2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант
.pdf
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Таблица 2.11. Мутации резистентности (продолжение)
Препарат |
Основные |
Второстепенные |
Примечания |
|
(«большие») |
(«малые») |
|
|
мутации† |
мутации‡ |
|
Ингибиторы |
протеазы (ИП) |
|
|
IDV/r |
46IL, 82A/F/T, |
10I/R/V, 20M/R, 24I, |
Для развития резистентности к не усиленному |
|
84V |
32I, 35I, 54V, 71V/T, |
ритонавиром IDV (т. е снижения чувствительности |
|
|
73S/A, 77I, 90M |
более чем в 4 раза по сравнению с вирусом дикого |
|
|
|
типа) требуется как минимум 3 мутации. |
|
|
|
|
NFV |
30N, 90M |
10F/I, 36I, 46I/L, 71V/T, |
30N – самая распространенная мутация; она не |
|
|
77I, 82A/F/T/S, 84V, |
вызывает перекрестной резистентности к ИП. У |
|
|
88D/S |
некоторых пациентов (особенно инфицированных |
|
|
|
не-В-подтипом ВИЧ) обнаруживается мутация |
|
|
|
90M, которая обеспечивает перекрестную |
|
|
|
резистентность к ИП более высокого уровня. |
|
|
|
|
SQV/r |
48V, 90M |
10I/R/V, 24I, 54L/V, |
Первой возникает мутация 90M, затем 48V. |
|
|
62V, 71V/T, 73S, 77I, |
Мутация 48V отвечает только за резистентность к |
|
|
82A/F/T/S, 84V |
саквинавиру, а мутация 90M вызывает перекрест- |
|
|
|
ную резистентность. Установлено, что при |
|
|
|
усилении саквинавира ритонавиром частота |
|
|
|
закрепления мутаций резистентности к ИП у |
|
|
|
пациентов, ранее не получавших ИП, снижается. |
|
|
|
|
FPV/r |
50V, 84V |
10F/I/R/V, 32I, 46I/L, |
Мутация 56V вызывает перекрестную резистент- |
|
|
47V, 54L/V/M, 73S, |
ность к LPV. Мутации 50V, 84V, 32I, 54L/M и 47V |
|
|
82A/F/T/S, 90M |
снижают чувствительность к DRV. Мутации 10V, |
|
|
|
47V, 54M и 84V снижают чувствительность к TPV. |
|
|
|
Данные получены при применении FPV/r (а не |
|
|
|
FPV) у пациентов, ранее не получавших ИП. |
|
|
|
|
LPV/r |
32I, 47V/A, |
10F/I/R/V, 20M/R, 24I, |
У большинства пациентов с вирусологической |
|
82A/F/T/S |
33F, 46I/L, 50V, 53L, |
неэффективностью LPV/r-содержащей схемы АРТ, |
|
|
54V/L/A/M/T/S, 63P, |
как первой ИП-содержащей схемы терапии, |
|
|
71V/T, 73S, 84V, 90M |
мутаций резистентности к ИП у вируса не обнару- |
|
|
|
живается. Мутация 47A обеспечивает резистент- |
|
|
|
ность к LPV умеренного или высокого уровня. |
|
|
|
|
TPV/r |
33F, 82L/T, 84V |
10V, 13V, 20M/R, 35G, |
Самый высокий вирусологический ответ наблюда- |
|
|
36I, 43T, 46L, 47V, |
ется при наличии 0–1 мутации резистентности к |
|
|
54A/M/V, 58E, 69K, |
TPV. При наличии 2–7 мутаций наблюдается |
|
|
74P, 83D, 90M |
промежуточный ответ. |
|
|
|
|
DRV/r |
50V, 54M/L, |
11I, 32I, 33F, 47V, 50V, |
Уменьшение вирусологического ответа при |
|
76V, 84V |
73S, 89V |
увеличении количества мутаций резистентности к |
|
|
|
DRV; при наличии трех и более мутаций наблюда- |
|
|
|
ется недостаточный вирусологический ответ. |
|
|
|
|
ATV или |
50L, 84V, 88S |
10I/F/V/C, 16E, |
Мутация 50L не вызывает перекрестной рези- |
ATV/r |
|
20R/M/I/T/V, 24I, 32I, |
стентности к ИП; возможно, она даже способству- |
|
|
33I/F/V, 36I/L/V, 46I/L, |
ет повышению чувствительности вируса к |
|
|
48V, 53L/Y, |
остальным ИП. Снижение противовирусного |
|
|
54L/V/M/T/A, 60E, 62V, |
действия препарата in vivo происходит при |
|
|
64I/M/V, 71V/I/T/L, |
наличии ≥3 мутаций из следующего перечня: |
|
|
73C/S/T/A, 82A/T/F/I, |
10F/V/I, 16E, 33F/I/V, 46I/L, 60E, 84V, 85V. |
|
|
85V, 90M, 93L/M |
|
|
|
|
|
Ингибиторы слияния |
|
|
|
Энфувиртид |
|
36D/S, 37V, 38A/M/E, |
На чувствительность к препарату могут влиять |
(Т20) |
|
39R, 40H, 42T, 43D |
мутации в других участках генома, кодирующих |
|
|
|
белки оболочки вируса. |
|
|
|
|
†Основные («большие») мутации появляются первыми или уменьшают связывание лекарственных препаратов с ферментом или снижают репликативную способность вируса; они изменяют фенотипические резистентные свойства вируса.
‡Второстепенные («малые») мутации появляются позже и сами по себе существенно не влияют на фенотипическую резистентность.
38 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Таблица 2.12. Категории мутаций резистентности к нуклеозидным и нуклеотидным аналогам
|
Категория |
|
Мутация |
|
Примечания |
|
|
|
мутаций |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Закрепляются на фоне приема аналогов тимидина (AZT, |
|
|
|
|
|
M41L, |
|
d4T), но вызывают резистентность ко всем НИОТ. Комбина- |
|
|
|
Мутации |
|
|
ция мутаций 41L/210W/215Y встречается чаще и вызывает |
|
|
|
|
|
D67N/G, |
|
|
|||
|
резистентности |
|
|
резистентность к НИОТ более высокого уровня, чем комби- |
|
|
|
|
|
K70R, |
|
|
|||
|
к аналогам |
|
|
нация 67N/70R/219. Обнаружение мутаций T215C/D/E/S/I/V, |
|
|
|
|
|
L210W, |
|
|
|||
|
тимидина |
|
|
как правило, указывает на то, что штамм, первоначально |
|
|
|
|
|
T215F/Y, |
|
|
|||
|
(МРАТ) |
|
|
резистентный к НИОТ, мутирует обратно. Эти мутации сами |
|
|
|
|
|
K219E/Q/N |
|
|
|||
|
|
|
|
|
по себе не вызывают резистентность, но могут указывать на |
|
|
|
|
|
|
|
наличие резистентного штамма. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Дополнительные |
|
E44D, |
|
Усиливают резистентность к НИОТ в сочетании с нескольки- |
|
|
|
мутации |
|
V118I |
|
ми МРАТ. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Закрепляется на фоне приема TDF, ABC, ddI. Приводит к |
|
|
|
Мутация |
|
|
|
снижению чувствительности различной степени к этим |
|
|
|
резистентности |
|
|
|
препаратам и к 3TC/FTC, однако вызывает гиперчувстви- |
|
|
|
к нуклеозидным |
|
K65R |
|
тельность к AZT. Редко встречается на фоне терапии, |
|
|
|
аналогам, не |
|
|
включающей AZT, а также в сочетании с МРАТ. Чувстви- |
|
||
|
относящаяся к |
|
|
|
тельность к d4T сохраняется, хотя на фоне приема d4T |
|
|
|
МРАТ |
|
|
|
мутация может закрепиться. Закрепление мутации на фоне |
|
|
|
|
|
|
|
приема TDF/FTC происходит реже, чем на фоне приема |
|
|
|
|
|
|
|
TDF/3TC. |
|
|
|
Мутация |
|
|
|
Закрепляется на фоне приема ABC и ddI. (На фоне терапии, |
|
|
|
резистентности |
|
|
|
содержащей ABC/3TC, L74V встречается чаще, чем K65R.) |
|
|
|
к нуклеозидным |
|
L74V |
|
Приводит к снижению чувствительности различной степени к |
|
|
|
аналогам, не |
|
|
ABC и ddI, однако вызывает гиперчувствительность к AZT и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
относящаяся к |
|
|
|
TDF. Редко встречается на фоне терапии, включающей AZT, |
|
|
|
МРАТ |
|
|
|
а также в сочетании с МРАТ. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Закрепляется на фоне приема 3TC и FTC. Вызывает рези- |
|
|
|
|
|
|
|
стентность высокого уровня к обоим препаратам и неболь- |
|
|
|
Мутация |
|
|
|
шое снижение чувствительности к ABC и ddI (клинически |
|
|
|
резистентности |
|
M184V/I |
|
незначимое в отсутствие других мутаций резистентности). |
|
|
|
к 3TC/FTC |
|
|
|
Повышает чувствительность к AZT, d4T, TDF. Замедляет |
|
|
|
|
|
|
|
процесс селекции МРАТ при приеме схем, содержащих |
|
|
|
|
|
|
|
аналоги тимидина. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мутации |
|
|
|
Закрепляется на фоне приема аналогов тимидина, особенно |
|
|
|
полирезистент- |
|
|
|
|
||
|
|
Инсерция |
|
если схема терапии содержит 3TC или FTC; в эпоху ВААРТ |
|
|
|
|
ности к нуклео- |
|
|
|
|||
|
|
T69 |
|
встречаются редко. Вызывают резистентность высокого |
|
|
|
|
зидным анало- |
|
|
|
|||
|
|
|
|
уровня ко всем НИОТ, включая TDF. |
|
|
|
|
гам |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мутации |
|
|
|
Закрепляются на фоне приема аналогов тимидина, особенно |
|
|
|
полирезистент- |
|
Комплекс |
|
если схема терапии содержит 3TC или FTC; в эпоху ВААРТ |
|
|
|
ности к нуклео- |
|
|
встречаются редко. Вызывают резистентность высокого |
|
|
|
|
|
Q151M |
|
|
|||
|
зидным анало- |
|
|
уровня ко всем НИОТ при наличии также мутаций V75I, F77L, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
гам |
|
|
|
F116Y. Противовирусная активность TDF может сохраняться. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мутация |
|
|
|
Закрепляется при инкубации с d4T in vitro и приводит к |
|
|
|
резистентности |
|
V75T/M/A |
|
снижению чувствительности к d4T, но редко возникает при |
|
|
|
к d4T |
|
|
|
клиническом применении d4T. |
|
инфекции-ВИЧ |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мутация |
|
|
|
Закрепляется на фоне приема ABC; мутация вызывает |
|
|
|
резистентности |
|
Y115F |
|
|
||
|
|
|
снижение чувствительности к ABC приблизительно в 3 раза. |
|
|
||
|
к ABC |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клинические аспекты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
39 |
|
|
|||
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Таблица 2.13. Мутации резистентности к ненуклеозидным аналогам ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ)
Мутация
A98G
L100I
K101E/P
K103N/S/R
V106M/A
V108I
V179D/E
Y181C/I
Y188L/H/C
G190S/A/E/Q
P225H
F227L
M230L
P236L
K238T/N
Y318F
Описание
Закрепляется на фоне приема NVP (нечасто); приводит к минимальному снижению чувствительности к NVP.
Обычно обнаруживается в сочетании с K103N; усиливает резистентность к ННИОТ, особенно к EFV и DLV. Повышает чувствительность к AZT и TDF.
K101E закрепляется на фоне приема NVP и EFV (нечасто); приводит к появлению резистентности к ННИОТ низкого уровня, в наибольшей степени к NVP. K101P обеспечивает резистентность к ННИОТ среднего уровня.
K103N часто закрепляется на фоне приема любых ННИОТ; обеспечивает резистентность высокого уровня к ННИОТ. K103S встречается реже; обеспечивает резистентность низкого уровня к DLV и EFV и умеренную резистентность к NVP. K103R — полиморфизм, минимально влияющий на чувствительность к ННИОТ, если не сочетается с V179D.
V106M закрепляется на фоне приема NVP (часто встречается у ВИЧ подтипа C); обеспечивает резистентность к NVP/EFV и резистентность среднего уровня
кDLV. V106A закрепляется на фоне приема NVP (нечасто); обеспечивает резистентность высокого уровня к NVP, среднего уровня к DLV и низкого уровня
кEFV. V106I — полиморфизм, не вызывающий резистентности к ННИОТ.
Закрепляется на фоне приема NVP и EFV (нечасто); минимально снижает чувствительность к ННИОТ.
Закрепляются на фоне приема ННИОТ (нечасто); минимально снижают чувствительность к ННИОТ. Резистентные свойства повышаются при наличии комбинации V179D + K103R.
Закрепляются на фоне приема NVP и DLV, обеспечивая резистентность к обоим препаратам. Хотя эти мутации обеспечивают резистентность к EFV низкого уровня, клинический ответ на терапию EFV все же маловероятен, возможно, из-за присутствия субпопуляций вируса с другими мутациями резистентности к EFV. Повышают чувствительность к AZT и тенофовиру.
Y188L закрепляется на фоне приема NVP, DLV и EFV (нечасто), обеспечивая резистентность к NVP и EFV и резистентность низкого уровня к DLV. Y188C закрепляется на фоне приема NVP; обеспечивая резистентность высокого уровня к NVP и минимальную резистентность к EFV и DLV. Y188H обеспечивает резистентность к ННИОТ низкого уровня.
G190A закрепляется на фоне приема NVP и EFV; обеспечивая резистентность высокого уровня к NVP и среднего уровня к EFV. G190A/S вызывают гиперчувствительность к DLV. G190E/Q обеспечивают резистентность высокого уровня к EFV и NVP и среднего уровня к DLV. Клиническая значимость гиперчувствительности к DLV неизвестна; в субпопуляциях вируса могут присутствовать другие мутации резистентности к ННИОТ.
Обычно встречается в сочетании с мутацией K103N; усиливает резистентность к ННИОТ. Вызывает гиперчувствительность к DLV.
Иногда встречается в сочетании с V106A; усиливает резистентность к NVP.
Закрепляется на фоне приема ННИОТ (нечасто); обеспечивает резистентность к ННИОТ от среднего до высокого уровня.
Закрепляется на фоне приема DLV (нечасто); обеспечивает резистентность к DLV и повышает чувствительность к NVP.
Закрепляются на фоне приема ННИОТ (нечасто), обычно в комбинации с K103N или другими мутациями резистентности к ННИОТ; усиливают резистентность к ННИОТ, особенно к NVP.
Закрепляется на фоне приема ННИОТ (нечасто); обеспечивает резистентность к DLV от среднего до высокого уровня.
40 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Таблица 2.14. Мутации резистентности к ингибиторам протеазы (ИП)
Мутация
L10I/F/R/V
I13V
K20R/I/M/T/V
L23I
L24I/F
D30N
V32I
L33F/I/V
E35G
M36I/V/L
K43T
M46I/L/V
I47A/V
G48V/M
I50V/L
F53L
Описание
Второстепенные (дополнительные) мутации, усиливающие резистентность к ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП. L10V повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV.
Повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к
TPV.
Дополнительные мутации (полиморфизмы), которые могут способствовать снижению чувствительности к ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП. Мутации K20M/R/V повышают резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV.
Редкая мутация; обеспечивает резистентность к NFV низкого уровня.
L24I обеспечивает резистентность к ИП, особенно к IDV, в присутствии других мутаций резистентности к ИП. L24F — редкая мутация, ее влияние на чувствительность к ИП неизвестно.
Первичная (основная) мутация резистентности к ИП, закрепление которой происходит только на фоне приема NFV, особенно если штамм вируса относится к подтипу B; обеспечивает резистентность к NFV среднего уровня; дальнейшее снижение чувствительности обеспечивают мутации N88D/S.
Дополнительная мутация, обеспечивающая резистентность низкого уровня к
IDV, RTV, APV, LPV.
L33F снижает чувствительность к RTV, APV, LPV, ATV и TPV при наличии других мутаций резистентности к ИП. L33I/V — полиморфизмы, которые, по имеющимся данным, не снижают чувствительность вируса к препаратам.
Повышает резистентность кTPV приналичии другихмутацийрезистентностикTPV.
M36I/V — дополнительные мутации, которые способствуют снижению чувствительности к ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП. M36I повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV. M36L: влияние на чувствительность к ИП неизвестно.
Повышает резистентность кTPV приналичии другихмутацийрезистентностикTPV.
M46I/L — дополнительные мутации, которые способствуют снижению чувствительности к ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП. M46L повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV. M46V — редкая мутация с неизвестным влиянием на чувствительность к ИП.
I47V при наличии других мутаций резистентности к ИП снижает чувствительность к APV, IDV, RTV, LPV, TPV. I47A обеспечивает резистентность к LPV от среднего до высокого уровня.
G48V закрепляется на фоне приема SQV; обеспечивает резистентность к SQV среднего уровня и резистентность к другим ИП низкого уровня. G48M: влияние на чувствительность к ИП неизвестно.
I50V закрепляется на фоне приема APV у пациентов, ранее не получавших ИП; обеспечивает резистентность к APV среднего уровня; резистентность к RTV, LPV от низкого до среднего уровня. I50L закрепляется на фоне приема ATV у пациентов, ранее не получавших ИП; обеспечивает резистентность к ATV от среднего до высокого уровня; чувствительность к другим ИП сохраняется или увеличивается.
Повышает резистентность к ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП.
2007 © Джон Бартлетт |
41 |
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Таблица 2.14. Мутации резистентности к ингибиторам протеазы (ИП)
(продолжение)
Мутация
I54V/M/L/T/S/A
Q58E
L63A/C/E/H/P/
Q/R/S/T/V/I
H69K
A71V/T/I
G73S/C/T/A
T74P
L76V
V77I
V82A/T/F/S/
I/G/L
N83D
I84V/A/C
N88S/D
L90M
T91S
I93L/M
Описание
I54V повышает резистентность к ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП. I54M/L закрепляются на фоне приема APV или FPV; обеспечивают резистентность от низкого до среднего уровня. I54T/S/A: влияние на чувствительность к ИП неизвестно. I54A/M/V повышают резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV.
Повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV.
L63P — распространенный полиморфизм; повышает резистентность к ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП. Прочие мутации: влияние на чувствительность к ИП неизвестно.
Повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV.
A71V/T снижают чувствительность ко всем ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП. A71I: влияние на чувствительность к ИП неизвестно.
G73S/C/T усиливают резистентность к NFV, IDV, SQV и ATV при наличии других мутаций резистентности к ИП. G73A встречается нечасто.
Повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV.
Снижает чувствительность к LPV в неизвестной степени.
Полиморфизм, обеспечивает небольшое снижение чувствительности к
NFV.
V82A/T/F/S — первичные мутации резистентности к ИП, которые снижают чувствительность к LPV, IDV и RTV, а также к NFV, SQV, APV и ATV при наличии других мутаций резистентности к ИП. V82I — полиморфизм, минимально влияющий на чувствительность к ИП. V82M обнаруживается при инфекции штаммом подтипа G, снижает чувствительность к IDV. V82L/T усиливают резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV.
Повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV.
I84V снижает чувствительность ко всем ИП: в наибольшей степени к APV, NFV и SQV, в наименьшей — к LPV. Повышает резистентность к TPV при наличии других мутаций резистентности к TPV. I84A/C: эффект близок к I84V, но эти варианты встречаются редко.
N88D обеспечивает резистентность среднего уровня к NFV и резистентность низкого уровня к SQV и ATV. N88S обеспечивает резистентность среднего уровня к NFV и ATV, резистентность низкого уровня к IDV и гиперчувствительность к APV.
Сама по себе вызывает резистентность среднего уровня к SQV и NFV и резистентность низкого уровня к другим ИП, за исключением TPV.
Возникает при инкубации с LPV in vitro; влияние на чувствительность неизвестно.
I93L — распространенный полиморфизм, повышающий резистентность к ИП при наличии других мутаций резистентности к ИП. I93M — мутация, возникающая на фоне терапии ИП, с неизвестным влиянием на чувствительность к ИП.
42 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Таблица 2.15. Пороговые коэффициенты, установленные для методов фенотипирования и виртуального фенотипирования (VircoTYPE)
Пре- |
|
|
|
Monogram |
|
|
Virco |
|
|
Virco |
|
|
|||||
|
|
|
PhoneSense |
|
|
Antivirogram |
|
VircoTYPE |
|
|
|||||||
парат |
|
НПК |
|
ВПК |
|
ОПК |
|
Б/К |
|
БПК |
|
НКПК |
|
ВКПК |
|
БПК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы |
|
|
|
|
|
||||||||||||
ABC |
4,5 |
|
6,5 |
|
|
|
К |
2,1 |
|
0,7 |
|
1,9 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ddI |
1,3 |
|
2,2 |
|
|
|
К |
2,3 |
|
0,9 |
|
2,6 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
FTC |
|
|
|
|
3,5 |
|
Б |
3,7 |
|
|
|
|
|
3,5 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
3TC |
|
|
|
|
3,5 |
|
К |
2,1 |
|
1,0 |
|
3,4 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
d4T |
|
|
|
|
1,7 |
|
К |
2,4 |
|
0,9 |
|
2,0 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
TDF |
1,4 |
|
4,0 |
|
|
|
К |
2,5 |
|
0,9 |
|
2,1 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
AZT |
|
|
|
|
1,9 |
|
Б |
2,7 |
|
1,2 |
|
9,6 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
DLV |
|
|
|
|
6,2 |
|
Б |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
NVP |
|
|
|
|
3,0 |
|
Б |
3,4 |
|
|
|
|
|
3,4 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
EFV |
|
|
|
|
4,5 |
|
Б |
5,5 |
|
|
|
|
|
5,5 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Ингибиторы протеазы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
APV |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,9 |
|
2,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
APV/r |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1,2 |
|
9,6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ATV |
|
|
|
|
2,2 |
|
К |
2,4 |
|
|
|
|
|
2,4 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ATV/r |
|
|
|
|
5,2 |
|
К |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
DRV/r |
10,0 |
|
40,0 |
|
|
|
К |
2,4 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
FPV |
|
|
|
|
2,0 |
|
Б |
2,2 |
|
|
|
|
|
2,2 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
FPV/r |
4,0 |
|
11,0 |
|
|
|
К |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
IDV |
|
|
|
|
2,1 |
|
Б |
2,4 |
|
0,9 |
|
4,5 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
IDV/r |
|
|
|
|
10,0 |
|
К |
|
|
10,6 |
|
40,1 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
LPV/r |
9,0 |
|
55,0 |
|
|
|
К |
1,7 |
|
9,7 |
|
56,1 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
NFV |
|
|
|
|
3,6 |
|
Б |
2,2 |
|
1,3 |
|
7,3 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
RTV |
|
|
|
|
2,5 |
|
Б |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
SQV |
|
|
|
|
1,7 |
|
Б |
1,8 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
SQV/r |
2,3 |
|
12,0 |
|
|
|
К |
|
|
7,1 |
|
26,5 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
TPV/r |
2,0 |
|
8,0 |
|
|
|
К |
1,8 |
|
1,2 |
|
5,4 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
НПК = нижний пороговый коэффициент ВПК = верхний пороговый коэффициент ОПК = одиночный пороговый коэффициент Б = биологический К = клинический
НКПК = нижний клинический пороговый коэффициент ВКПК = верхний клинический пороговый коэффициент БПК = биологический пороговый коэффициент
2007 © Джон Бартлетт |
43 |
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Скрининговые лабораторные методы исследования
Стандартный перечень скрининговых лабораторных тестов, рекомендуемый для пациентов с установившейся ВИЧ-инфекцией, приведен в таблице 2.16 на стр. 46–47 (Руководство IDSA по оказанию первичной помо-
щи, Clin Infect Dis 2004; 39:609).
Полный клинический анализ крови. Полный клинический анализ крови очень важен, поскольку у пациентов часто развиваются анемия, лейкопения, лимфопения и тромбоцитопения, обусловленные либо непосредственным действием ВИЧ, либо побочными эффектами принимаемых препаратов (J Acquir Immune Defic Syndr 1994; 7:1134; J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:221). Анализ крови повторяют каждые 3–6 месяцев; при наличии определенных симптомов (головная боль, утомляемость), на фоне приема препаратов, угнетающих кроветворение (например, зидовудина), и при выявлении показателей, близких к нижней границе нормы или ниже нормы, клинический анализ крови следует повторять чаще.
Биохимический анализ крови. Приведенный перечень исследований рекомендуется проводить при первичном обследовании ВИЧинфицированных из-за высокой распространенности вирусных гепатитов (J Infect Dis 2002; 186:231), чтобы точнее определить стадию заболевания, а также получить исходные показатели состояния пациентов, у которых с большой вероятностью имеются полиорганные нарушения, причиной которых служит ВИЧ-инфекция или побочные эффекты принимаемых препаратов. Повышенная активность трансаминаз выявляется примерно у 75% пациентов, у 20% пациентов обнаруживаются серьезные отклонения лабораторных показателей (J Acquir Immune Defic Syndr 1994; 7:1134).
Серологическое обследование на сифилис (MMWR 2006; 55[RR-1]:22).
Поскольку немало живущих половой жизнью больных одновременно инфицировано ВИЧ и сифилисом, при первом обращении следует проводить нетрепонемный тест на сифилис (VDRL или RPR) и повторять его ежегодно. Примерно у 6% ВИЧ-инфицированных нетрепонемные скрининговые тесты дают биологические ложноположительные результаты. Факторы риска получения биологических ложноположительных результатов включают потребление инъекционных наркотиков, беременность и ВИЧ-инфекцию (Clin Infect Dis 1994; 19:1040; J Infect Dis 1992; 165:1124; J Acquir Immune Defic Syndr 1994; 7:1134; Am J Med 1995; 99:55). При ана-
лизе примерно 300 000 результатов VDRL-тестов частота биологических ложноположительных результатов среди ВИЧ-инфицированных составила 2,1%, в то время как среди не инфицированных ВИЧ она была всего 0,24% (Int J STD AIDS 2005; 16:722). При проведении нетрепонемных тестов определяется титр антител, который коррелирует с активностью заболевания. Положительные результаты скринингового обследования на сифилис необходимо подтвердить другими методами: реакцией абсорбции флюоресцирующих антител к трепонемам (FTA-ABS) или методом агглютинации латексных частиц с трепонемными антигенами (TPPA). У многих пациентов положительные результаты трепонемных тестов сохраняются в течение всей жизни, но результаты VDRL или RPR обычно становятся отрицательными или же остаются положительными, показывая низкий титр антител. У некоторых ВИЧ-инфицированных наблюдаются «нетипичные результаты серологических тестов на сифилис», когда
получают необычно высокие или необычно низкие или переменные титры
medwedi.ru
44 |
2007 © Джон Бартлетт |
антител, но «у большинства ВИЧ-инфицированных пациентов серологическое обследование достаточно точно и надежно позволяет диагностировать сифилис и оценить эффективность терапии» (MMWR 2002; 51[RR- 6]:19). Рекомендации по ведению пациентов см. на стр. 464–467.
Анализ мочи на прочие инфекции, передающиеся половым путем. У ВИЧ-
инфицированных часто выявляются N. gonorrhoeae и (или) C. trachomatis (AIDS 2000; 14:297), причем эти инфекции часто протекают бессимптомно как у мужчин, так и у женщин (Sex Transm Dis 2001; 28:33; Clin Infect Dis
2002; 35:1010). Диагностика ИППП очень важна, поскольку 1) наличие ИППП с большой вероятностью указывает на образ жизни, связанный с высоким риском передачи ИППП и ВИЧ, 2) ИППП увеличивают риск передачи ВИЧ, 3) выявление ИППП снижает вероятность заражения других людей (Sex Transm Infect 1999; 75:3; Lancet 1995; 346:530). В
последнее время для диагностики N. gonorrhoeae и C. trachomatis широко применяются тесты, основанные на методе амплификации нуклеиновой кислоты (АНК). Анализы мочи методом АНК обладают достаточной чувствительностью, преимуществом также служит легкость забора биоматериала. Исследования отделяемого из канала шейки матки или уретры методом АНК обладают более высокой чувствительностью (MMWR 2002; 51[RR-15]:1). Стоимость исследования колеблется от 60 до 100 долл. Скрининговое обследование на N. gonorrhoeae и C. trachomatis рекомендуется проводить пациентам, ведущим половую жизнь, а также при наличии симптомов, характерных для этих инфекций. Однако в клинических стандартах CDC эта рекомендация дается в очень мягкой форме («индивидуально» или «на усмотрение врача»), поскольку исследование методом АНК достаточно дорогостоящее и, кроме того, пока не доказано, что такое обследование эффективно снижает риск передачи ВИЧ (MMWR
2003; 52[RR-12]:6).
Скрининговое обследование на прочие инфекции, передающиеся поло-
вым путем. Согласно Руководству CDC по профилактике ВИЧ-инфекции (2003 г.), впервые обратившимся пациентам рекомендуется назначать следующие лабораторные исследования (MMWR 2003; 52[RR-12]:6):
|
Тест RPR или VDRL на сифилис. |
|
|
|
|
Оценить необходимость диагностики N. gonorrhoeae и/или C. tra- |
|
||
|
chomatis либо методом посева мазка из уретры (мужчины) или посе- |
|
||
|
ва мазка из канала шейки матки (женщины), либо методом АНК, для |
|
||
|
которого собирают первые 10–30 мл мочи. |
|
|
|
|
Скрининг на трихомоноз — женщинам (микроскопия влажного влага- |
инфекции |
||
|
лищного мазка или посев мазка из влагалища). |
|
||
|
При обследовании пациентов, практикующих анальный секс: посев |
|||
|
||||
|
мазка из прямой кишки на N. gonorrhoeae и C. trachomatis (на усмот- |
|
||
|
рение врача). |
|
ВИЧ- |
|
|
При обследовании пациентов, практикующих оральный секс: посев |
|||
|
мазка с задней стенки глотки на N. gonorrhoeae (на усмотрение вра- |
аспектыКлинические |
||
|
ча). |
|
||
|
|
|
||
|
|
|
||
2007 © Джон Бартлетт |
45 |
|
||
Таблица 2.16. Стандартный перечень лабораторных исследований
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Исследование |
Стоимость* |
Частота обследования и пояснения |
|
|
|
Серологические тесты |
|
|
Антитела класса |
10–15 долл. |
Рекомендуется для пациентов с низкой степенью риска (не |
IgG к ЦМВ** |
|
принадлежащих к МСМ или ПИН); среди взрослого населения |
|
|
США антитела к ЦМВ обнаруживаются у 50–60% людей; у |
|
|
МСМ и ПИН в ≥90% случаев. Обследование проводится для |
|
|
выявления лиц, которым при возникновении показаний к |
|
|
трансфузии следует переливать препараты крови, не содер- |
|
|
жащие антител к ЦМВ, или с пониженным содержанием |
|
|
лейкоцитов. |
|
|
|
Антитела к ВГА |
20–30 долл. |
Скрининговое обследование для выявления показаний к |
всех классов** |
|
вакцинации против гепатита A. |
|
|
|
Антитела к |
10–15 долл. |
ВГВ: скрининг на антитела к HBcAg и антитела к HBsAg для |
HBcAg или |
|
выявления показаний к вакцинации. Если ранее проводилась |
антитела к |
|
вакцинация к ВГВ, то следует определить титр антител к |
HBsAg** |
|
HBsAg. |
|
|
|
HBsAg** |
20–25 долл. |
Скрининговая диагностика хронического гепатита B. Пациен- |
|
|
там с повышенным уровнем трансаминаз, но отрицательными |
|
|
результатами теста на HBsAg, следует рассмотреть возмож- |
|
|
ность проведения теста на ДНК ВГВ. |
|
|
|
Антитела к |
ИФА на ВГС |
Скрининг на антитела класса IgG к ВГС; положительный |
ВГС** |
25 долл. |
результат подтверждают с помощью качественного теста на |
|
РНК ВГС за 150 долл. У серонегативных пациентов принад- |
|
|
|
|
|
|
лежность к группе высокого риска, повышенная активность |
|
|
трансаминаз и количество лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 |
|
|
служат относительными показаниями к проведению количест- |
|
|
венного или качественного исследования на РНК ВГС. |
|
|
|
Скрининг на |
60–80 долл. |
При повышенной активности трансаминаз проводят «скрининг |
гепатит |
|
на гепатит»: антитела класса IgM к ВГА, антитела к ВГС, |
|
|
HBsAg ± антитела класса IgM к HBcAg. |
|
|
|
ВИЧ (см. стр. 7) |
30–60 долл. |
Повторить тестирование на ВИЧ пациентам с положительным |
|
|
результатом стандартного тестирования на ВИЧ при отрица- |
|
|
тельном или сомнительном результате подтверждающего |
|
|
теста. |
|
|
|
Сифилис (VDRL |
5–16 долл. |
Пациентов, ведущих активную половую жизнь, обследуют |
или RPR)** |
|
ежегодно. Положительные результаты подтверждают при |
|
|
помощи FTA-ABS. |
|
|
|
Антитела класса |
12–15 долл. |
Назначать всем пациентам при первичном осмотре; повторно |
IgG к |
|
обследовать серонегативных лиц, у которых количество |
Toxoplasma** |
|
лимфоцитов CD4 ≤100 мкл-1, если они не получают ТМП-СМК |
|
|
для профилактики пневмоцистной пневмонии или если у них |
|
|
появились симптомы токсоплазменного энцефалита. Пред- |
|
|
почтительны агглютинационные тесты на IgG. Тесты на IgM в |
|
|
данном случае бесполезны. |
|
|
|
Антитела класса |
|
Назначают лицам, не переносившим ветряную оспу, для |
IgG к varicella- |
|
выявления показаний к мерам профилактики, в том числе |
zoster * |
|
после контакта с больным: проведению вакцинации против |
|
|
ветряной оспы и/или в/м введению иммуноглобулина, обога- |
|
|
щенного антителами к varicella-zoster. |
|
|
|
*Типичные цены приведены на основании прейскурантов пяти лабораторий.
**Рекомендации из клинических стандартов IDSA по оказанию первичной медицинской помощи (Clin Infect Dis 2004;
39:609).
46 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Таблица 2.16. |
Стандартный |
перечень |
лабораторных |
исследований |
|
|||
|
|
(продолжение) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Исследование |
Стои- |
Частота обследования и пояснения |
|
|
|
||
|
|
мость* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Биохимический анализ крови |
|
|
|
|
|
||
|
Стандартный |
10–15 |
Включает определение показателей функции печени и почек. Повторять |
|
|
|||
|
биохимический |
долл. |
каждый год или чаще при наличии отклонений и при назначении гепатоток- |
|
|
|||
|
анализ крови** |
|
сических или нефротоксических препаратов. |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|||
|
Г-6-ФД |
14–20 |
Обследовать: 1) возможных носителей соответствующего гена: врожден- |
|
|
|||
|
|
долл. |
ная недостаточность Г-6-ФД (сцепленный с Х-хромосомой рецессивный |
|
|
|||
|
|
|
признак) встречается преимущественно у мужчин — афроамериканцев, |
|
|
|||
|
|
|
итальянцев, сефардских евреев, арабов и уроженцев Индии и Юго-Вос- |
|
|
|||
|
|
|
точной Азии; 2) пациентов, перенесших гемолитический криз на фоне |
|
|
|||
|
|
|
приема препаратов-оксидантов (см. стр. 54). При наличии подозрений о |
|
|
|||
|
|
|
наличии дефицита Г-6-ФД активность фермента можно определить либо |
|
|
|||
|
|
|
при первом обращении, либо перед назначением препаратов-оксидантов |
|
|
|||
|
|
|
— сульфаниламидов, дапсона и примахина. |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|||
|
Липидный спектр |
20–40 |
Рекомендуется определять регулярно пациентам, принимающим антирет- |
|
|
|||
|
и сахар крови |
долл. |
ровирусные схемы с ИП или ННИОТ. Эти показатели определяют перед |
|
|
|||
|
(натощак)** |
|
началом терапии и через 3–6 месяцев, дальнейшие обследования |
|
|
|||
|
|
|
проводятся ежегодно или чаще в зависимости от исходных результатов и |
|
|
|||
|
|
|
наличия факторов риска.** |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Анализы крови |
|
|
|
|
|
|
|
|
Полный клиниче- |
6–8 |
Повторять каждые 3–6 мес. При низких показателях и на фоне приема |
|
|
|||
|
ский анализ крови |
долл. |
токсичных для костного мозга препаратов анализ проводят чаще. |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|||
|
Общее и про- |
60–150 |
Повторять каждые 3–6 мес. При получении результатов, которые в |
|
|
|||
|
центное содер- |
долл. |
значительной степени отличаются от результатов предыдущих измерений, |
|
|
|||
|
жание лимфоци- |
|
в том числе выпадающих из ожидаемого диапазона, исследование |
|
|
|||
|
тов CD4 |
|
немедленно повторяют. Регулярное проведение этих исследований |
|
|
|||
|
|
|
пациентам, у которых количество лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, практически |
|
|
|||
|
|
|
не имеет смысла, за исключением наблюдения за эффективностью АРТ. |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Прочие |
|
|
|
|
|
|
|
|
Рентген грудной |
40–140 |
Может проводиться всем пациентам или только по показаниям, включаю- |
|
|
|||
|
клетки |
долл. |
щим перенесенное острое заболевание легких, хроническое заболевание |
|
|
|||
|
|
|
легких и положительный результат туберкулиновой пробы**. |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|||
|
Пап-мазок** |
25–40 |
Повторить через 6 месяцев, затем проводить ежегодно, если отсутствуют |
|
|
|||
|
|
долл. |
какие-либо изменения. Если мазок непригоден для исследования, его |
|
|
|||
|
|
|
следует повторить. При обнаружении изменений, указывающих на атипию |
|
|
|||
|
|
|
или более выраженные изменения по шкале Бетесда, следует направить |
|
|
|||
|
|
|
пациентку к гинекологу (см. стр. 49–50). |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|||
|
Туберкулиновая |
1 долл. |
Выполнить при первом обращении. Рекомендуется проводить ежегодно |
|
|
|||
|
проба** |
|
пациентам с отрицательным результатом туберкулиновой пробы, входя- |
|
|
|||
|
|
|
щим в группу риска по заражению туберкулезом; также следует повторить |
|
|
|||
|
методом АНК на |
долл. |
пробу пациентам, у которых на фоне ВААРТ количество лимфоцитов CD4 |
|
инфекции |
|||
|
проводить этот анализ мужчинам, ведущим половую жизнь; показания к |
|
||||||
|
|
|
превысило 200 мкл-1, если до начала терапии результат пробы был |
|
|
|||
|
|
|
отрицательным. |
|
|
|
|
|
|
Анализ мочи |
60–100 |
В Руководстве CDC по профилактике ВИЧ-инфекции рекомендуется |
|
|
|||
|
N. gonorrhoeae и |
|
проведению обследования определяет лечащий врач индивидуально для |
|
ВИЧ- |
|||
|
C. trachomatis |
|
каждого пациента (MMWR 2003; 52[RR-12]:1-24). Рекомендуется как |
|
||||
|
(на усмотрение |
|
маркер поведения высокого риска для определения показаний к углублен- |
|
||||
|
|
ному консультированию, лечению и прослеживанию контактов. Пациентов, |
|
аспекты |
||||
|
врача) |
|
|
|||||
|
|
ведущих половую жизнь, обследуют ежегодно; пациентов из групп |
|
|||||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
высокого риска — чаще (см. стр. 45). Используется метод амплификации |
|
|
|||
|
|
|
нуклеиновойкислоты(АНК). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клинические |
|
Влажный мазок |
|
Ежегодно. |
|
|
|
|
|
|
на Trichomonas |
|
|
|
|
|
|
|
|
(женщинам) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
* Типичные цены приведены на основании прейскурантов пяти лабораторий. |
|
|
|
|||||
** Рекомендации из клинических стандартов IDSA по оказанию первичной медицинской помощи (Clin Infect Dis 2004; |
|
|||||||
39:609). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
|
|
|
47 |
|
|
||