2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

□Уровни триглицеридов >400 мг/дл: предпочтительно применять фибраты: либо микронизированный фенофибрат в дозе 48–145 мг 1 раз в сутки, либо гемфиброзил в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Если уровень триглицеридов остается выше 500 мг/дл, рассмотреть возможность применения рыбьего жира в дозе 3–6 г в сутки (Clin Infect Dis 2005; 41:1498).

Таблица 4.28. Повышенный уровень триглицеридов: препараты выбора из группы фибратов

Гепатотоксичность (см. Clin Liver Dis 2003; 7:475) (см. стр. 107)

Большинство антиретровирусных препаратов гепатотоксичны, однако частота, степень выраженности и механизм токсичного действия препаратов на печень варьируют в широких пределах (см. таблицу 4.29). Во многих случаях токсическое действие АРВ препаратов усугубляет поражение печени, обусловленное вирусным гепатитом (В или С) или алкоголизмом. Наиболее характерное проявление гепатотоксичности — бессимптомное повышение уровней активности трансаминаз, причем активность трансаминаз часто возвращается к норме на фоне продолжения приема АРВ препарата, вызывавшего это повышение.

Таблица 4.29. Классификация степеней тяжести лекарственного поражения печени (ACTG)

АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ВГН — верхняя граница нормы; 5x — превышение ВГН в 5 раз

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Сочетанная инфекция ВГВ или ВГС. У ВИЧ-инфицированных с соче-

танной инфекцией вирусом гепатита В или вирусом гепатита С показатели смертности выше, хотя причины такого повышения неизвестны. Инфекция вирусом гепатита С часто служит косвенным признаком употребления внутривенных наркотиков, которое может служить причиной увеличения показателей смертности (J Acquir Immune Defic Syndr

2003; 33:365; Clin Infect Dis 2003; 36:363). Течение вирусного гепатита В зависит от характера иммунного ответа, поэтому восстановление иммунитета, обусловленное ВААРТ, может привести к прогрессированию вирусного гепатита В.

НИОТ. Описано три механизма повреждения печени: 1) жировая дис-

трофия печени (стеатоз) при лактацидозе; 2) повреждение печени, обусловленное реакцией гиперчувствительности к абакавиру; 3) обострение хронического вирусного гепатита В, вызванное либо отменой АРВ препаратов, обладающих активностью против вируса гепатита В, либо развитием резистентности вируса гепатита В к этим препаратам (J Infect Dis 2002; 186:23). Из антиретровирусных препаратов активностью в отношении вируса гепатита В обладают ламивудин, эмтрицитабин и тенофовир. Резистентность вируса гепатита В к ламивудину и, предположительно, к эмтрицитабину формируется у 30–50% пациентов, принимающих эти препараты больше года; при приеме тенофовира этот показатель составляет менее 2% (AIDS 2003; 17:1649). Реакция гиперчувствительности к абакавиру представляет собой тяжелое полиорганное поражение и возникает у 4–5% пациентов, принимающих абакавир, при этом более чем в 90% случаев она развивается в первые шесть недель приема препарата. При развитии реакции гиперчувствительности абакавир следует немедленно отменить и больше никогда не назначать, поскольку возобновление приема препарата может привести к смерти пациента (Clin Infect Dis 2002; 34:1137). Лактацидоз обычно развивается спустя несколько месяцев от начала приема препаратов класса НИОТ; чаще у пациентов, принимающих схемы АРТ со ставудином, диданозином и (или) зидовудином (Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S96) (см. стр. 120–122).

ННИОТ. Все три препарата класса ННИОТ способны вызывать лекарственное поражение печени с повышением активности печеночных трансаминаз. Лекарственное поражение печени 3–4 степени тяжести, по разным источникам, развивается у 8–15% пациентов, принимающих ННИОТ, наиболее часто на фоне приема невирапина (HIV Clin Trials

2003; 4:115; AIDS 2003; 17:2191; J Hepatol 2002; 36:283). По-видимому,

можно выделить две различные формы лекарственного поражения печени при приеме невирапина с разными механизмами возникновения. Первая форма — лекарственный гепатит с тяжелыми клиническими симптомами, который иногда осложняется некрозом ткани печени. Как правило, он развивается в первые 6 недель от начала терапии, сопровождается общими симптомами (лихорадка, сыпь, расстройство ЖКТ) и похожа на реакцию гиперчувствительности (AIDS 2003; 17:2209). Такая форма лекарственного гепатита, согласно опубликованным данным, развивается у 11% женщин, начавших принимать невирапин в составе начальной схемы АРТ, у которых на момент начала лечения количество лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1; риск развития такой побочной реакции также повышен у ранее не получавших лечение мужчин, у которых на момент начала лечения невирапином количество

лимфоцитов CD4 превышало 400 мкл-1. Такое поражение печени может

medwedi.ru

быть необратимым даже при раннем выявлении. Обычно рекомендуется часто определять уровни активности трансаминаз, хотя нет доказательств, что это помогает предсказать развитие такой реакции. Рекомендации по лечению см. на стр. 322. Вторая форма лекарственного поражения печени обычно развивается позже, проявляется повышенной активностью трансаминаз и сходна с «трансаминитом», наблюдающимся у пациентов, принимающих ИП, невирапин, делавирдин и эфавиренз, особенно при наличии сочетанной инфекции вирусом гепатита В или вирусом гепатита С. В большинстве случаев протекает бессимптомно. В настоящее время ННИОТ рекомендуется отменять только при наличии клинических симптомов или при уровне активности трансаминаз, стабильно превышающем верхнюю границу нормы в 5 или 10 раз (фаза плато). Такой пороговый уровень активности трансаминаз был выбран произвольно. У многих пациентов при продолжении приема препаратов уровни активности трансаминаз самопроизвольно возвращаются к норме, даже после повышения активности АЛТ до уровня, превышающего верхнюю границу нормы в 10 раз (Clin Liver Dis

2003; 7:475; AIDS 2003; 17:2209).

ИП. Токсическое действие ИП на печень обычно проявляется бессимптомным повышением уровней активности трансаминаз, механизмы которого неизвестны. В биоптатах ткани печени обычно выявляются неспецифические изменения без признаков лекарственного поражения печени. У большинства пациентов лабораторные показатели постепенно возвращаются к норме несмотря на продолжение приема гепатотоксичного препарата. Лекарственное поражение печени 3–4 степени тяжести (повышение активности АЛТ до величины, превышающей верхнюю границу нормы в 5–10 раз) чаще наблюдается у пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита В или вирусом гепатита С; наиболее часто такое поражение печени связано с приемом ритонавира (JAMA 2000; 283:74) и зависит от дозы препарата. При наличии клинических симптомов гепатита или при бессимптомном повышении активности трансаминаз до произвольно выбранной величины, превышающей верхнюю границу нормы в 5–10 раз, рекомендуется заменить схему АРТ, особенно если повышенная активность АЛТ сохраняется в течение длительного времени.

Повышение кровоточивости у больных гемофилией

При приеме ингибиторов протеазы у пациентов с гемофилией А и В наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений. В большинстве случаев наблюдались кровотечения в мягкие ткани и суставы (гемартрозы). Однако также сообщалось о случаях более серьезных кровотечений, в том числе внутричерепных и кровотечений из ЖКТ. Медиана продолжительности периода от начала терапии ИП до развития кровотечения составляла 22 дня. Некоторые пациенты получали дополнительно факторы свертываемости при продолжении лечения ИП (Hemophilia 2000; 6:487). Примечание: в листке-вкладыше в упаковку типранавира содержится предостережение в черной рамке о том, что на фоне приема типранавира возможны внутричерепные кровоизлияния.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Остеопения / остеопороз и остеонекроз / аваскулярный некроз

Остеонекроз (аваскулярный некроз) — еще одно возможное позднее осложнение ВААРТ. По состоянию на 2002 год сообщалось о 67 случаях остеонекроза у ВИЧ-инфицированных пациентов (Clin Infect Dis 2000; 31:1488; Ann Intern Med 2002; 137:17). Распространенность этой патологии, согласно сообщениям, основанным на результатах МРТ, составляет от 1,3% до 4,4%. Чаще развивается асептический некроз головки бедра; у многих пациентов имеются другие факторы риска, такие как алкоголизм, гиперлипидемия, терапия гиполипидемическими препаратами, тестостероном, кортикостероидами и повышенная свертываемость крови. Чувствительность рентгенографического метода недостаточна для диагностики аваскулярного некроза. При отсутствии симптомов обследование на предмет костных изменений не рекомендуется, однако при наличии клинических симптомов или факторов риска следует, по возможности, выполнить компьютерную томографию или МРТ.

Исследования плотности костей с помощью ДЭРА показывают, что остеопения и остеопороз встречаются относительно часто, хотя очевидной связи их с приемом конкретных препаратов или определенных классов препаратов, а также липодистрофией, нет (AIDS 2000; 14:F63).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Основные принципы (N Engl J Med 2002; 346:1879)

Прогрессирование ВИЧ-инфекции: не доказано влияния беременно-

сти на прогрессирование ВИЧ-инфекции.

Осложнения беременности: повышение частоты преждевременных родов, рождения детей с низким весом и мертворожденных наблюдается только в развивающихся странах. В развитых странах этого не происходит.

Вирусная нагрузка: вероятность перинатальной передачи ВИЧ прямо пропорциональна вирусной нагрузке на момент родов. Другие факторы риска включают злоупотребление психоактивными веществами, преждевременный разрыв плодного пузыря, сочетанную инфекцию вирусом гепатита С и преждевременные роды.

Когда назначать АРВ препараты: всем беременным следует предлагать начать прием антиретровирусных препаратов для снижения риска перинатальной передачи ВИЧ и улучшения состояния здоровья. Для лечения ВИЧ-инфекции беременным рекомендуется назначать ВААРТ в соответствии с общими рекомендациями для всех ВИЧинфицированных, с учетом некоторых оговорок относительно использования отдельных препаратов (см. следующий пункт); для профилактики перинатальной передачи ВИЧ любой женщине с вирусной нагрузкой >1000 копий/мл также следует назначать ВААРТ. При вирусной нагрузке <1000 копий/мл (без АРТ) некоторые специалисты считают возможным назначать монотерапию зидовудином.

Рекомендации относительно выбора препаратов: не назначать гидроксимочевину, EFV, TDF и комбинацию d4T и ddI. По возможности, следует назначать схему, включающую AZT (но не комбинацию AZT и d4T). Схемы выбора согласно клиническим стандартам DHHS: AZT/3TC + либо NFV 1250 мг 2 раза в сутки, либо LPV/r в стандартной дозе в первом и втором триместрах и в дозе 3 таблетки 2 раза в сутки в третьем триместре.

Невирапин. Согласно новым данным, невирапин не следует назначать

женщинам, у которых на момент начала терапии количество лимфоцитов CD4 превышает 250 мкл-1 (J Infect Dis 2005; 19:825). Это не относится к приему одной дозы невирапина в родах для профилактики перинатальной передачи ВИЧ.

Кесарево сечение. Плановое кесарево сечение снижает риск перинатальной передачи ВИЧ, его следует предлагать женщинам на сроке 38 полных недель беременности, у которых вирусная нагрузка во время родов с большой вероятностью будет выше 1000 копий/мл. Свидетельств о пользе кесарева сечения, выполненного после начала родов, после разрыва плодного пузыря или при вирусной нагрузке <1000 копий/мл, нет. См. более подробную информацию на стр. 137.

Меры профилактики перинатальной передачи ВИЧ

WITS (Women and Infants Transmission Study) — наиболее крупное иссле-

дование, посвященное изучению перинатальной передачи ВИЧ в США

(MMWR 2006; 55:592).

Таблица 4.32. Величины риска перинатальной передачи ВИЧ

Тестирование на ВИЧ и консультирование

ТЕСТИРОВАНИЕ НА ВИЧ. В некоторых штатах серологическое тестирование на ВИЧ по стандартному протоколу, сопровождающееся консультированием, обязательно для всех беременных. В некоторых штатах тестирование на ВИЧ проводится всем беременным, которые не заявили о своем отказе от его проведения. Беременным из групп высокого риска тестирование на ВИЧ повторяют на 28 неделе. Женщинам, поступившим в клинику в родах и не проходившим тестирование на ВИЧ во время беременности, рекомендуется проводить экспресс-тест на ВИЧ (см. стр. 11). Женщинам, у которых в третьем триместре беременности появились симптомы, позволяющие заподозрить острую ВИЧ-инфекцию, следует выполнить тесты на РНК ВИЧ. Многословные беседы и необходимость письменного выражения согласия на тестирование, по-видимому, препятствуют выявлению ВИЧ-инфицированных, поскольку в штатах, где применяется стратегия обязательного тестирования на ВИЧ при отсутствии отказа, тестирование на ВИЧ проводится гораздо чаще. По этой причине настоятельно рекомендуется применять стратегию «обязательного тестирования на ВИЧ при отсутствии отказа» (MMWR 2006; 55:RR14).

Факторы, снижающие вероятность перинатальной передачи

Согласно ранее сделанным оценкам, в случаях, когда женщина не кормит ребенка грудью, на внутриутробное инфицирование приходится 25–40% от всех случаев передачи вируса от матери ребенку, а на инфицирование в родах — 60–75% случаев (MMWR 2001; 50[RR-19]:63). Следует под-

черкнуть, что все три этапа химиопрофилактики зидовудином (до родов, в родах и после родов) снижают риск передачи ВИЧ.

ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА. Установлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки у матери и вероятностью перинатальной передачи: частота перинатальной передачи колеблется в диапазоне от 41% при вирусной нагрузке >100 000 копий/мл до 0% при вирусной нагрузке <1000

копий/мл (N Engl J Med 1999; 13:407; J Infect Dis 2001; 183:206; J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:484). Несмотря на эти результаты, риск перинатальной передачи остается при любой вирусной нагрузке, и никакие ее значения не могут считаться безопасными, поскольку существуют и другие факторы риска (AIDS 1999; 13:1377; AIDS 1999; 13:407; J Infect Dis 1999; 179:590). Анализ данных семи проспективных исследований

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

выявил 44 случая ВИЧ-инфекции у младенцев, рожденных 1202 женщинами с вирусной нагрузкой <1000 копий/мл (J Infect Dis 2001; 183:539).

ЗИДОВУДИН следует назначать, по возможности, всем ВИЧинфицированным беременным (либо в качестве монотерапии, либо в составе схемы АРТ), поскольку в отношении этого препарата накоплен наиболее обширный опыт применения, свидетельствующий о его безопасности и эффективности. В частности, этот препарат в значительной степени снижает вероятность перинатальной передачи независимо от уровня вирусной нагрузки (N Engl J Med 1996; 335:1621; Lancet 1999; 354:156) и, возможно, независимо от резистентности вируса к зидовудину (J Infect Dis 1998; 177:557). Анализ данных, полученных в исследовании PACTG 076, показал, что зидовудин значительно снижает вероятность перинатальной передачи вируса даже при исходной вирусной нагрузке <1000 копий/мл (J Infect Dis 2001; 183:539). Это дает основания для назначения зидовудина ранее не принимавшим АРТ беременным при вирусной нагрузке <1000 копий/мл, хотя некоторые специалисты рекомендуют назначать монотерапию зидовудином только при отказе от стандартной схемы ВААРТ.

НЕВИРАПИН — наиболее изученный препарат, не считая зидовудина. Химиопрофилактика невирапином (она доза матери в родах и одна доза новорожденному) в настоящее время наиболее часто применяется для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку в странах с ограничен-

ными ресурсами (BJOG Int J Obstet Gynecol 2005; 112:1196). Однако вызывают опасения данные исследований, указывающих на возможность возникновения резистентности вируса к невирапину даже после приема одной дозы препарата в родах (N Engl J Med 2004; 351:229), которые вызвали ожесточенные споры в 2004 году (Science 2004; 306:2168). Разгоревшаяся дискуссия прекратилась в основном благодаря результатам независимого обзора результатов исследований, представленного Институтом медицины в 2005 году. Эффективность химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ невирапином доказана многочисленными исследованиями, большинство из которых проводилось в странах с ограниченными ресурсами с использованием схемы «двух доз невирапина»: 200 мг внутрь однократно матери во время родов и 2 мг/кг внутрь однократно новорожденному. Было установлено, что эта схема химиопрофилактики отличается низкой стоимостью, легкостью применения и достаточной эффективностью — частота перинатальной передачи ВИЧ снижается до

7–12% (J Acquire Immune Defic Synd 2005; 39:121; J Infect Dis 2003; 187:725). Терапия зидовудином (в том числе в комбинации с ламивудином), начиная с 28–32 недели беременности, в дополнение к приему одной дозы невирапина снижала частоту передачи ВИЧ уже до 3–7% (N Eng J Med 2004; 351:217; AIDS 2005; 19:309). Химиопрофилактика одной дозой невирапина несколько превосходит по эффективности 6-недельный курс химиопрофилактики зидовудином (AIDS 2005; 19:1289). Однако вирусологическое обследование 229 принимавших невирапин в родах женщин, проведенное через 6–8 недель после родов, показало наличие мутаций резистентности вируса к невирапину у 66 (32%) пациенток, в том числе мутации K103N у 48 (21%) из них (N Engl J Med 2004; 351:229).

Проведенные позже исследования, в которых применялась аллелеспецифическая ПЦР (ПЦР с использованием набора аллелеспецифических праймеров) для выявления мутаций резистентности у составляющих меньшинство штаммов, выявили наличие мутации K103N у вирусов, присутствующих в крови 60–80% пациенток, получивших одну дозу неви-

рапина (J Infect Dis 2005;medwedi192:24; AIDS 2006; .20:995)ru . Введение одной

дозы невирапина новорожденному в рамках ППМР также приводило к возникновению мутаций резистентности вируса у 20–50% ВИЧинфицированных новорожденных (AIDS 2001; 15:1951). Мутации резистентности исчезают со временем. При применении метода аллелеспецифической ПЦР, который позволяет выявлять штаммы вируса, составляющие >0,2% от общей популяции вируса, мутация K103 обнаруживалась при первичном исследовании у 87% пациентов, через 3 месяца у 64% пациентов, через 7 месяцев у 39% пациентов и, наконец, через 12 месяцев у 11% пациентов (AIDS 2006; 20:995). Клиническую значимость возникновения мутации резистентности еще предстоит определить. Проведенное в Таиланде исследование с участием 269 женщин, получающих ВААРТ с невирапином, показало, что доля женщин, у которых через 6 месяцев вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл, была выше в группе женщин, не получавших невирапин в родах (49% против 68%; p <0,03) (N Eng J Med 2004; 351:229). Впоследствии было установлено, что выявленное различие касается только женщин, которые начали принимать ВААРТ с невирапином в течение 6 месяцев после приема одной дозы невирапина в родах (вирусологическая неэффективность схемы у 0% против 42% женщин; p=0,001). В группе женщин, начавших ВААРТ с невирапином более чем через 6 месяцев после приема невирапина в родах, частота вирусологического ответа практически не отличалась от частоты вирусологического ответа в группе женщин, которые не получали химиопрофилактику невирапином (92% против 88%) (N Engl J Med 2007; 356:135).

КЕСАРЕВО СЕЧЕНИЕ. Доказана эффективность кесарева сечения в снижении вероятности перинатальной передачи при вирусной нагрузке у матери выше 1000 копий/мл. Метаанализ данных 15 исследований, в которых участвовали 8533 пары мать-новорожденный, выявил двукратное снижение частоты перинатальной передачи у женщин, получавших зидовудин, по сравнению с не получавшими никакого антиретровирусного лечения и четырехкратное снижение, если прием зидовудина сочетался с кесаревым сечением. В ходе Европейского объединенного исследования методов родоразрешения (European Mode of Delivery Collaboration) изуча-

лась частота перинатальной передачи в группах пациенток, случайным образом распределенных для кесарева сечения и вагинальных родов. В группе женщин, которым было выполнено кесарево сечение, частота передачи составила 3/170 (1,8%) по сравнению с 21/200 (10,5%) в группе рожавших через естественные родовые пути. Однако кесарево сечение в гораздо меньшей степени влияет на частоту перинатальной передачи ВИЧ у беременных, получающих ВААРТ, поскольку при эффективном подавлении репликации вируса частота перинатальной передачи существенно снижается (Br Med J 2001; 322:511). Решение о проведении кесарева сечения основывается на соотношении риска и пользы для матери и ребенка. По-видимому, в данной ситуации риск неблагоприятных последствий этого хирургического вмешательства несколько повышен как для матери, так и для ребенка (Am J Obstet Gynecol 2002; 186:784; J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 26:236; Am J Obstet Gynecol 2000; 183:100; Am J Obstet Gynecol 2001; 184:1108). Степень снижения частоты перинатальной передачи ВИЧ при кесаревом сечении зависит от схемы АРТ, которую получает мать, и величины вирусной нагрузки у матери на момент родов

(AIDS 2000; 14:263; Clin Infect Dis 2001; 33:3). Согласно клиническим стандартам DHHS (2006 г.), кесарево сечение следует предлагать всем женщинам, у которых в 36 полных недель беременности вирусная нагрузка превышает 1000 копий/мл. В таблице 4.33 приведены относительные

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции