2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

КЛАРИТРОМИЦИН (Clarithromycin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Биаксин (Abbott Laboratories) или генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Таблетки: 250 мг — 5,49 долл., 500 мг —

5,49 долл., 500 мг пролонгированного действия — 5,87 долл. (для приема 1 раз в сутки). Суспензия: 250 мг/5 мл по цене 77,13 долл. за 100 мл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: макролид

Таблица 5.10. Показания к применению и режимы приема кларитромицина

*При применении препарата в дозах ≥2 г/сут наблюдалось увеличение показателей смертности больных (Clin Infect Dis 1999; 29:125).

†Применение препарата при данных показаниях одобрено FDA.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Кларитромицин — высокоэффективный препарат для лечения и профилактики МАК-инфекции (N Engl J Med

1996; 335:385; Clin Infect Dis 1998; 27:1278). Кларитромицин превосходит азитромицин при лечении бактериемии при МАК-инфекции; средняя продолжительность бактериемии на фоне лечения составляет 4,4 недели против >16 недель (Clin Infect Dis 1998; 27:1278). Тем не менее, данное заключение является спорным, поскольку может зависеть от величин доз применяемых препаратов (Clin Infect Dis 2000; 31:1254). Доказательства превосходства кларитромицина над азитромицином для профилактики МАК-инфекции отсутствуют. Одновременно с рифабутином кларитромицин следует назначать с осторожностью в связи с уменьшением уровней кларитромицина (N Engl J Med 1996; 335:428). Это, возможно, объясняет отсутствие увеличения эффективности при применении рифабутина с кларитромицином по сравнению с применением только кларитромицина для профилактики МАК-инфекции (J Infect Dis 2000; 181:1289).

ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ. S. pneumoniae (20–30%

штаммов S. pneumoniae и 40% резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae, выделенных в большинстве регионов США, резистентны к кларитромицину), чувствительные к эритромицину штаммы S. pyogenes,

M. catarrhalis, H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella, M. avium, T. gondii, C. trachomatis, U. urealyticum. Активность в отношении Н. influenzae часто оспаривается, хотя в условиях in vitro метаболиты проявляют большую активность по сравнению с исходным веществом, и применение кларитромицина для лечения пневмонии, вызванной Н. influenzae, одобрено FDA. Существуют опасения в связи с увеличением распространенности резистентныхmedwediк макролидам штаммов.ru S. pneumoniae (J

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 5.11. Взаимодействие кларитромицина с ИП и ННИОТ

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Выявлен тератогенный эффект в экспериментах на животных; полноценные исследования с участием беременных женщин не проводились.

КЛИНДАМИЦИН (Clindamycin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Клеоцин (Pharmacia) или генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

Клиндамицина гидрохлорид в капсулах: 75 мг, 150 мг, 300 мг — 3,72

долл.

Клиндамицина фосфат с концентрацией 150 мг/мл во флаконах по

2, 4 и 6 мл: флаконы, содержащие 600 мг клиндамицина по 9,16 долл. за флакон, 900 мг — 12,04 долл. за флакон.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Пневмоцистная пневмония: клиндамицин 600–900 мг каждые 6–8 ч

в/в или 300–450 мг каждые 6–8 ч внутрь + примахин 15–30 мг (из расчета на основание).

Токсоплазмоз: клиндамицин 600 мг в/в или внутрь каждые 6 ч + пириметамин 200 мг (нагрузочная доза), затем 50–75 мг в сутки внутрь + лейковорин 10–20 мг в сутки.

Другие инфекции: 600 мг в/в каждые 8 ч или 300–450 мг внутрь каждые 6–8 ч.

ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ: к клиндамицину чувстви-

тельны большинство грамположительных кокков, за исключением энтерококков и некоторых внебольничных штаммов MRSA. Большинство анаэробных бактерий чувствительны к клиндамицину, однако в руководстве IDSA по лечению абдоминального сепсиса клиндамицин не входит в число рекомендованных препаратов для лечения этого заболевания, поскольку возросла распространенность резистентных к нему штаммов B. fragilis (20–30%).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 90%.

Т1/2: 2–3 часа.

Проникновение в ЦНС: низкое.

Выведение: 10% выводится с мочой в виде метаболитов.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: нет необходимо-

сти.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Со стороны ЖКТ: диарея у 10–30% пациентов. Примерно у 6% пациентов развивается вызванная C. difficile диарея, которая может быть крайне тяжелой (Ann Intern Med 2006; 145:758); у большинства пациентов диарея прекращается после отмены спровоцировавшего его антибактериального препарата ± назначения метронидазола (250 мг 4 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней). Другие симптомы расстройства ЖКТ включают тошноту, рвоту, анорексию. Возможно появление сыпи, чаще генерализованной кореподобной; менее характерно появление уртикарной сыпи, зуда, синдрома Стивенса– Джонсона.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Лоперамид (Имодиум) или дифеноксилата гидрохлорид с атропина сульфатом (Ломотил) увеличивают риск возникновения вызванной C. difficile диареи (колита).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В.

КЛОТРИМАЗОЛ (Clotrimazole)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Лотримин (Schering-Plough), Мицелекс (Bayer), Гине-Лотримин (Schering-Plough), FemCare (Schering) или генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

Пастилки 10 мг по 1,68 долл.

Крем для местного применения (1%) 15 г — 5,29 долл.; 30 г — 8,29 долл.

Раствор/лосьон для местного применения (1%) 10 мл —7,40 долл.; 30 мл — 15,52 долл.

Вагинальный крем (1%) туба 45 г — 12,00 долл.

Вагинальные таблетки 200 мг (3 таб.) — 9,00 долл.

Вагинальные таблетки 500 мг— 13,88 долл. (разовая доза).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: производное имидазола (близок к миконазолу).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Кандидозный стоматит: пастилки 10 мг 5 раз в сутки; необходимо растворить во рту. Пастилки клотримазола чуть менее эффективны при лечении кандидозного стоматита, чем флуконазол, но часто им отдается предпочтение, чтобы избежать возникновения резистентности к азолам (HIV Clin Trials 2000; 1:47). Основное неудобство состоит в том, что препарат нужно принимать 5 раз в сутки, хотя более низкие дозы часто не менее эффективны.

Дерматофития и кандидоз кожи: аппликации 1% крема, лосьона или раствора на пораженную область 2 раза в сутки в течение 2–8 недель; если нет улучшения, необходимо пересмотреть диагноз.

Кандидозный вагинит: вагинальная таблетка 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней (схема выбора); альтернативные схемы: вагинальная таблетка 100 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; вагинальная таблетка 500 мг однократно. Вагинальный крем: один аппликатор (около 5 г) вводить во влагалище на ночь 1 раз в сутки в течение 7–14 дней.

АКТИВНОСТЬ: активен в отношении Candida spp. и дерматофитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: леденцы (пастилки) растворяются во рту в течение 15–30 минут; если рассасывать их каждые 3 часа, то достигается стабильная концентрация препарата в слюне, превышающая МПК для большинства штаммов Candida. При введении вагинальной таблетки 500 мг терапевтический уровень препарата во влагалище сохраняется 48–72 часа. При применении любых местных лекарственных форм не-

большое количество препарата всасывается, поступая в системный кровоток.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: местные кожные реакции (редко) — эритема, образование пузырей, зуд, боль, шелушение, уртикарная сыпь; местная реакция во влагалище (редко) — сыпь, зуд, диспареуния, дизурия, жжение, эритема; при рассасывании леденцов — повышение активности АСТ (до 15% больных — необходимо регулярно определять показатели функции печени); тошнота и рвота (5%).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не применять в первом триместре.

КОМБИВИР (Combivir) — см. Ламивудин (стр. 291) и Зидовудин (стр. 392)

КРИКСИВАН (Crixivan) — см. Индинавир (стр. 226)

ЦИТОВЕН (Cytovene) — см. Ганцикловир (стр. 217)

ДАЛМАН (Dalmane) — см. Бензодиазепины (стр. 160)

ДАПСОН (Dapsone)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 25 мг — 0,19 долл., 100 мг —

0,20 долл.

Сравнение стоимости различных схем профилактики пневмоцистной пневмонии:

□Дапсон (100 мг/ в сутки) = 6,00 долл. в месяц

□ТМП-СМК (160/800 мг в сутки) = 5,40 долл. в месяц

□Аэрозоль пентамидина = 98,75 долл. в месяц (плюс стоимость введения)

□Атоваквон (1500 мг в сутки) = 1162 долл. в месяц

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический сульфон, механизм действия такой же, как и у сульфаниламидов — ингибирование синтеза фолиевой кислоты путем угнетения дигидроптероатсинтетазы.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. При анализе 40 публикаций о результатах исследований было установлено, что дапсон (100 мг/сут) незначительно уступает по эффективности ТМП-СМК в отношении профилактики пневмоцистной пневмонии, но столь же эффективен, как аэрозоль пентамидина, и его применение выгодно с экономической точки зрения (Clin Infect Dis 1998; 27:191). Для лечения легких и среднетяжелых форм пневмоцистной пневмонии комбинация дапсона и триметоприма столь же эффективна,

как и ТМП-СМК (Ann Intern Med 1996; 124:792).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 5.12. Показания к применению и режимы дозирования дапсона

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: препарат почти полностью всасывается, если только у пациента нет ахлоргидрии желудочного сока (препарат нерастворим в нейтральной среде).

Т1/2: 10–56 часов, в среднем — 28 часов.

Выведение: накопление препарата в печени и кишечно-печеночная циркуляция поддерживают достаточный уровень препарата в тканях в течение трех недель после прекращения лечения.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Наиболее частые у больных СПИДом: сыпь, зуд, гепатит, гемолити-

ческая анемия и (или) нейтропения у 20–40% больных, получающих дапсон с целью профилактики пневмоцистной пневмонии в дозе 100 мг в сутки.

Наиболее серьезные побочные эффекты: дозозависимая гемолити-

ческая анемия, может быть с дефицитом Г-6-ФД, и метгемоглобинемия; редко — агранулоцитоз (0,2–0,4%) и апластическая анемия. Перед назначением дапсона рекомендуется обследовать пациентов на наличие дефицита Г-6-ФД, особенно если пациент принадлежит к группе высокого риска, в частности, мужчин-афроамериканцев и мужчин-уроженцев стран Средиземноморья. Африканский вариант недостаточности Г-6- ФД не является противопоказанием к применению дапсона, но требует тщательного контроля состояния пациента во время терапии; при средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФД дапсон противопоказан. Гемолиз и образование телец Гейнца наблюдаются у пациентов с дефицитом Г-6-ФД, дефицитом метгемоглобинредуктазы, а также при наличии гемоглобина М. Бессимптомная метгемоглобинемия, не связанная с дефицитом Г-6-ФД, развивается у многих (вплоть до 2/3) пациентов, получающих дапсон в дозе 100 мг/сут в комбинации с триметопримом (N Engl J Med 1990; 373:776). Острая метгемоглобинемия встречается редко, обычно проявляется одышкой, повышенной утомляемостью, цианозом, при этом состоянии наблюдаются обманчиво высокие

результаты пульсоксиметрии и коричневый (шоколадный) цвет крови (J

medwedi.ru

Acquir Immune Defic Syndr 1996; 12:477). Степень метгемоглобинемии зависит от дозы и продолжительности лечения; триметоприм повышает уровень дапсона, способствуя развитию метгемоглобинемии. Доля метгемоглобина обычно не превышает 25%, что удовлетворительно переносится большинством пациентов, за исключением лиц с заболеваниями легких. Пациенты с дефицитом глутатиона или Г-6-ФД относятся к группе риска. При стандартном лабораторном обследовании выявляются повышенный уровень непрямого билирубина, гаптоглобин <25 мг/дл, повышение активности ЛДГ, а в мазке периферической крови — сфероцитоз и фрагменты эритроцитов. Лабораторные симптомы дефицита Г-6-ФД описаны на стр. 54. Лечение включает повышение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе, переливание крови или ее продуктов при анемии и отмену препарата. Как правило, при уровне метгемоглобина <30% этого бывает достаточно. Для снижения концентрации дапсона назначают активированный уголь (20 мг 4 раза в сутки). В тяжелых случаях при отсутствии дефицита Г-6-ФД применяется метиленовый синий (1–2 мг/кг, вводить в/в медленно). В менее критических ситуациях метиленовый синий можно принимать внутрь (3–5 мг/кг каждые 4–6 часов); метиленовый синий нельзя назначать при дефиците Г-6-ФД, поскольку восстановление метиленового синего происходит

с участием Г-6-ФД; гемодиализ также ускоряет выведение дапсона.

Расстройства ЖКТ: наблюдаются часто. Можно уменьшить их интенсивность, принимая препарат во время еды.

Редкие побочные эффекты: головная боль, головокружение, периферическая нейропатия. Редкий побочный эффект — «сульфоновый синдром», развивается через 1–4 недели приема препарата и проявляется лихорадкой, недомоганием, эксфолиативным дерматитом, некрозом печени, лимфаденопатией и анемией с метгемоглобинемией (Arch Dermatol 1981; 117:38).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Всасывание дапсона снижается при одновременном применении содержащих буферные вещества форм диданозина, H2-блокаторов, антацидов, омепразола и других ингибиторов протонного насоса. Рифампицин снижает уровни дапсона в 7–10 раз; необходимо использовать другой препарат. При одновременном приеме с триметопримом повышаются уровни обоих препаратов, при этом повышается риск развития метгемоглобинемии (необходим контроль уровня метгемоглобина). Кумадин усугубляет гипопротромбинемию; пириметамин усиливает токсическое действие на костный мозг (регулярно выполнять клинический анализ крови); пробенецид увеличивает уровень дапсона; примахин — гемолиз в связи с дефицитом Г-6-ФД.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: дефицит Г-6-ФД — контроль уровней гематокрита и метгемоглобина при развитии анемии.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных не проводились; ограниченные данные применения у беременных женщин с болезнью Хансена свидетельствуют об отсутствии токсичности. Сообщалось о развитии гемолитической анемии у детей вследствие попадания препара-

та в грудное молоко (Clin Infect Dis 1995; 21[suppl 1]:S24).

ДАРАПРИМ (Daraprim) — см. Пириметамин (стр. 341)

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ДАРУНАВИР (Darunavir, DRV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Презиста (Tibotec)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ; ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА: 866-836-0114 (звонок бесплатный внутри США)

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска: таблетки 300 мг по 6,25 долл. за таблетку.

Режим дозирования: 600 мг (2 таб.) + 100 мг ритонавира 2 раза в сутки

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать во время еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: нет необходимости в коррекции дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: нет данных; применять с осторожностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре 15–30°C (59–86°F)

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Медиана величин концентраций, вызывающих 50% подавление вирусной репликации (EC50) клинических и лабораторных штаммов, лежит в диапазоне 1,2–8,5 нмоль/л; препарат активен в отношении подтипов ВИЧ группы М (A–G), O и ВИЧ-2.

ПРЕИМУЩЕСТВА: мощное противовирусное действие против ВИЧ; превосходное противовирусное действие против штаммов ВИЧ, резистентных к другим ИП.

НЕДОСТАТКИ: необходимость приема препарата во время еды, необходимость усиления ритонавиром, прием 2 раза в сутки.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

POWER-1 и POWER-2 — клинические исследования фазы IIb, в ходе которых сравнивались схемы АРТ, включающие DRV/r + индивидуально подобранную базовую комбинацию (≥2 НИОТ ± энфувиртид), и схемы, включающие ИП (препарат сравнения) + индивидуально подобранную базовую комбинацию. Критериями включения в исследование были вирусная нагрузка ВИЧ более 1000 копий/мл, терапия ИПсодержащими схемами ВААРТ в анамнезе, наличие у выделенных штаммов ВИЧ хотя бы одной основной мутации резистентности к ИП

(30N, 46I/L, 48V, 150L/V, 82A/F/S/T, 184V, 90M). В качестве препарата сравнения класса ИП пациенты получали LPV/r (36%), FPV (34%), SQV (35%) и ATV (17%); 47% получали ENF.