2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
позволили обнаружить HBV ДНК в сыворотке крови, не выяв ляемую при обычной методике ПЦР, у 52% больных с "изоли рованными" НВе Ab [Jurinke С. et al., 1998]. Аналогичные дан ные, свидетельствующие о высокой частоте выявления HBV ДНК у HBs Ag-отрицательных больных АБП (до 10%), получены и другими авторами [Oshita М. et al., 1994]. Представляют инте рес данные F. von Weizsacker и соавт. (1994) о выявлении HBV ДНК в биоптатах печени в отсутствие сывороточных маркеров HBV у 16% больных АБП без признаков гепатоцеллюлярной карциномы.
Уровень виремии у лиц с HBV ДНК в отсутствие HBs Ag в сыворотке крови, как правило, очень низкий и не превышает 20 пг/мл [Jiang J.J. et al., 1995]. Тем не менее такая сыворотка является инфекциозной и в эксперименте вызывает развитие гепатита у шимпанзе [Thiel'S V. et al., 1988]. Как было показано, выявление HBV ДН К в сыворотке крови у HBs Ag-отрицатель ных больных АБП может быть связано либо с крайне низкой продукцией HBs Ag, либо с образованием вирусных вариантов (мутантов), дающих необычный спектр сывороточных маркеров (только НВе АЬ или HBV ДНК), или наличием коинфекции HCV. Мутации в прекоровой области делают невозможной экспрессию основного пептида, регулирующего секрецию НВе Ag-маркера вирусной репликации [Carman W.F. et al., 1990]. Наличие оболочечных вариантов (мутаций на главной детер минанте S-гена) не позволяет выявить HBs Ag.
Мутации, обусловленные делецией Х-региона, приводят не только к отсутствию выработки Х-антигена, но и к значитель ному уменьшению экспрессии вирусных генов и репликации, так как было показано, что Х-антиген играет важную роль в экспрессии вирусных генов и репликации дикого типа HBV [Feitelson М. et al., 1994]. Высокая частота обнаружения мутан
тов HBV с делецией |
Х-антигена у больных гепатитом ни А |
ни В и у больных с |
"изолированным" НВе АЬ в сыворотке |
предполагает, что данные вирусные мутанты встречаются зна чительно чаще, чем другие мутанты HBV (precore и S) [Ushida Т. et al., 1994]. Интересно отметить, что гистологическая кар тина, выявляемая при хроническом гепатите В у больных с делецией Х-антигена, сходна с таковой у части больных АБПТаким образом, мутации в прекоровой области и в Х -р е г и о н е изменяют мишень для иммунной системы и позволяют вирУсУ избегать иммунного надзора и элиминации.
88
Патогенез хронической инфекции
Влиянием данных мутаций на патогенез АБП пытаются объ яснить: быстрое развитие АБП у лиц с непродолжительным стажем злоупотребления алкоголем, у больных с повторным формиованием АБП спустя несколько месяцев после трансплантации печени по поводу АБП; прогрессирование АБП до цирроза в услови ях строгого отказа от алкоголя, но при наличии указанных мутантов в сыворотке крови [Sorrel M.F. et al., 1994]. Более того, такие общепризнанные факты, как тот, что алкоголь не является пря мым канцерогеном [Naccarato R., Faiinati F., 1991], а канцероген ный эффект HBV хорошо известен, позволяют предположить, что "алкоголь-индуцированная" гепатоцеллюлярная карцинома может быть обусловлена HBV-инфекцией независимо от выявляемого
серологического профиля ее маркеров [Brechot С. et al., 1996]. В дополнение к влиянию этанола на инфекцию вирусов ге
патита следует заметить, что известно его влияние на тран спорт белков в клетке. Метаболит этанола - ацетальдегид спо собен связываться с основными белками цитоскелета гепатоци та (тубулином, актином), что приводит к структурному нару шению цитоскелета и нарушению транспорта белков в клетке [Lieber С .S., 1997]. Предполагают, что изменение выделения HBs Ag из клетки может приводить к значительному снижению уровня HBs Ag в сыворотке крови. Для проверки этого предпо ложения B.Nalpas и соавт. (1985) использовали эксперим ен тальную модель на HBs Ag-положительных трансгенных мы шах. После 11 нед алкоголизации концентрация HBs Ag значи тельно снижалась по сравнению с группой контроля (мыши, не получавшие этанол). Более того, на фоне значительного сни жения микротубул отмечалось накопление HBs Ag преимуще ственно в центролобулярной зоне гепатоцитов [Nalpas В. et al., 1985]. Эти результаты частично объясняют атипичный спектр маркеров HBV при АБП и позволяют предполагать, что HBs Ag может перемещаться из сыворотки в печень под влиянием хро нического приема алкоголя, приводя к исчезновению HBs Ag из СЬ1Воротки при сохранении HBV ДН К в сыворотке крови.
3-3-3. HCV-ИНФЕКЦИЯ И АЛКОГОЛИЗМ
Же в 1980-х годах рядом исследователей было обращено имание на некоторые различия в спектре АБП в западных
гран ах и в Японии.
uiox ^a^OTax Н .Thaler, М.Morgan, J.Rankin, основанных на болъ- л КОличестве наблюдений с применением биопсии печени,
89
Хроническии вирусный гепатит
показано, что в странах Запада в спектре АБП превалируют стеатоз, алкогольный гепатит и алкогольный цирроз печени [Takada A. et al., 1993]. В то же время японские авторы [Takeuchi J., 1982], основываясь на изучении 446 больных АБП, установили, что в данной популяции превалируют алкогольный фиброз, цирроз печени и высока частота хронического гепати
та - 10%. У части больных АБП в ткани |
печени выявлялись |
специфические изменения [Takada A. et al., |
1993]. |
По данным А.С. Мухина (1980), среди |
250 больных, зло |
употребляющих алкоголем, основными вариантами поражения печени были алкогольный гепатит и цирроз печени при невы сокой частоте стеатоза, но сопоставимой с частотой выявления хронического гепатита у алкоголиков, установленной японски ми авторами. Данные результаты послужили основой для пред положения о том, что у ряда больных в Японии имелась ни А ни В вирусная инфекция, которая и являлась основной причиной хронических заболеваний печени при незначительном влиянии алкоголя. После открытия в 1989 г. HCV это предположение по лучило подтверждение: K.Ishii и соавт. (1990) установили, что HCV АЬ в сыворотке крови были выявлены у 59% лиц, зло употребляющих алкоголем и имеющих гистологическую карти ну хронического гепатита. Дальнейшие исследования японских авторов показали, что у лиц, интенсивно потребляющих алко голь с типичным спектром АБП (стеатоз, фиброз, алкогольный гепатит, цирроз печени), редко выявляются HCV АЬ, в отличие от лиц с хроническим гепатитом и гепатоцеллюлярной карци номой [Takada A. et al., 1993].
В западных странах, где в большинстве случаев имеются ти пичные варианты АБП, частота выявления HCV-инфекции от личается, но тенденция сохраняется. A.Paies и соавт. (1990) вы явили HCV АЬ у 2,2% лиц без п о р а ж е н и я печени, зл о у п о т р е б ляющих алкоголем, у 20 % - со стеатозом и фиброзом печени, у 21,4% - с алкогольным гепатитом и у 42,6% больных цирро* зом печени.
У лиц, злоупотребляющих алкоголем, при использовании метода 2-го поколения HCV АЬ в сыворотке крови выявляю тся более чем у 10%, по сравнению с 1,5% в популяции, достигая наиболее высоких цифр у больных с поражением печени [Schiff E.R., 1997]. Показана возможность выявления HCV РНК в от сутствие HCV АЬ в сыворотке крови у ряда больных АБП [Zignego A.L. et al., 1994]. Этот факт согласуется с данными 0
90
Патогенез хронической инфекции
в ы я в л е н и и HBV Д Н К у некоторых серонегативных больных д Б П и позволяет предположить, что алкоголь может изменять иммунный ответ и репликацию HCV. Показана также высокая мутагенная способность алкоголя в отношении HCV [Finkelstein S.D. et al., 1993].
Ряд клинических (поздняя кожная порфирия) и морфологи ческих признаков АБП и HCV-инфекции имеют определенное сходство, что, по мнению S.W. French (1996), может быть ис пользовано в изучении аутоиммунных механизмов в патогенезе
АБП.
Отмечается некоторое сходство гистологических изменений печени при HCV-инфекции и АБП: наличие жировои дистро фии, апоптоз, формирование перицеллюлярного, а в ряде слу чаев и перивенулярного фиброза, выявление железа в ткани печени, поражение желчных протоков. Это создает определен ные трудности в дифференциальном диагнозе вирусного и ал когольного поражения печени у лиц, злоупотребляющих алко голем и инфицированных вирусом гепатита С [Ushimura Y. et al., 1995]. J.Lefcowitch и соавт. (1993) в мультицентровом иссле довании морфологических особенностей HCV-инфекции вы явили в 18% биоптатов печени тельца Мэллори, расположенные преимущественно в 1-й зоне гепатоцитов, в то время как для АБП характерно их перивенулярное расположение.
При АБП выявляется особый тип баллонной дистрофии ге патоцитов с отсутствием в них цитокератина, в ряде случаев в сочетании с тельцами Мэллори [French S.W. et al., 1993]. Нали чие этого типа баллонной дистрофии считалось характерным признаком алкогольного гепатита, в настоящее время данный феномен описан при HCV-инфекции [Schimid М. et al., 1994].
Сочетание HCV -инфекции и алкоголя может привести к Развитию трех гистологических вариантов поражения печени: вирусному, алкогольному и смешанному. При смешанном ва рианте выявлено усиление гидропической, жировой дистро фии, апоптоза, уменьш ение степени выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации и частоты формирования лимфо идных фолликулов по сравнению с хроническим гепатитом, Что связывают с иммунодепрессивным действием алкоголя, унижающего фагоцитоз макрофагов [Секамова С.М., Серов В.В.,
аНцШУК Е Л . и др., 1998; Nakano М. et al., 1993].
патогенезе поражения печени (алкоголь+ HCV) рассматрится Роль алкоголя, HCV и обусловленных ими иммунологи-
91
Хронический вирусный гепатит
ческих реакций, а также сочетанное воздействие этих этиоло гических агентов.
Представляют интерес данные о генезе стеатоза при HCVинфекции, который до последнего времени оставался неясным. G.Barba и соавт. (1997), используя метод иммунофлюоресцен ции при электронной микроскопии, выявили, что соге-белок вируса гепатита С, играющий важную роль в экспрессии ви русных белков и вирусном цикле, накапливается на поверх ности жировых включений в гепатоцитах. Последние были пред ставлены триглицеридами. Экспрессия соге-протеина стимулирует изменения в метаболизме триглицеридов в клетке. Обнаруже но, что соге-протеин связан с аполипопротеином А1 и спосо бен образовывать связи с ЛПНП , ЛПВП, что имеет важное клиническое значение: уровни anoAl и ЛПВП являются неза висимыми прогностическими факторами ответа больных хро ническим гепатитом С на терапию интерфероном [Soardo G. et al., 1995]. Авторы предположили, что стеатоз частично может быть обусловлен воздействием вирусных белков на обмен ли пидов в клетке [Barba G. et al., 1997].
Таким образом, усиление жировой и, вероятно, гидропической дистрофии гепатоцитов, а также апоптоза, отмечаемое при смешанных вариантах поражения печени, связано с ком бинацией повреждающих факторов со сходными патогенетиче скими механизмами, свойственных алкоголю и HCV-инфекции. Как при АБП, так и при хроническом гепатите С у части боль ных выявляется повышенное накопление железа в ткани пече ни, что при обоих заболеваниях может индуцировать свободно- радикал-опосредованное перекисное окисление липидов с по следующим усилением стеатоза [Farinati F. et al., 1995]. При смешанных вариантах поражения печени непрерывная стиму ляция фиброгенеза в условиях продолжающегося алкоголизма приводит к усилению фиброза [Nakano М. et al., 1993; Schuppan
D.et al., 1995].
Иммунологические механизмы поражения печени (в част
ности, Т-клеточная цитотоксичность) изучаются в связи с обна ружением морфологической картины хронического активного гепатита при сочетании злоупотребления алкоголем и HCVинфекции. П о данным М. Freni и соавт. (1991), у всех 16 боль ных А Б П с морфологической картиной хронического активно го гепатита были обнаружены HCV АЬ, которые отсутствовали у 11 больных с другими морфологическими проявлениями 92
Патогенез хронической инфекции
При хроническом активном гепатите мононуклеарныи ин фильтрат был представлен преимущественно цитотоксическими т_Лимфоцитами, которые контактировали с гепатоцитами, экспрессирующими антигены HLA 1-го класса. У больных со с т е а т о зо м и отсутствием HCV АЬ этой экспрессии и соответ ствующего воспалительного ответа не отмечалось. Полученные результаты позволили авторам обсуждать патогенетическую роль HCV в развитии некроза гепатоцитов у больных АБП с морфо логической картиной хронического активного гепатита. В то же время установлено, что хронический активный гепатит у ин тенсивно пьющих лиц может быть обусловлен не только HCVинфекцией, но иметь смешанную этиологию (HCV и этанол) или быть вызван только этанолом с иммуноопосредованным механиз мом патогенеза в ответ на неоантигены [Takase S. et al., 1991].
Показано, что некроз гепатоцитов при АБП и хронической HCV-инфекции, опосредованный цитотоксическими Т-лимфо- цитами (CD8), различается лишь мишенями — мембранными антигенами. При HCV-инфекции основной мишенью цито токсичности являются антигены вируса, при АБП - неоантигены, к которым относят ALM Ag, ацетальдегид-индуцированные сое динения гидроксиэтиловых радикалов с цитохромом Р4502Е1, ста бильные соединения ацетальдегида с белками цитоплазмы гепа тоцитов и тельца Мэллори [Clot P. et al., 1996]. При АБП экс прессия антигенов HLA 2-ш класса коррелирует с формировани ем телец Мэллори [Chedid A. et al., 1993]. Анализ общего коли чества Т-лимфоцитов, соотношения Т4/Т8 лимфоцитов и экс прессии антигенов 1-го и 2-го класса главного комплекса гистосовместимости не выявил различий у больных АБП с на личием или отсутствием антител к вирусу гепатита С.
Учитывая, что по морфологическим признакам хронический активный гепатит в ряде случаев не отличим у больных трех гРУпп, суждение о роли в его развитии алкоголя или вируса только на основании морфологической картины представляет значительные трудности. Установлению ведущей или сочетан ной роли этих двух этиологических факторов в поражении печени Может способствовать динамическое наблюдение (клинико- ^^ораторное или морфологическое изучение) на фоне отказа от
Ля ^'^a^ase и соавт. (1991) обследовали 27 больных, употребих этанол в количестве более 80 г в сутки на протяжении ее ^ Лет до момента обследования и проведения биопсии
93
Хронический вирусный гепатит
печени. На основании результатов исследования маркеров HCVинфекции выделены 3 группы больных: 7 больных с HCV АЬ в сыворотке крови без HCV РНК (1-я группа); 13 больных с HCV АЬ и HCV РНК в сыворотке крови (2-я группа) и 7 больных в отсутствие маркеров HCV (3-я группа). В результате 4-недель ной абстиненции у больных 1-й и 3-й групп быстро снизились уровни ACT, AJIT сыворотки, чего не наблюдалось во 2-й группе больных, имевших маркеры репликации HCV [Takase S. et al., 1991]. Надежные биохимические маркеры алкогольной болезни печени, предложенные в последнее время, такие как десиалотрансферрин и антитела к алкогольизмененным мембранам ге патоцитов (ALM-Ab), наиболее часто выявлялись в сыворотке больных 1-й и 3-й групп [Takase S. et al., 1991, 1993]. Таким об разом, авторы пришли к выводу о том, что в 1-й группе боль ных поражение печени обусловлено сочетанием двух факторов (HCV и этанол), во 2-й группе - HCV, в 3-й группе - этанолом [Takase S. et al., 1991].
В дальнейшем S.Takase и соавт. (1993) изучили прогноз у 39 больных АБП в связи с наличием ALM АЬ и HCV-инфек ции. Всем проводилась повторная биопсия печени. Диагноз АБП устанавливался на основании наличия гепатомегалии, сниже ния AJIT сыворотки крови и уменьшения размеров печени при абстиненции, выявления в сыворотке крови десиалотрансферрина. Все больные злоупотребляли этанолом более 5 лет в дозе 80 г в сутки. Показано, что наличие ALM АЬ существенно ускоряло развитие цирроза печени, в то время как наличие HCV-маркеров такого эффекта не оказывало. Следует отметить, что ALM АЬ является соединением гидроксиэтиловых радикалов с белками мембран гепатоцитов и рассматривается как один из основных антигенов аутоиммунитета при АБП [Dupont I. et al., 1998].
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о по ложительном влиянии отказа от алкоголя при алкогольных и смешанных вариантах поражения печени, что не было но при вирусном поражении у больных хроническими ваниями печени, злоупотребляющих алкоголем.
В литературе приводятся данные, свидетельствующие о бо лее высокой частоте обнаружения маркеров HCV у больны * алкогольным циррозом печени по сравнению с больными алко
гольным гепатитом и стеатозом |
[Takada A. et al., 1993]. В наи |
более крупном популяционном |
исследовании, п р о в е д е н н о м 3 |
94 |
|
Патогенез хронической инфекции
И т а л и и , наличие HCV-инфекции в 10 раз повышало частоту
выявления |
цирроза печени у злоупотребляющих алкоголем по |
с р а в н е н и ю |
с больными, не употреблявшими алкоголь. Показа |
но что формирование цирроза печени свойственно больным с высоким потреблением алкоголя (более 100 г этанола в день) [Соггао G., Aiico S., 1998].
При использовании статистических методов оценки факто ров прогрессирования АБП G. Соггао и соавт. (1998) показали, что алкоголь является независимым фактором риска развития цирроза печени. В группе контроля риск формирования цирро за печени имел четкую зависимость от дозы потребляемого ал коголя, что позволило отвергнуть гипотезу о HCV как разре шающем факторе развития цирроза печени у алкоголиков. Эти авторы отметили дозозависимый синергизм алкоголя и HCV на риск формирования цирроза печени: при употреблении более 125 г этанола в день наблюдался синергизм этиологических факторов; менее 50 г - обсуждается роль других факторов прогрессирования алкогольного цирроза печени (наличие им мунологических механизмов и т.д.). H.Verbaan и соавт. (1998), используя метод регрессионного анализа в ходе изучения групп больных с HCV -инфекцией, злоупотребляющих алкоголем и непьющих, показали, что раннее развитие цирроза печени, на блюдавшееся в группе HCV Ab-положительных алкоголиков, было обусловлено сочетанным воздействием HCV и этанола, обеспечивающим быстрое прогрессирование заболевания.
Таким образом, наличие HCV-инфекции значительно усу губляет риск алкогользависимого цирроза печени, а алкоголь рассматривается как важный кофактор прогрессирования цир роза, обусловленного HCV. HCV-инфекция является опреде ляющим фактором в развитии цирроза печени у злоупотреб ляющих алкоголем больных молодого и среднего возраста.
В 1990-х годах появились работы, свидетельствующие о том, что алкоголь усиливает репликацию HCV [Oshita М. et al., 1994; stapowicz G. et al., 1998]. M. Oshita и соавт. (1994) при изуче нии 53 больных хроническим гепатитом С, 16 из которых еже дневно употребляли более 60 г этанола, установили значитель но более высокие титры HCV РНК сыворотки. Авторы пришли выводу, что алкоголь усиливает повреждение печени, увелиает виремию и соответственно влияет на естественное тече т е хронического заболевания печени [Cromie S.L. et al., 1996]. людение за больными 1-й группы свидетельствовало о зна-
95
Хронический вирусный гепатит
чительной положительной динамике показателей ACT, АЛТ, у-ГТ в период пребывания в стационаре (отказ от алкоголя), в то время как во 2-й группе пациентов с низким потреблением этанола не выявило статистически достоверного снижения уровня ACT, АЛТ, у-ГТ в течение 4 мес наблюдения [Cromie S.L. et al., 1996]. Среди механизмов зависимого от алкоголя по вышения уровня сывороточной HCV РНК обсуждается роль некроза гепатоцитов, обеспечивающих высвобождение вируса гепатита С из инфицированных клеток, и значение алкоголъиндуцированной депрессии ретикулоэндотелиальной системы, в первую очередь клеток Купфера, результатом чего является снижение клиренса HCV РНК [Watson R.R. et al., 1994J.
Таким образом, многочисленные исследования свидетель ствуют о том, что алкоголь, даже в низких дозах, усугубляет HCV-обусловленное повреждение печени, а HCV-инфекция потенцирует гепатотоксичность этанола у больных хрониче скими заболеваниями печени. Выявление HCV РНК у части больных в отсутствие HCV АЬ делает необходимым использование высоко1гувствительных методов выявления HCV-инфекции у лиц, злоупотребляющих алкоголем и имеющих признаки хроническо го заболевания печени.
........
ЛИТЕРАТУРА
Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание.-М., 1981.
Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.М. и др. Характеристика хрониче ских заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита
В//Тер. арх.-1988.-№ 11.-С.23-28.
Апросина З.Г, Серов В.В. Клиническая иммунопатология, обусловленная виру сом гепатита В//Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол.-1993.-Т.1, № 2.-С .27-33.
Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- И морфогенез, клиническая характеристика//Тер. арх.-1995.-№ 5.-С.77-80.
Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные п р о я в л е н и я
хронического гепатита С//Тер. арх.-1998.-№ 11.-С.9-16.
Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характерИ' стика, течение и лечение: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук.- М., 2000.
Морфологическая диагностика заболеваний печени/Под ред. В . В . Серова-
К.Лапиша.-М ., 1989.
96
Патогенез хронической инфекции
д/ухинА.С. Алкогольная болезнь печени: Дис. ... д-ра. мед. наук.-М ., 1980.
Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хрониче ского HCV-гепатита: Автореф. дис. ...д-ра. мед. наук.-М ., 2000.
Секамова С.М., Серов В. В., Танащук E.J1. и др. Электронно-микроскопическое
исследование печени при хроническом вирусном гепатите С в сочетании с алко гольной болезнью печени//Арх. патол.-1998.-№ 5.-С .52-58.
Серов В.В., Апросина З.Г. О правомочности диагноза: хроническая генерализо ванная вирусная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В, С)//Арх. пат,- 1995.-№ 4.-С .З-5.
Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени.-М .,
1989-
Серов В.В., Попов М.С., Попова И.В. и др. Хронический активный гепатит и
генерализованная вирусная инфекция//Арх. пат.-1983.-№ 3.-С .З-11.
Танащук E.JI. Хронические заболевания печени у лиц, злоупотребляющих ал коголем, инфицированных вирусами гепатита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- М., 1999.
Хазанов А.И. Клинические аспекты вирусных и алкогольных заболеваний печени//Рос. мед. вестн.-2000.-№ 1.-С .4-11.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ.-
М., 1999.
Agnello V. Hepatitis С virus infection and type II ciyoglobulinemia: an immunological
perspective//Hepatology.-1997.-Vol.26.-P.1375-1379.
Agnello V., Abel G. Localization of hepatitis С virus in cutaneous vasculitic lesions in patients with type II cryoglobulinemia//Aithritis Rheum .-1997.-Vol.40.-P.2007-2015.
Agnello V., Abel G., Knight G.B., Muchmore E. Detection o f widespread hepatocyte infection in chionic hepatitis C //H epatology.-1998.-V ol.28.-P.573-584.
Arietta J.J., Rodriguez-Inigo E., Casgueiro M. et al. Detection of hepatitis С vims patients with and without oral lichen planus//Hepatology.-2000.-Vol.32.-P.97-103.
Asanza C.G., Garsia-Monson C. , Clemente G. et al. Immunohistochemical evidence of immunopathogenetic mechanisms in chronic hepatitis С recurrence after liver transplantation//Hepatology.-1997.-Vol.26.-P .755-763.
Asti М., Martinetti М., Zavaglia C. et al. Human leukocyte antigen class II and III alleles and severity of hepatitis С virus-related chronic liver disease//Hepatology.~ 1999.-Vol.29.-P. 1272-1279.
Barba G.f Haiper F., Harada T. et al. Hepatitis С virus core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets//Proc. Nat. Acad. Sci. U SA .-1997.-V ol.94.-P . 1200-1205.
Barnaba |
V., Franco A., |
Alberti A. et al. |
Recognition of hepatitis В virus envelope |
|
Proteins by liver-infiltrating T-lymphocvtes |
in chronic HBV infection//J. Im m unol- |
|||
tyo9.-Vol. 143.-P .2650-2658. |
|
|
||
c.ir^ % |
R.P., Blumberg |
B., |
Popper H. et |
al. Hepatitis В virus and hepatocellular |
1982П4рГ'бо~ 1n: Okuda K.L., |
Mackay J. (eds). Hepatocellular carcinom a.-Geneva, |
|||
J I T ™ |
Mechanisms |
of viral clearance |
and persistence//J. Viral H epatitis-1997 |
|
4 (SuPPl.2).-P. 16-24. |
|
|
|
|
*lePat^Z° i^ v |
Hruno S., Roncalli M. et al. |
Liver cell dysplasia is a major nsk factor for |
Vol mo6 U^ar |
carcinoma in ciiThosis: a |
prospective study//Gastroenterology.-1995.- |
*• 1U8--P.812-817. |
|
|
97