2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

фоне недостаточного вирусологического ответа на применяемые препараты будут созданы условия для дальнейшего накопления мутаций резистентности и выбор препаратов для дальнейшей терапии может сократиться еще больше (J Infect Dis 2003; 188:1001). При принятии решения следует учитывать возможные варианты схем лечения, возможность выбора препаратов в будущем и стадию заболевания. При количестве лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1 пациент остро нуждается в агрессивной терапии, чего нельзя сказать о пациенте, у которого количество лимфоцитов CD4 превосходит 200 мкл-1. Проводились клинические исследования, в которых пациенты с вирусологической неэффективностью терапии и резистентностью вируса к препаратам трех классов продолжали принимать отдельные антиретровирусные препараты для оценки их остаточного противовирусного эффекта. В ходе этих исследований было установлено, что НИОТ, особенно 3TC (и, предположительно, FTC), продолжают оказывать противовирусный эффект несмотря на мутации 184V, предположительно вследствие снижения репликативной способности вируса (J Infect Dis 2005; 192:1537). Таким образом, теоретически возможна польза от продолжения приема ламивудина либо в качестве монотерапии, либо в составе Тризивира, поскольку при этом будет оказываться некоторое противовирусное действие без риска накопления мутаций резистентности. Предварительные клинические данные подтверждают целесообразность этого подхода (AIDS 2006; 201:799). Отмена монотерапии ламивудином у 6 пациентов с недостаточным вирусологическим ответом и наличием у вируса мутации 184V привела к повышению уровня вирусной нагрузки на 0,5 log10 копий/мл. У пациентов, прекративших принимать ламивудин, через 8- 14 недель после отмены происходила реверсия мутации 184V, что сопровождалось снижением чувствительности вируса к зидовудину в 10 раз (Clin Infect Dis 2005; 41:236). Однако следует заметить, что в клинических исследованиях, в которых сравнивалась монотерапия 3TC и полное прерывание терапии, польза от монотерапии ламивудином наблюдалась у пациентов с высокими показателями количества лимфоцитов CD4 и высокими значениями надира — самого низкого зарегистрированного уровня лимфоцитов CD4. Монотерапия ламивудином обычно не подходит пациентам с низкими уровнями лимфоцитов CD4, которые получали множество разных антиретровирусных препаратов в прошлом.

□Схемы спасения. На декабрь 2006 года только три препарата были одобрены FDA для лечения пациентов, ранее принимавших большое число антиретровирусных препаратов — энфувиртид (T-20, ENF), дарунавир (DRV) и типранавир (TPV). Были проведены клинические исследования (TORO-1 и TORO-2), в которых сравнивалась эффективность подобранных индивидуально комбинированных схем АРТ в сочетании с энфувиртидом и без добавления энфувиртида, с участием 995 пациентов, принимавших ранее АРВ препараты трех классов, у которых на момент включения в исследование был недостаточный вирусологический ответ на проводимое лечение. В исследо-

ваниях TPV/r (RESIST 1 и 2) и DRV/r (POWER 1 и 2), проведенных по сходным протоколам позже, также проводилось сравнение эффективности схем с энфувиртидом и без энфувиртида. Результаты этих исследований через 48 недель представлены в таблице 4.18.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

терапию на стадии острой ВИЧ-инфекции, более выражен. Клинические исследования показали, что в случаях, когда ВААРТ начинают на стадии первичной (острой) ВИЧ-инфекции, лимфоциты CD4 и CD8, отвечающие за специфический иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию, сохраняются (Nature 2000; 407:523). Первые результаты применения такого подходы были многообещающими, однако при длительном наблюдении за пациентами потеря вирусологического ответа была зарегистрирована у 11 из 14 пациентов (XI CROI, 2003, тезисы 24). Этот подход применять не рекомендуется; исключение составляют клинические исследования, проводимые в соответствии с принятыми стан-

дартами (PLoS Med 2004; 1:e36).

Периодический прием АРВ препаратов. Обоснованиями данной стратегии служат возможное снижение стоимости лечения, побочных эффектов препаратов и повышение удобства режима лечения при сохранении уровня подавления вирусной нагрузки. NIH провели два исследования с участием небольших групп пациентов, у которых был достигнут хороший вирусологический ответ на фоне стандартной терапии. Участники исследования получали терапию по стандартным схемам ВААРТ, содержащим эфавиренз или индинавир, каждую вторую неделю (Proc Natl Acad Sci 2001; 98:15161; J Infect Dis 2004; 189:174).

Через 48 недель такой терапии у пациентов сохранялся стойкий вирусологический ответ и у вируса отсутствовали мутации резистентности. Однако результаты других клинических исследований периодического приема препаратов были далеко не такими успешными. В исследовании STACCATO изучалась эффективность нескольких схем ВААРТ в режиме приема препаратов каждую вторую неделю (этот режим полу-

чил название «WOWO» — «week-on, week-off» [неделя приема — не-

деля перерыва]); частота вирусологической неэффективности составила 53% в группе, получавшей терапию в экспериментальном режиме WOWO, и 5% в контрольной группе, в которой пациенты принимали АРВ препараты ежедневно (Lancet 2006; 368:459). В этом исследовании также была обнаружена высокая частота возникновения новых мутаций резистентности в группе WOWO (Clin Infect Dis 2005; 40:728). Позднее в исследовании DART была предпринята попытка изучить новый режим периодического приема АРВ препаратов — 8 недель приема, 8 недель перерыва; это исследование было прекращено досрочно по причине чрезмерно высокой частоты осложнений ВИЧ-инфекции в группе периодического приема АРВ препаратов (XVI Международная конференция по СПИДу, Торонто, август 2006 г., тезисы THLB-0207). Еще одно исследование периодического приема препаратов получило название FOTO — «five [days] on, two off» [5 дней приема, 2 дня пере-

рыва]. Было сделано предположение, что благодаря длительному периоду полувыведения ННИОТ будут оказывать противовирусное действие во время двухдневных перерывов. Первый опыт применения такого режима приема препаратов в группе из 20 пациентов в рамках исследования FOTO показал, что через год вирусологический ответ сохранился у 19 из 20 пациентов, получавших ННИОТ-содержащие схемы ВААРТ (Конференция IAS, Рио-де-Жанейро, 2005 г., тезисы WePe 12.4.C10). Эту стратегию рекомендуется применять только в рамках клинических исследований, пока не будет накоплен достаточный опыт.

Прерывание терапии под контролем количества лимфоцитов CD4.

Теоретическое обоснование этой стратегии: существует рекомендация не назначать АРТ пациентам с количеством лимфоцитов >350 мкл-1,

но, поскольку у многих пациентов на фоне терапии происходит восста-

medwedi.ru

новление количества лимфоцитов CD4 до еще более высоких значений, было сделано предположение о том, что временная отмена терапии будет безопасна для пациента при условии хорошего ответа на терапию. Результаты множества мелких и ретроспективных исследований в целом указывали на возможность применения этой стратегии, однако решающие результаты были получены в клиническом исследовании SMART — самом крупном клиническом исследовании ВИЧинфекции. В исследовании SMART участвовали 5472 пациента с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 и вирусной нагрузкой <50 копий/мл, которые были рандомизированы в группу прерывания терапии (терапию возобновляли, как только количество лимфоцитов CD4 снижалось до уровня <250 мкл-1) и в группу непрерывного приема АРТ. Исследование было прекращено досрочно вследствие статистически значимой разницы между количеством случаев осложнений ВИЧинфекции (93 против 44), случаев возникновения побочных эффектов приема препаратов (59 против 37) и случаев смерти (47 против 29) в группе прерывания терапии по сравнению с группой непрерывного приема терапии (El-Sadr W., XIII CROI, Денвер, 2006 г., тезисы 106-LB).

При последующем анализе подгрупп пациентов не было выявлено пользы от применения стратегии прерывания терапии ни для одной подгруппы (El-Sadr W., XIII CROI, Денвер, 2006 г., тезисы WEAB-204).

Эта стратегия в настоящее время отнесена к категории экспериментальных.

МОНОТЕРАПИЯ. Практически все исследования показали, что для устойчивой супрессии репликации вируса необходимо, чтобы схема лечения включала не менее двух антиретровирусных препаратов, к которым чувствителен вирус у конкретного пациента. Предпочтительно включать в схему 3 препарата (но не четыре). В исследовании Monark (Del Fraissy J. F., XVI Международная конференция по СПИДу, Торонто, август 2006 г., тезисы THLP-0202) сравнивалась эффективность монотерапии LPV/r и терапии комбинацией LPV/r + 2 НИОТ у ранее не получавших АРТ пациентов с исходной вирусной нагрузкой <100 000 копий/мл и количеством лимфоцитов CD4 >100 мкл-1. Через 48 недель вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистрирована у 71% пациентов, получавших монотерапию LPV/r (всего в группе было 83 пациента), и у 75% пациентов, получавших стандартную схему ВААРТ. Результаты других клинических исследований монотерапии препаратами новых классов подтверждают возможную эффективность такой стратегии, однако клинический опыт ее применения весьма ограничен. Эта стратегия лечения должна рассматриваться как экспериментальная до тех пор, пока не будет накоплено достаточно клинических данных и не будут четко определены показания к ее применению.

ПЕРИОД ИНДУКЦИИ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИЕЙ. Цели этой стратегии — снизить стоимость, упростить режим приема препаратов и уменьшить токсичность ВААРТ путем перехода на прием одного антиретровирусного препарата после достижения супрессии вирусной репликации при помощи стандартной схемы ВААРТ. В первых исследованиях, в которых поддерживающая терапия проводилась не усиленным ритонавиром IDV, была установлена неэффективность этой стратегии (N Engl J Med 1998; 339:1319; N Engl J Med 1998; 339:1269). Повторный интерес к этой стратегии привлекли результаты ряда исследований, в которых пациенты, получавшие стандартную схему ВААРТ (LPV/r + 2 НИОТ) в течение более 6 месяцев, с вирусной нагрузкой

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

менее 50 копий/мл, переходили на монотерапию LPV/r (XVI Международная конференция по СПИДу, Торонто, 2006 г., тезисы THLB-0203). В этих исследованиях были получены в целом благоприятные результаты; у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на поддерживающую терапию успешно удавалось достичь повторной супрессии репликации вируса путем возврата к стандартной схеме ВААРТ, которую пациент принимал во время периода индукции (см. таблицу 4.19). Сходные результаты были получены в исследовании поддерживающей терапии ATV/r: у 3 из 36 пациентов была зарегистрирована вирусологическая неэффективность терапии через 12–20 недель от начала поддерживающей терапии ATV/r (JAMA 2006; 296:806). Также было проведено похожее исследование, в котором в периоде индукции пациенты получали схему EFV/AZT/3TC/ABC, а в качестве поддерживающей терапии — комбинацию трех нуклеозидов AZT/3TC/ABC. Через 96 недель доли пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл были практически одинаковы в обоих группах (77% в группе поддерживающей терапии и 79% в группе, получавшей схему с эфавирензом), однако вирусологическая неэффективность терапии была зарегистрирована у 16 из 141 пациента (11%) в группе, получавшей комбинацию трех нуклеозидов, и у 8 из 141 пациента (5%) в группе, получавшей ВААРТ с эфавирензом (J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39:257). Эти исследования подтвердили, что при применении монотерапии EFV, LPV/r или ATV/r в качестве поддерживающей терапии, можно эффективно удерживать вирусную нагрузку на уровне менее 50 копий/мл, однако в этих исследованиях участвовало мало пациентов, и, кроме того, на фоне монотерапии вирусологическая неэффективность возникала несколько чаще. Эту стратегию следует рассматривать как экспериментальную.

Таблица 4.19. Период индукции с последующей поддерживающей терапией

LPV/r

У всех 8 пациентов, у которых наблюдался недостаточный вирусологический ответ на монотерапию LPV/r, удалось добиться повторной супрессии репликации вируса путем добавления к LPV/r двух НИОТ.

*Arribas, J., J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40:280.

†Cameron, W., XVI Конференция по СПИДу., август 2006 г., тезисы THLB-0201

‡Arribas, J., XVI Конференция по СПИДу., август 2006 г., тезисы THLB-0203

§Nunes, E., XVI Конференция по СПИДу., август 2006 г., тезисы THAB-0103

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.

Терапевтический мониторинг лекарственных препаратов (ТМЛП) — привлекательный метод для определения индивидуальных режимов дозирования для ВИЧ-инфицированных пациентов. ТМЛП применяют при проблемах соблюдения режима препаратов, при риске лекарственных взаимодействий, при лечении беременных, при дозозависимых токсичных эффектах, а также при нарушениях фармакокинетики и фармакодинамики препаратов по причине нарушений функции печени, почек или желудоч- но-кишечного тракта. (Этот метод неприменим для подбора доз НИОТ, поскольку их концентрации в плазме крови не коррелирует с их внутри-

клеточными концентрациями.)

medwedi.ru

Значения целевых минимальных концентраций для вируса дикого типа взяты из клинических стандартов DHHS (см. таблицу 4.14, стр. 87).

Ограничения ТМЛП:

□отсутствие результатов проспективных исследований, свидетельствующих о том, что применение ТМЛП способствует улучшению клинических результатов;

□отсутствие непротиворечивых данных, позволяющих определить клинически значимые концентрации препаратов, коррелирующие с лечебным или токсическими эффектами;

□отсутствие в большинстве лабораторий необходимых ресурсов для определения концентраций препаратов в крови с достаточной точностью;

□необходимость строгого соблюдения методик забора образцов крови и проведения лабораторного исследования (см. веб-сайт www.hivpharmacology.com; ресурс бесплатный, требуется только регистрация);

□выраженный разброс результатов измерений у одного и того же пациента.

Согласно данным клинических испытаний, даже если концентрации лекарственных препаратов определяются высококвалифицированными специалистами на хорошем оборудовании с точным соблюдением всех методик, результаты измерений варьируют в широких пределах. В одном исследовании, в ходе которого у каждого пациента было взято в среднем 40 образцов крови для определения концентраций препаратов, медиана индивидуальных коэффициентов вариации составила 44% для ИП и 25%

для ННИОТ (Clin Infect Dis 2006; 42:1189).

ВСПЛЕСКИ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ. Всплеск вирусной нагрузки определяется как кратковременное (единичное) повышение вирусной нагрузки до уровня 50–800 копий/мл. В одном исследовании для изучения всплесков вирусной нагрузки вирусологические показатели измерялись 3 раза в неделю в течение 4 месяцев у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом на терапию (JAMA 2005; 293:817). Всплески вирусной нагрузки были обнаружены в 24 из 714 образцов крови (3,1%). Полученные результаты измерения вирусной нагрузки в диапазоне 50–200 копий/мл могли не подтверждаться результатами измерения, проведенного в другой лаборатории с этим же образцом крови, а также могли отражать нормальную вариабельность результатов, получаемых данным методом в конкретной лаборатории. К ошибочно завышенным результатам измерений вирусной нагрузки также приводили нарушения методики проведения лабораторного исследования, в том числе исследование содержимого пробирок для получения сыворотки (PPT — plasma preparation tubes), подвергшихся центрифугированию или замораживанию (J Clin Virol 2006; 35:420). Тем не менее, результаты исследований, свидетельствующие о всплеске вирусной нагрузки, не следует полностью игнорировать. Прежде всего, всплеск вирусной нагрузки можно диагностировать только после того, как будет получен результат повторного измерения вирусной нагрузки, подтверждающий кратковременность обнаруженного повышения вирусной нагрузки. Кроме того, некоторые исследования показали, что частые всплески вирусной нагрузки могут служить признаком недостаточного соблюдения режима терапии или указывать на повышенный риск возникновения вирусологической неэффективности и резистентности вируса (J Infect Dis 2005; 51:195).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

104

medwedi.ru

2007 © Джон Бартлетт

Антиретровирусные препараты

Антиретровирусные препараты, одобренные FDA

Таблица 4.20. Антиретровирусные препараты, одобренные FDA для лечения ВИЧ-инфекции

*Выпуск препарата прекращен; препарат отозван с рынка.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 4.21. Препараты, которые не следует применять одновременно с ИП или ННИОТ

Фенобарбитал§

Втаблицу были включены некоторые препараты, не упоминающиеся в клинических стандартах DHHS, применение которых связано с высоким риском токсических побочных эффектов исходя из фармакологических особенностей и/или информации, приведенной в листках–вкладышах в упаковку препаратов.

*Альтернативные гиполипидемические препараты: аторвастатин, флувастатин

† Альтернативные антигистаминные препараты: лоратадин, фексофенадин, цетиризин.

‡ Альтернативные психотропные препараты: темазепам, лоразепам.

§ Альтернативные противосудорожные препараты: вальпроевая кислота, ламотриджин, леветирацетам, топирамат.

КОРРЕКЦИЯ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (см. также стр. 128)

Коррекция режима дозирования антиретровирусных препаратов при печеночной недостаточности (J Infect Dis 2005; 40:174)

□НИОТ: при печеночной недостаточности фармакокинетика НИОТ изменяется минимально, поскольку у этих препаратов не выражен эффект первого прохождения через печень, у них низкий уровень связывания с белками, и они выводятся в основном почками. При печеночной недостаточности корректировать дозы НИОТ не требуется; исключение составляет абакавир: при печеночной недостаточности класса A по шкале Чайлда-Пью следует рассмотреть возможность снижения дозы абакавира до 200 мг 2 раза в сутки, а при печеночной недостаточности классов B и C этот препарат противопоказан. Клинические данные ограничены.

□ННИОТ: при печеночной недостаточности минимальные концентрации EFV и NVP изменяются незначительно.

□ИП: эти препараты подвергаются интенсивному метаболизму изоферментами системы цитохрома; рекомендации приведены ниже.

•NFV: стандартный режим дозирования; применять с осторожностью.

•IDV: рекомендуемая доза составляет 600 мг каждые 8 часов; при усилении ритонавиром доза IDV/r составляет 200/100 мг 2 раза в сутки. Клинические данные ограничены.

•SQV/r: стандартный режим дозирования; применять с осторожностью.

•LPV/r: нет данных; применять с осторожностью.

•ATV: при печеночной недостаточности класса B по шкале Чайлда-Пью

— 300 мг 1 раз в сутки; при печеночной недостаточности класса C — противопоказан; 300–400 мг 1 раз в сутки: усиление ритонавиром не рекомендуется. Клинические данные ограничены.

•DRV/r: применять с осторожностью.

•FPV и FPV/r: усиление ритонавиром противопоказано. При 5–8 баллах по шкале Чайлда-Пью FPV применяют в дозе 700 мг 2 раза в сутки; при 9–12 баллах по шкале Чайлда-Пью препарат противопоказан.

•TPV и TPV/r: TPV/r противопоказан при печеночной недостаточности классов B и C по шкале Чайлда-Пью; не усиленный ритонавиром TPV применять с осторожностью.

□Ингибитор слияния ENF: коррекция режима дозирования не требуется.

Шкала Чайлда-Пью: определите количество баллов на основании данных клинического и лабораторного обследования. 5–6 баллов = печеночная недостаточность класса A; 7–9 баллов = печеночная недостаточность класса B, >9 печеночная недостаточность класса C.

* Энцефалопатия I степени тяжести — спутанность сознания, беспокойство, тремор;

II степени тяжести — сонливость, дезориентация, "порхающий" тремор;

III степени тяжести — сопор, выраженная спутанность сознания, недержание мочи и кала; IV степени тяжести — кома, выраженная мышечная гипотония, децеребрационная поза.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции