
водит к быстрому формированию портальной гипертензии, ко торая может быть причиной летального исхода, что имело место у 4 больных. Столь быстрое прогрессирование портальной гипер тензии объясняют усилением процесса фиброгенеза в печени. Воздействие непрерывно образующихся фиброгенетических ме диаторов при алкогольной болезни печени в условиях продол жающегося алкоголизма усиливается при наличии других причин некроза паренхимы печени. Длительный непрерывный прием да же небольших доз этанола при наличии инфекции вирусами гепа тита или сахарного диабета может приводить к выраженному фиброзу и/или циррозу печени [Chuppan S. et al., 1995].
Отказ от алкоголя или продолжающееся злоупотребление им могут оказывать влияние на течение также и внепеченочных поражений. Так, у больного ЦП (алкоголь+HCV) в сочетании с фиброзирующим альвеолитом на фоне стойкого на протяжении 6 мес отказа от алкоголя наблюдались значительное улучшение функции внешнего дыхания, функциональных печеночных проб и исчезновение HCV-PHK из сыворотки. В то же время у 5 больных отмечено прогрессирование сосудистой пурпуры на фоне алкогольных эксцессов, что находит объяснение в на растании эндотоксемии при продолжающемся злоупотреблении алкоголем [Honchel R. et al., 1992].
Большой интерес представляют особенности ОАГ у лиц, ин фицированных вирусами гепатита. Умеренная иммуносупрессш
при хроническом злоупотреблении алкоголем может способство вать реактивации ранее существовавшей HBV- или HCV -инфекции при алкогольных эксцессах [Brechot С. et al., 1996], что особенно отчетливо можно проследить при атаках ОАГ.
Поздние атаки ОАГ наблюдались у 10 больных циррозом пече ни, при наличии инфекции HBV у 5 больных, HCV - у 4 и соче тания HBV+HCV у 1 больного. Увеличение и плотность пе чени были постоянными признаками, у ряда больных печень достигала гигантских размеров, занимая всю брюшную ПО' лость; у 6 больных имелись лабораторные признаки типично*1 атаки ОАГ.
Наряду с этим у 3 больных с HCV-инфекцией и у 1 с соч?' танной инфекцией HBV+HCV уровни ACT и АЛТ достиг^ 17-25-кратного увеличения. Динамика этих и других показать лей при отказе от алкоголя была характерной для алкогольН0 поражения: уменьшение размеров печени, быстрая нормали33 ция ACT, АЛТ, у-ГТ и снижение IgA сыворотки.
202
Своеобразие клинических проявлений
Как известно, атакам ОАГ не свойственно повышение трансаминаз свыше 5-6 норм, что связывают с недостатком биологи чески активной формы витамина Вб [Sherlock S , 1997]. Значи тельный рост ACT и АЛТ при атаках ОАГ в наших наблюдени ям по-видимому, можно объяснить сочетанным повреждающим воздействием двух этиологических факторов - алкоголя, обла даю щ его прямой гепатотоксичностью, цитопатического дей ствия HCV как РНК-содержащего вируса [Gonzales-Peralta P.P. et al., 1994], а также наличием сочетанной инфекции (HBV+ +HCV), при которой, несмотря на межвирусную интерфе ренцию на молекулярном уровне, отмечено усиление цитопати ческого эффекта [Alberti A. et al, 1995].
В нашем исследовании не отмечалось столь значительного по вышения трансаминаз при ОАГ в сочетании с HBV-инфекцией, которой свойственно иммуноопосредованное повреждение гепа тоцитов. Известно, что алкогольное поражение печени форми руется в III зоне гепатоцитов, характеризующейся низкой кон центрацией глутатиона и находящейся в условиях наихудшего кровоснабжения. При HCV-инфекции показано участие в генезе некроза свободнорадикального перекисного окисления с истощением глутатиона [Farinati F. et al, 1995]. Можно допус тить, что гепатоциты III зоны наименее устойчивы и к пря мому цитопатическому действию HCV. Об этом косвенно мо жет свидетельствовать свойственное не только алкоголю, но и, в ряде случаев, HCV-инфекции нарастание перивенулярного, перицеллюлярного фиброза III зоны.
В отличие от данных, касающихся прямых цитопатических воздействий алкоголя и HCV, при HBV-инфекции происходит иммунологически опосредованное повреждение гепатоцитов в псрипортальной области с формированием ступенчатых, а в ряде случаев мостовидных и мультилобулярных некрозов. С другой стороны, морфологическое исследование в нашей группе HBV- м°ноинфекции выявило преимущественно смешанные и алко- г°льные варианты поражения печени, что не исключает преобЛаДающего влияния алкоголя.
Усиление повреждающего действия алкоголя и HCV обус ловлено сочетанным воздействием на сходные патогенетические _сханизмы. Известна роль этанола в ингибиции синтеза глута- в митохондриях, что усиливается воздействием HCV-
Тп к ПРИ кот°Р°й также обнаружено повышенное поЛение глутатиона [Farinati F. et al, 1995]. Важную кофак-
203
Хронический вирусный гепатит
торную роль в этих процессах может иметь железо, нарушение обмена которого, часто выявляемое у лиц, злоупотребляющих алкоголем, связывают с повышенным содержанием железа в алкогольных напитках и последующей усиленной его абсорб цией слизистой оболочкой кишечника, а также наличием деси- алотрансферрина, обладающего повышенной способностью из бирательно доставлять железо в ткань печени [Hall Р., 1995], При HCV-инфекции также часто выявляется нарушение обме на железа. Как показывают исследования N.Izumi и соавт. (1996), содержание железа в ткани печени у злоупотребляющих алко голем на фоне HCV-инфекции выше, чем у больных HCV, не употребляющих алкоголь. Обсуждается роль железа в усилении репликации вируса гепатита С [Bonkovsky H.L., 1997]. Мы от метили нарушения обмена железа у 42% больных ХЗП группы HCV+алкоголь. У 3 наблюдаемых нами больных с ОАГ и высо кой трансаминаземиеи выявлялись нарушения обмена железа с повышением его сывороточного уровня до 250 мкг/дл.
Другим важным механизмом усиления репликации HCV может являться алкоголь-индуцируемая депрессия макрофагальной си стемы печени - клеток Купфера, что приводит к снижению кли ренса HCV-PHK и повышению ее уровня в сыворотке [Watson R.R. et al., 1994]. При электронно-микроскопическом исследовании ткани печени у 5 больных обнаружено снижение активности кле ток системы мононуклеарных фагоцитов: клетки Купфера в сину соидах единичные, мелкие, с малочисленными лизосомами.
Большинство авторов отмечают, что патогенетические меха низмы повышения уровня виремии у алкоголиков сложны, Д° конца не расшифрованы и включают повышенную гибель кле ток под действием HCV и алкоголя, усиление под влиянием последнего репликации HCV и снижение клиренса HCV-PHK из сыворотки вследствие алкоголь-индуцированного поврежде ния макрофагальной функции печени - депрессии клеток Купфера [Pessione F. et al., 1998].
Мы наблюдали позднее появление HCV-Ab (при морфоД0' гической картине активного вирусного цирроза печени С), на растание виремии с последующим ее снижением при а б с т и н е Н
ции и разрешении атаки ОАГ. |
у |
Таким образом, атаки ОАГ у больных, инфицированных Н |
|
или HBV+HCV, характеризуются значительным |
( 1 7 - 2 5 - к р а т н ь |
повышением сывороточных трансаминаз и у-ГТ с их б ы с т р о й Я® ложительной динамикой в период отказа от алкоголя, что таь* 204
Своеобразие клинических проявлений
сопровождалось уменьшением клинических проявлений. В па тогенезе данного варианта течения ОАГ может иметь значение реактивация вирусной инфекции наряду с прямым токсическим действием этанола.
Не менее интересна роль вирусно-алкогольного воздействия в развитии ГЦК. Роль HBV и HCV в этом процессе хорошо установлена, при этом различия в относительном риске разви тия ГЦК для каждого из вирусов статистически недостоверны, однако частота инфицированных больных с гепатоцеллюлярной карциномой существенно превышает частоту неинфицированных во всех исследованиях. При сочетанной инфекции HCV и HBV относительный риск развития ГЦК значительно возраста ет, что позволяет предположить наличие межвирусного вза имодействия в опухолевой трансформации [Benvegnu L. et al., 1994]. Другим фактором риска развития ГЦК у больных цирро зом печени является алкоголь [Takada A. et al., 1993], самостоя тельная прогностическая значимость которого признается не всеми исследователями в связи с высокой частотой инфициро вания лиц, злоупотребляющих алкоголем, вирусами гепатита В и С [Brechot С. et al., 1996]. Предполагается, что в этой группе больных ГЦК может быть полностью обусловлена текущей ин фекцией HBV, независимо от имеющегося серологического про филя HBV, в связи с тем, что алкоголь не является прямым карциногеном, а карциногенный эффект HBV хорошо известен [Brechot С. et al., 1996]. В последние годы в развитии ГЦК у лиц, злоупотребляющих алкоголем, большое значение уделяет ся инфекции HCV [Takada A. et al., 1993].
В нашем исследовании у И из 77 больных циррозом печени, длительно злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита, развилась гепатоцеллюлярная карцинома. Все больные - мужчины в возрасте от 39 до 69 лет (средний возраст - 54 года). Риск ГЦК оказался самым высоким в груп пе с сочетанной инфекцией: у 4 при наличии HBV+HCV, у 3 ПРИ инфекции HDV. Наличие НВс АЬ у 2 больных с HCV-Ab Не позволяет исключить сочетанную инфекцию HCV+HBV. Под тверждением этого может служить наблюдение P.Pontisso и соавт. (1993) больного HBs Ag-положительным циррозом печени, у которого после суперинфицирования HCV отмечено исчезноВеНие HBs Ag из сыворотки. В дальнейшем развилась ГЦК при На^ичии НВс АЬ и HCV-Ab в сыворотке, с обнаружением в °пУхолевой и цирротической ткани HBV-ДИК.
205
Хронический вирусный гепатит
Если рассматривать "изолированные" НВс АЬ как маркер HBV-инфекции и, следовательно, коинфекции у больных с HCV-Ab, то риск ГЦК оказался самым высоким в группах со четанной инфекции, гепатоцеллюлярная карцинома развилась при наличии HCV+HBV у 6 больных, при HDV-инфекции - у 3 больных. Эти результаты согласуются с данными других авто ров, которые установили у лиц, злоупотребляющих алкоголем, значительное нарастание относительного риска и большую час тоту развития ГЦК при сочетанной инфекции HBV+HCV. Так,
Т.Poynaid и соавт. (1992) среди 2015 алкоголиков выявили ГЦК
у8% больных алкогольным циррозом печени, у 20% - алкоголь ным циррозом печени с моноинфекциеи и у 40% - с сочетан ной инфекцией HBV+HCV. Злоупотребление алкоголем в вы соких дозах может существенно сокращать сроки злокачественной трансформации у инфицированных вирусами гепатита. Обнару жена корреляция между количеством употребляемого алкоголя и сроками формирования ГЦК от момента инфицирования [Noda К e ta l, 1996].
Важные данные в отношении развития ГЦК (в частности, наблюдаемого профиля сывороточных маркеров HBV и HCV) получены нами при изучении выживаемости больных ХЗП, зло употребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита Для оценки прогрессирования конечной стадии эволюции ХЗП изучались факторы, влияющие на общую выживаемость и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы Используя ме тоды многофакторного регрессионного анализа и построения
статистических моделей, мы исследовали роль злоупотребления алкоголем и наличия сывороточных маркеров HBV и/или HCV-инфекции. Это дало возможность уточнить влияние алко голя при раздельном рассмотрении длительности з л о у п о т р е б ления и количества потребляемого алкоголя, а также значение сочетанной инфекции HBV+HCV.
Значимыми факторами риска злокачественной трансформации при монофакторном анализе являлись длительность злоупотреб ления алкоголем и инфицирования, HCV-инфекция в сочетании с маркерами перенесенной HBV-инфекции (рис. 4.16). М ногофак торный анализ подтвердил независимое влияние длительности злоупотребления алкоголем на риск развития ГЦК.
Важный результат исследования - обнаружение у в е л и ч е н и я частоты развития ГЦК с увеличением длительности употребле ния алкоголя у больных циррозом печени смешанной этиоло206
Своеобразие клинических проявлений
j-ИИ. Рядом авторов показано увеличение продукции проканце рогенов, индуцируемых изоэнзимом цитохрома Р450 2Е1 в микросомах, и истощение антиопухолевых стимуляторов в результате длительного употребления этанола. Наши данные подтвержда ют кофакторную роль алкоголя в канцерогенезе у больных цирро зом печени при наличии инфекции вирусов гепатита [Chiba Т. et al., 1996]. Не выявлено значение роли репликации HBV в разви тии ГЦК в нашей группе больных, что согласуется с представ лениями о том, что именно интеграция НВУ-ДНК в геном ге патоцита может являться главным звеном канцерогенеза у лиц с НВУ-инфекцией.
Моноинфекция Сочетанная инфекция
Рис 4 16 Значение моно- и сочетанной инфекции HBV и HCV в формировании гепатоцеллюлярной карциномы у 55 больных циррозом печени (алкоголь+вирусы гепа тита)
Оценка роли сочетанной инфекции НВУ+НСУ в возникно вении осложнений цирроза печени и развитии ГЦК неодно значна, особенно в отсутствие HBs Ag в сыворотке крови. По Данным L.Benvegnu и соавт. (1994), сочетание антительных марке ров HBV с HCV-Ab не увеличивало риск развития ГЦК. Другие исследователи полагают, что наличие любых маркеров, в том числе HBs АЬ, даже в отсутствие в сыворотке крови НВУ-ДНК являлось независимым фактором риска развития ГЦК, увели чивая его в 10 раз [Yu М. et al., 1997].
Более того, T.Poynard и соавт (1991) при исследовании факто ров риска ГЦК у злоупотребляющих алкоголем наряду с полом, в°зрастом, НСУ-Ab и HBs Ag выявили независимое влияние на
207