2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант
.pdfКлинические аспекты ВИЧ-инфекции
Антиретровирусные препараты
□Увеличение объема жировых отложений часто наблюдается у пациентов, получающих схемы ВААРТ на основе ИП (AIDS 2001; 15:231; AIDS 1999; 13:2493); отношение шансов в контролируемых испыта-
ниях составляет 2,6–3,5 (Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S84). Однако объем жировых отложений может увеличиваться и у ВИЧинфицированных, не принимающих ИП. Эти изменения не всегда сочетаются с гиперлипидемией (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:351; Arch Intern Med 2000; 150:2050).
□Липоатрофия в большей степени связана с приемом НИОТ, особенно с приемом ставудина и, реже, диданозина и зидовудина (AIDS
2000; 14:F25; AIDS 1999; 13:1659; Clin Infect Dis 2006; 43:645). Пред-
полагаемый механизм – ингибирование гамма-ДНК-полимеразы, отвечающей за целостность митохондриальной ДНК (N Engl J Med
2002; 346:81).
Оценка состояния пациента (Lancet 2000; 356:1412; Lancet 2001; 357:592; AIDS 1999; 13:2493; Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S63)
□Липоатрофия: по-видимому, лучше всего опираться на жалобы пациента, которые можно подтвердить антропометрическими измерениями толщины кожных складок и окружности конечностей. Количество жировых отложений можно определить с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:2510), однако эти методы дорогостоящие и в целом не дают больше информации, чем жалобы паци-
ента (Clin Infect Dis 2006; 43:645).
□Увеличение объема жировых отложений: его признаком служит отношение окружности талии к окружности бедер, превышающее 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин. Некоторые специалисты считают, что окружность талии ≥102 см (40 дюймов) у мужчин и >88 см (35 дюймов) у женщин служит более точным диагностическим признаком липодистрофии (BMJ 1995; 311:158). КТ и МРТ для диагностики увеличения объема жировых отложений выполнять нецелесообразно (Clin Infect Dis 2006; 43:645); применение ДЭРА также не рекомендуется.
Лечение
□Диета с низким содержанием жиров и аэробная физическая на-
грузка могут отчасти замедлить процесс формирования жировых от-
ложений (AIDS 1999; 13:231; Cochrane Database Syst Rev 2005; 18:CD001796), однако они могут обострить липоатрофию.
□Гормон роста (в дозе до 6 мг/кг/сут) может уменьшить жировые от-
ложения (Ann Intern Med 1996; 125:873; AIDS 1999; 13:2099; J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:727), но после отмены препарата эффект пропадает (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 35:249). К недостаткам такого лечения относятся высокая стоимость и побочные эффекты, в том числе гипергликемия, задержка жидкости в организме, артериальная гипертензия, синдром запястного канала, дальнейшая потеря подкожного жира, а также необходимость постоянной поддерживающей терапии. В настоящее время изучается эффективность низких доз гормона роста (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:379; J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:367).
118 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
□ Гормон, высвобождающий гормон роста. Предварительные ре- |
|
||
зультаты клинического исследования (1 мг подкожно 2 раза в сутки в |
|
||
течение 12 недель) свидетельствуют о значимом уменьшении объе- |
|
||
ма висцеральной жировой клетчатки и увеличении объема жирового |
|
||
слоя на конечностях при отсутствии изменений липидного спектра и |
|
||
формирования резистентности к инсулину (JAMA 2004; 292:210). К |
|
||
недостаткам данного метода лечения относятся необходимость под- |
|
||
кожных инъекций 2 раза в сутки и высокая стоимость — примерно |
|
||
1800 долл. в месяц. |
|
|
|
□ Тиазолидиндионы. Были получены предварительные данные об |
|
||
эффективности препаратов этого класса при лечении липоатрофии |
|
||
(Ann Intern Med 2000; 133:263), однако плацебо-контролируемое ис- |
|
||
следование не выявило положительных результатов от применения |
|
||
розиглитазона (в дозе 4 мг 2 раза в сутки в течение 48 недель) у 108 |
|
||
пациентов с липоатрофией (Lancet 2004; 363:429). |
|
||
□ Тестостерон. Применение геля с тестостероном (10 г) у получающих |
|
||
ВААРТ мужчин с низкими уровнями тестостерона в крови и увеличе- |
|
||
нием объема жировых отложений в области живота, возможно, |
|
||
уменьшит жировые отложения в области живота, но вместе с тем |
|
||
уменьшатся и жировые отложения на конечностях (Clin Infect Dis |
|
||
2006; 43:645). |
|
|
|
□ Метформин (500 мг 2 раза в сутки) улучшает чувствительность к ин- |
|
||
сулину и способствует потере веса и уменьшению жировых отложе- |
|
||
ний в брюшной полости у пациентов, страдающих инсулиновой рези- |
|
||
стентностью и увеличением объема жировой клетчатки (JAMA 2000; |
|
||
284:472; AIDS 1999; 13:1000). Он может также снижать риск сердеч- |
|
||
но-сосудистых заболеваний (J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4611). |
|
||
Результаты проведенных начальных исследований рассматриваются |
|
||
как предварительные и не позволяющие сделать окончательные вы- |
|
||
воды (Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S96). |
|
|
|
□ Косметическая хирургия при увеличении жировых отложений |
|
||
включает удаление липом и жировой ткани с груди и верхней части |
|
||
спины хирургическим путем или при помощи липосакции. Сейчас ис- |
|
||
следуется ряд имплантатов и инъекций для коррекции лицевой ли- |
|
||
поатрофии. Для лечения атрофии жирового слоя на лице в настоя- |
|
||
щее время с успехом применяются инъекции поли-L-молочной ки- |
|
||
слоты (Скульптра); это препарат получил одобрение FDA для лече- |
|
||
ния лицевой липоатрофии, однако у него достаточно высокая стои- |
|
||
мость. Инъекции жира или коллагена быстро рассасываются, давая |
|
||
кратковременный эффект. |
|
инфекции |
|
чивые данные, а изменения происходят медленно (J Infect Dis 2001; |
|||
□ Изменение схемы АРТ с переходом от ИП |
к ННИОТ иногда способ- |
|
|
ствует уменьшению жировых отложений, хотя получены противоре- |
|
||
184:914; Clin Infect Dis 2000; 31:1266). Наблюдения в течение 2 лет и |
ВИЧ- |
||
более показывают, что после замены ставудина на абакавир или те- |
|||
нофовир внешний вид пациента с липоатрофией может постепенно |
аспекты |
||
улучшаться (JAMA 2002; 288:207; Clin Infect Dis 2004; 38:263; AIDS |
|||
|
|||
2005; 19:15). Результаты исследования TARHEEL показали, что за- |
|
||
мена ставудина на абакавир или зидовудин может вызвать значимый |
Клинические |
||
прирост объема жировой клетчатки на руках, ногах и туловище через |
|||
|
|||
48 недель, но улучшение наблюдалось у <40% пациентов, и доля |
|
||
пациентов, у которых улучшение было зарегистрировано по данным |
|
||
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
119 |
|
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
ДЭРА, была больше доли пациентов, которые сами заметили улучшения в собственной внешности (Clin Infect Dis 2004; 38:263).
Лактацидоз с жировой дистрофией печени
Гиперлактатемия определяется как уровень лактата в венозной крови >2 ммоль/л. Она может быть бессимптомной или сопровождаться клиникой лактацидоза вплоть до летального исхода. Судя по всему, это осложнение терапии НИОТ, и, хотя в начале 90-х годов оно было описано как редкое, но угрожающее жизни осложнение терапии зидовудином, сейчас оно в первую очередь рассматривается как побочный эффект терапии ставудином, диданозином или комбинацией этих препаратов; терапия зидовудином реже является причиной лактацидоза (Clin Infect Dis 2002; 34:838). Первые публикации были посвящены описаниям тяжелых случаев лактацидоза с уровнем смертности 55% (Clin Infect Dis 2002; 34:838). Незначительные бессимптомные повышения уровня лактата сейчас наблюдаются чаще (Clin Infect Dis 2001; 33:1931), однако есть мнение, что это артефактные результаты, которые отражают недостаточно точное соблюдение методики забора венозной крови для определения уровня лактата (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:27). Механизм возникновения лактацидоза — ингибирование нуклеозидными аналогами гамма- ДНК-полимеразы, что ведет к продукции лактата в процессе анаэробного гликолиза (N Engl J Med 2002; 346:811; Nat Med 1995; 1:417; J Clin Invest
1995; 96:126; Lancet 1999; 354:1112).
Частота. Частота лактацидоза зависит от используемых диагностических критериев заболевания, от продолжительности приема d4T, ddI и AZT, от того, какой конкретно препарат применяется, от демографических особенностей исследуемой популяции, а также от точности определения уровня лактата (поскольку, если лабораторная методика определения соблюдается недостаточно тщательно, часто получаются ложно высокие результаты). Бессимптомное или сопровождающееся слабо выраженными симптомами повышение уровня молочной кислоты обнаруживается у 8–20% пациентов, в течение длительного времени принимающих аналоги нуклеозидов (Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S96; Arch Intern Med 2000; 160:2050). Это не предвещает развития тяжелого лактацидоза, обычно не требует лечения и может всего лишь отражать недостаточное соблюдение методики забора венозной крови.
Входе одного исследования ACTG только у одного из 83 принимавших НИОТ пациентов, у которых не было клинических симптомов лактацидоза, была обнаружена повышенная концентрация лактата, которая при повторном измерении была в пределах нормы (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:274). Был сделан вывод о том, что в большинстве случаев подобные повышения уровня лактата при отсутствии клинических симптомов обусловлены несоблюдением методики забора крови.
Вбольшинстве публикаций указывается частота симптоматической гиперлактатемии 0,5–1/100 пациенто-лет воздействия НИОТ (AIDS 2001; 15:717; Clin Infect Dis 2001; 33:1931; AIDS 2000; 14:2723; Lancet 2000; 356:1423), однако эти результаты были получены во время широкого применения d4T и комбинации d4T/ddI. С учетом результатов исследований обусловленной ингибированием гамма-ДНК-полимеразы дисфункции митохондрий in vitro, наиболее часто лактацидоз вызывает комбинация d4T/ddI, затем (в порядке убывания частоты) d4T, ddI и AZT; другие НИОТ (3TC, FTC, TDF и ABC) лактацидоз вызывают очень редко или могут служить причиной лактацидоза лишь согласно теоре-
тическим предпосылкам (Clin Infect Dis 2002; 34:838; N Engl J Med 2002;
346:811; Clin Infect Dis 2000;medwedi31:162; Clin Infect.ruDis 2001; 33:2072; AIDS
120 |
2007 © Джон Бартлетт |
2001; 15:717; N Engl J Med 2006; 354;251). Также установлена корреля- |
|
|
ция частоты лактацидоза с продолжительностью приема аналогов ти- |
|
|
мидина (Clin Infect Dis 2002; 34:558; J Acquir Immune Defic Syndr 2002; |
|
|
31:257). Прочие факторы риска включают принадлежность к женскому |
|
|
полу, беременность, ожирение, почечную недостаточность, примене- |
|
|
ние диданозина в комбинации со ставудином, рибавирином или гидро- |
|
|
ксимочевиной. Ввиду этого противопоказано одновременное примене- |
|
|
ние ddI и рибавирина, а также применение комбинации d4T/ddI при бе- |
|
|
ременности. |
|
|
Симптоматика и диагностика. Повышение уровня лактата может |
|
|
протекать бессимптомно, хронически или остро. Симптомы неспеци- |
|
|
фические: утомляемость, боли в мышцах, тошнота, рвота, диарея, |
|
|
вздутие живота, потеря веса, одышка (Ann Intern Med 2000; 133:192; |
|
|
Clin Infect Dis 2002; 34:838). Диагноз устанавливается при выявлении |
|
|
повышенного уровня лактата в крови, что требует забора крови в пред- |
|
|
варительно охлажденную пробирку с фторидами и оксалатами без ис- |
|
|
пользования жгута и без сжатия кисти в кулак; кровь должна быть по- |
|
|
ставлена в лед, быстро доставлена в лабораторию и исследована не |
|
|
позднее, чем через 4 часа. В течение суток перед забором крови про- |
|
|
тивопоказаны физические нагрузки; нельзя определять уровень лакта- |
|
|
та на фоне обезвоживания. При определении лактата в крови очень |
|
|
часто допускаются ошибки в соблюдении методики проведения иссле- |
|
|
дования, вследствие этого результаты нередко получаются завышен- |
|
|
ными. Прогностические значения уровня лактата (при условии, что он |
|
|
был определен правильно): 0–2 ммоль/л — норма, 5–10 ммоль/л — 7% |
|
|
смертность, 10–15 ммоль/л — смертность >30%, и у пациентов с уров- |
|
|
нем лактата >15 ммоль/л — смертность >60% (Clin Infect Dis 2002; |
|
|
34:838). Для лактацидоза характерны также следующие изменения ла- |
|
|
бораторных показателей: повышенная активность КФК, ЛДГ, амилазы |
|
|
или АСТ, увеличенный анионный разрыв (Na-[Cl+CO2] >16), низкий |
|
|
уровень альбумина в сыворотке крови, низкий pH, низкое содержание |
|
|
бикарбонатов, а также признаки жировой дистрофии печени, опреде- |
|
|
ляемые методами компьютерной томографии, УЗИ или при помощи |
|
|
биопсии ткани печени. |
|
|
Лечение. При уровне лактата <5 ммоль/л и при отсутствии симптомов |
|
|
лечение обычно не требуется; можно рассмотреть вопрос о целесооб- |
|
|
разности замены НИОТ в схеме АРТ. Клиническая симптоматика, как |
|
|
правило, появляется при уровне лактата >5 ммоль/л и служит показа- |
|
|
нием к прекращению терапии препаратами класса НИОТ. В некоторых |
|
|
случаях допустима замена d4T, ddI или AZT на ABC, 3TC, FTC или TDF, |
инфекции |
|
но только если состояние пациента оценивается как нетяжелое и есть |
||
анализа крови) требуется оказание неотложной помощи, поскольку та- |
||
возможность тщательного наблюдения. Пациентам с уровнем лактата |
|
|
>10 ммоль/л (при условии строгого соблюдения всех правил забора и |
|
|
кой показатель характеризуется высоким уровнем смертности. Тяже- |
ВИЧ- |
|
лобольным может потребоваться поддерживающая терапия, включая |
||
внутривенную инфузионную терапию, ИВЛ и диализ. Выздоровление |
аспекты |
|
происходит медленно. Период полураспада митохондриальной ДНК |
||
варьирует от 4,5 до 8 недель, и время, необходимое для клинического |
|
|
выздоровления, составляет от 4 до 28 недель (AIDS 2000; 14:F25; N |
Клинические |
|
Engl J Med 2002; 346:811). Опубликованы единичные сообщения о |
||
пользе назначения тиамина (50–100 мг/сут), рибофлавина (50–200 |
|
|
мг/сут), L-карнитина (990 мг 3 раза в сутки) и кофермента Q10 (>50 |
|
|
мг/сут) (Clin Infect Dis 2006; 43:645; Clin Infect Dis 2002; 34:838). По всей |
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
121 |
|
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
видимости, положительный опыт применения рибофлавина (50 мг в сутки) наиболее обширен. Препараты класса НИОТ, с меньшей вероятностью вызывающие лактацидоз, обычно назначают не менее чем через три месяца, в течение которых результаты ежемесячных определений уровня лактата соответствуют норме. В качестве альтернативы можно использовать схемы АРТ, не содержащие препараты класса НИОТ.
Резистентность к инсулину
Резистентность к инсулину (нарушение захвата глюкозы мышечной тканью и угнетение процесса глюконеогенеза в печени) часто развивается на фоне приема ИП-содержащих схем ВААРТ, однако сахарный диабет (уровень глюкозы натощак >126 мг/дл или >7,0 ммоль/л) возникает намного реже, при этом инсулинотерапия требуется еще реже, за исключением пациентов, имеющих генетическую предрасположенность к диабету (у которых есть ближайшие родственники, больные диабетом).
Определения
□Резистентность к инсулину: снижение чувствительности тканей к инсулину, приводящее к увеличению продукции инсулина поджелудочной железой.
□Нарушение толерантности к глюкозе: уровень глюкозы в крови
140–199 мг/дл (7,8-11,0 ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы или уровень глюкозы в крови 100–125 мг/дл (5,6-6,9 ммоль/л) после 8-часового голодания.
□Сахарный диабет: уровень глюкозы в крови >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы или уровень глюкозы в крови ≥126 мг/дл (≥7 ммоль/л) после 8-часового голодания.
Частота. Резистентность к инсулину наблюдается у 30–90% пациен-
тов, принимающих ингибиторы протеазы; явный сахарный диабет развивается в 1–11% случаев, в среднем примерно в 7% случаев за 5 лет (AIDS 1999; 13:F63; Lancet 1999; 353:2093; Arch Intern Med
2000; 160:2050). Согласно результатам анализа данных, собранных в рамках исследования MACS (Многоцентрового когортного исследования СПИДа), заболеваемость сахарным диабетом составила 4,7/100 пациенто-лет для пациентов, принимающих ВААРТ, и была выше в 4,1 раза, чем у пациентов контрольной группы, не получающих АРТ (Arch Intern Med 2005; 165:1179). У здоровых добровольцев резистентность к инсулину возникала на фоне приема LPV/r, IDV и RTV. При приеме атазанавира изменений чувствительности тканей к инсулину не наблюдалось (AIDS 2006;20:1813; J Infect Dis 2004; 182:209). В отноше-
нии SQV, FPV и NFV данных нет. Изменения уровня глюкозы в крови обычно обнаруживаются уже через 2–3 месяца от начала терапии при помощи измерения глюкозы крови натощак (Lancet 1999; 353:2093). Что касается IDV, то резистентность к инсулину можно обнаружить уже после приема одной дозы этого препарата (AIDS 2002; 16:F1).
СКРИНИНГОВОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ. В клинических стандартах DHHS и IAS-USA 2004–2005 гг. рекомендуется измерять глюкозу в крови натощак до начала ВААРТ и затем каждые 3–6 месяцев у пациентов из групп риска. Пациентам с нарушением толерантности к глюкозе и пациентам из групп риска развития диабета следует проводить двухчасовой пероральный тест на толерантность к глюкозе (Clin Infect Dis 2006; 43:645).
122 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
РИСК. Очень важно выявлять резистентность к инсулину, поскольку это состояние — один из факторов риска атеросклероза (N Engl J Med 1996; 334:952; Am J Med 1997; 103:152), особенно в сочетании с дислипидемией, артериальной гипертензией и увеличением объема висцеральной жировой клетчатки, т. е. компонентами метаболического синдрома или «синдрома Х» (J Intern Med 1994; 736:13). При оценке риска возникновения резистентности к инсулину следует учитывать факторы риска диабета и атеросклероза, в том числе семейный анамнез, курение, наличие артериальной гипертензии, ожирения и дислипидемии. Кроме того, к факторам риска нарушения метаболизма глюкозы относятся ожирение, прием большинства ИП (за исключением ATV), прием ставудина, пожилой возраст, наличие больных диабетом среди ближайших родственников, принадлежность не к белокожей расе, возможно, сочетанная инфекция ВГС (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32:298; AIDS 2005; 19:1375). По-
мимо перечисленных выше антиретровирусных препаратов риск возникновения резистентности к инсулину повышают стероиды, ниацин, гормон роста и некоторые нейролептики.
ЛЕЧЕНИЕ. При лечении диабета рекомендуется придерживаться клинических стандартов (Diabetes Care 2000; 23[suppl 1]:S32). В большинстве случаев сахарный диабет относится ко второму типу и компенсируется при соблюдении диеты и достаточной физической активности. Дневной рацион должен включать 50–60% углеводов, 10–20% белков и <30% жира, причем потребление холестерина не должно превышать 100 мг в сутки и на насыщенные жиры должно приходиться менее 10% калорий. При необходимости медикаментозной терапии чаще всего применяется инсулин. Также используются метформин и тиазолидиндионы, которые, возможно, эффективнее, поскольку эти препараты повышают чувствительность к инсулину и уменьшают объем висцеральной жировой клет-
чатки (AIDS 1999; 13:100; JAMA 2000; 284: 472; Ann Intern Med 2005; 143:337), а также, возможно, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне приема тиазолидиндионов необходимо регулярно определять показатели функции печени (уровень активности АЛТ каждые 2 месяца в течение года); если уровень активности АЛТ до начала терапии более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы, тиазолидиндионы назначать нельзя. Метформин противопоказан пациентам, у которых уровень креатинина или лактата до начала терапии превышает верхнюю границу нормы в 2 и более раза. Препараты еще одного класса — производные сульфонилмочевины — снижают уровень глюкозы в крови, но не повышают чувствительность тканей к инсулину. Можно также перейти к схеме ВААРТ, которая либо не содержит ИП, либо содержит ИП, с меньшей вероятностью вызывающий резистентность к инсулину, например
ATV, FPV, SQV или NFV (AIDS 1999; 13:805; J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:229; Clin Infect Dis 2000; 31:1266).
Гиперлипидемия
Нарушение липидного баланса на фоне ВААРТ вызывает беспокойство в связи с опасностью раннего развития атеросклеротических изменений и ишемической болезни сердца. Риск развития этих осложнений, определенный по результатам исследований с относительно коротким сроком наблюдения за пациентами, по-видимому, небольшой, но он все-таки существует (N Engl J Med 2003; 349:1993). Исследования, проводившиеся до появления ВААРТ, показали, что прогрессирование ВИЧ-инфекции связано с повышением уровня триглицеридов и снижением уровня холе-
стерина (Am J Med 1991; 90:154; JAMA 2003; 289:2978). На фоне приме-
2007 © Джон Бартлетт |
123 |
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
нения ИП-содержащих схем ВААРТ обычно наблюдается повышение уровней триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (N Engl J Med 2005; 352:48). Большая часть холестерина содержится в липопротеинах низкой плотности (ХС ЛПНП); высокие концентрации ХС ЛПНП свидетельствуют о повышенном риске атеросклероза, особенно коронарных артерий. Высокие концентрации триглицеридов также являются фактором риска атеросклероза; при уровнях триглицеридов, превышающих 1000 мг/дл, также повышен риск развития панкреатита. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности увеличивается в среднем примерно на 30 мг/дл, однако у отдельных пациентов уровни ХС ЛПНП варьируют в значительной степени; причины этого феномена пока не установлены (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:35; Arch Intern Med 2000; 160:2050; J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:261; Lancet 1998; 352:1031; AIDS 1998; 12:F51; Circulation 1999; 100:700; J Infect Dis 2004; 189:1056). Согласно результатам анализа данных 23 000 ВИЧ-инфицированных пациентов, включенных в исследо-
вание D:A:D (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs — «Сбор информации о побочных эффектах антиретровирусных препаратов»), самый высокий риск развития гиперлипидемии связан с приемом ритонавира и усиленных ритонавиром ИП (J Infect Dis 2004; 189:1056). На фоне приема ATV уровни липидов не изменяются (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36:1011), однако при применении усиленного ритонавиром ATV наблюдается умеренное повышение уровней общего холестерина и триглицеридов (XIII CROI, Денвер, 2006 г., тезисы 107LB). Ставудин также вызывает повышение уровней триглицеридов (JAMA 2004; 292:191). Препараты класса ННИОТ в целом в меньшей степени влияют на уровни липидов, чем ИП, при этом на фоне приема невирапина уровни липидов изменяются меньше, чем на фоне приема эфавиренза (AIDS 2003; 17:1195). Изменения липидного спектра, связанные с ВААРТ, обычно выявляются через 2–3 месяца от начала приема ИП-содержащей схемы.
Риск. Изначально величину риска возникновения сердечнососудистых заболеваний, связанного с ВААРТ, определяли исходя из изменений уровней липидов в крови. Наиболее крупное и полное исследование изменений уровней липидов в сыворотке крови было выполнено в ходе исследования D:A:D («Сбор информации о побочных эффектах антиретровирусных препаратов»), в рамках которого проводилось наблюдение за 11 когортами ВИЧ-инфицированных и были собраны данные о более чем 20 000 ВИЧ-инфицированных, получавших медицинскую помощь в 188 медицинских учреждениях. Согласно предварительным результатам, было зарегистрировано 126 инфарктов миокарда (ИМ) среди 23 468 пациентов. Относительный риск ИМ у пациентов, принимающих ВААРТ, составил 1,25, а для курящих — 2,2 (N Engl J Med 2003; 349:1993). В ходе длительного наблюдения (>4 лет) было обнаружено, что частота инфарктов миокарда у пациентов, получающих ВААРТ, примерно на 26% превышает спрогнозированные частоты (HIV Med 2006; 7:218). Результаты других исследований также свидетельствуют о небольшом повышении риска коронарных осложнений на фоне ВААРТ (JAMA 2003; 289:2978; AIDS 2003; 17:1179). При оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний следует учитывать и другие факторы риска, указываемые NCEP (см. таблицу 4.25) (JAMA 2001; 285:2486). Риск цереброваскулярных нарушений также повышается примерно на 25% (AIDS 2004; 18:1811).
124 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Лечение проводится в соответствии с рекомендациями ACTG и IDSA (Clin Infect Dis 2003; 37:613), научного сообщества (Clin Infect Dis 2006; 43:645), клиническими стандартами IAS-USA, а также рекомендациями NCEP ATP III (изложенными в третьем докладе экспертной комиссии по лечению гиперхолестеринемии у взрослых, работающей в рамках Национальной просветительской программы по борьбе с гиперхолестеринемией) (JAMA 2001; 285:2486). Следует отметить, что рекомендации, касающиеся уровней холестерина ЛПНП, изменились: с учетом недавно полученных данных целевые уровни холестерина ЛПНП в двух группах наибольшего риска составляют теперь 70 и 100
мг/дл (J Am Coll Cardiol 2004; 44:720).
□Обследование перед началом терапии: определение уровней ли-
пидов в крови, в том числе уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов после восьми (а лучше двенадцати) часов голодания. Тем не менее, уровни липидов, определенные не натощак, дают важную информацию об отдельных фракциях холестерина. Голодание необходимо для точного измерения уровня триглицеридов и расчета уровня холестерина ЛПНП; оно практически не влияет на уровень общего холестерина. При уровне триглицеридов >400 мг/дл результаты измерения уровня холестерина ЛПНП не достоверны. В этой ситуации клиницисты могут вычислять уровень холестерина не-ЛПВП, вычитая результат измерения уровня холестерина ЛПВП из результата измерения уровня общего холестерина (JAMA 2001; 285:2486). При интерпретации результатов липидограммы следует учитывать вторичные причины дислипидемии, в том числе нефропатии, алкоголизм, прием тиазидных диуретиков, прием тестостерона или эстрогенов, гипогонадизм, неконтролируемый диабет, употребление кокаина. Цели терапии (снижение уровня ХС ЛПНП) приведены в таблице 4.25.
□Наблюдение: липидограмму повторяют через 3–4 месяца, затем в зависимости от полученных результатов и наличия факторов риска, но не реже одного раза в год.
Таблица 4.25. Рекомендации Национальной просветительской программы по борьбе с гиперхолестеринемией (NCEP)
(Circulation 2004; 110:227)
|
Факторы риска |
|
|
Целевой |
Изменения |
|
Медикаментозная |
|
|
|
|
|
|
уровень ЛПНП |
образа жизни |
|
терапия |
|
|
|
|
|
|
(мг/дл) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Атеросклероз, диабет или |
|
|
<70 мг/дл |
|
>100 мг/дл |
|
>130 мг/дл |
|
|
множественные факторы |
|
|
|
|
|
|
100–130 мг/дл — на |
|
|
риска |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
усмотрение врача |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
≥2 факторов риска* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10-летний риск 10–20% |
|
|
<100 мг/дл |
|
<130 мг/дл |
|
>130 мг/дл |
|
|
10-летний риск <10% |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
<130 мг/дл |
|
<130 мг/дл |
|
>160 мг/дл |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0-1 факторов риска* |
|
|
<160 мг/дл |
|
<190 мг/дл |
|
>190 мг/дл |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
160–190 мг/дл — на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
усмотрение врача |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*Возраст: мужчины старше 45 лет, женщины старше 55 лет; холестерин ЛПВП <40 мг/дл; АД >140/90 или прием антигипертензивных препаратов; курение; ИБС у ближайшего родственника – мужчины младше 55 лет или женщины младше 65 лет.
2007 © Джон Бартлетт |
125 |
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
|
Изменения образа жизни |
||
|
□ Диета: снизить содержание насыщенных жиров в рационе до <7%; |
||
|
снизить потребление холестерина до <200 мг/сут; увеличить потреб- |
||
|
ление клетчатки до 20–30 г/сут; употреблять снижающие уровень |
||
|
ЛПНП растительные станолы и стеролы в количестве 2 г/сут; 15% |
||
|
калорий должны обеспечивать белки; на долю углеводов, преимуще- |
||
|
ственно сложных, должно приходиться 50–60% калорий |
||
|
□ Физическая активность: аэробная физическая нагрузка в течение 30– |
||
|
60 минут в день ≥5 раз в неделю |
||
|
□ Снижение веса |
||
|
□ Отказ от курения (см. стр. 540) |
||
|
□ Эффективная коррекция артериального давления и уровня глюкозы |
||
|
крови |
||
|
Замена схемы ВААРТ: переход на схему, содержащую ННИОТ или |
||
|
ATV, усиленный или не усиленный ритонавиром, улучшал липидо- |
||
|
грамму (J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39:174); AIDS 2005;19:917). |
||
|
Может быть эффективна замена d4T на ABC или TDF (AIDS |
||
|
2004;18:1475). |
||
|
Медикаментозная терапия |
||
|
□ Снижение уровней ХС ЛПНП или ХС не-ЛПВП: статины |
||
|
• Основные сведения. Статины наиболее эффективно снижают |
||
|
|
уровень холестерина ЛПНП; они также снижают уровень тригли- |
|
|
|
церидов. На фоне приема статинов может наблюдаться умерен- |
|
|
|
ное повышение уровня холестерина ЛПВП и снижение уровня С- |
|
|
|
реактивного белка. (N Engl J Med 2005; 352:73). Клиническая поль- |
|
|
|
за зависит от величины снижения уровня холестерина ЛПНП. Со- |
|
|
|
гласно результатам метаанализа 58 плацебо-контролируемых |
|
|
|
клинических испытаний, частота коронарных осложнений снижает- |
|
|
|
ся на 20%, 31% и 51% при снижении уровня холестерина ЛПНП на |
|
|
|
20 мг/дл, 40 мг/дл и 62 мг/дл соответственно. Статины обычно |
|
|
|
принимают в течение всей жизни. После отмены статинов уровни |
|
|
|
липидов через 2–3 недели возвращаются к исходным (измерен- |
|
|
|
ным до начала приема статинов). |
|
|
• |
Лекарственные взаимодействия с ИП. Многие статины мета- |
|
|
|
болизируются ферментом 3A4 системы цитохрома P450; этот |
|
инфекции- |
|
фермент ингибируют все ИП. Наиболее сильно изменяются уров- |
|
|
ни ловастатина и симвастатина; аторвастатин метаболизируется |
||
|
|
||
|
|
этим ферментом лишь частично; флувастатин метаболизируется в |
|
|
|
основном ферментом CYP2C9; правастатин и розувастатин не ме- |
|
ВИЧ |
|
таболизируются данным путем (см. таблицу 4.27). |
|
• |
Побочные эффекты. Часто развиваются миалгии и мышечная |
||
аспекты |
|||
|
слабость, как с повышением, так и без повышения уровня креа- |
||
|
|
||
|
|
тинфосфокиназы (КФК) (JAMA 2003; 289:1681). Рабдомиолиз и ми- |
|
|
|
оглобинемия с развитием острой почечной недостаточности на- |
|
Клинические |
|
блюдаются редко и относятся к тяжелым побочным эффектам. У |
|
|
пациента появляются боли в мышцах, мышечная слабость и (или) |
||
|
|
||
|
|
болезненность мышц, моча приобретает красный цвет или «цвет |
|
|
|
кока-колы». В моче обнаруживается гемоглобин, но при этом от- |
|
|
|
medwedi.ru |
|
|
|
стствуют эритроциты. Риск возникновения этих побочных эффек- |
|
126 |
2007 © Джон Бартлетт |
тов зависит от дозы препарата и повышается на фоне приема ИП. Следует определить уровень активности КФК перед началом лечения и повторно определить его при развитии миалгий; некоторые специалисты рекомендуют отменить статины или снизить их дозу, если уровень активности КФК превышает верхнюю границу нормы в 3–5 раз (Treatment Guidelines, Med Letter 2003; 3:15). Так-
же на фоне приема статинов у 1–2% пациентов происходит повышение активности трансаминаз; этот побочный эффект обычно исчезает после замены статина на другой препарат этой группы. Сообщалось о редких случаях развития полинейропатии (Neurology
2002; 58:1333).
Таблица 4.26. Статины
|
Препарат |
|
Форма выпуска |
|
Доза (FDA) |
|
Снижение |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛПНП |
|
|
|
|
|
Начальная |
Максимальная |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Аторвастатин |
|
Таблетки – 10, 20, 40, 80 мг |
|
10 мг/сут |
80 мг/сут |
35–60% |
|
|
(Липитор) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Флувастатин |
|
Капсулы – 20, 40 мг; 80 мг |
|
20–40 мг/сут |
80 мг/сут |
20–40% |
|
|
(Лескол) |
|
XL (с замедленным |
|
|
|
|
|
|
|
|
высвобождением активного |
|
|
|
|
|
|
|
|
вещества) |
|
|
|
|
|
|
Правастатин |
|
Таблетки – 10, 20, 40, 80 мг |
|
20–40 мг/сут |
80 мг/сут |
30–40% |
|
|
(Правахол) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Розувастатин |
|
Таблетки – 5, 10, 20, 40 мг |
|
10 мг/сут |
40 мг/сут |
45–60% |
|
|
(Крестор) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ловастатин (Мевакор) и симвастатин (Зокор) не включены по причине значимых лекарственных взаимодействий со всеми ИП и EFV.
Таблица 4.27. Лекарственные взаимодействия
Статин* |
ATV |
FPV |
IDV |
LPV |
NFV |
RTV |
SQV/r |
EFV |
NVP |
FPV/r |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Аторва- |
НД |
↑ на |
↑ |
↑ на |
↑ на |
↑ на |
↑ на |
↓ на 40% |
↓ |
↑ на |
|
статин |
|
150% |
|
590% |
74% |
450% |
450% |
|
|
900% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Права- |
НД |
НД |
НД |
↑ на 33% |
НД |
↓ |
↓ на |
НД |
↓ |
НД |
|
статин |
50% |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
НД = нет данных; ↑ = ожидается увеличение AUC статина.
*Данные по фармакокинетическим взаимодействиям симвастатина и ловастатина не представлены, поскольку применение этих препаратов на фоне приема любых ИП противопоказано; эфавиренз снижает AUC симвастатина на 58%. Данные для невирапина отсутствуют.
2007 © Джон Бартлетт |
127 |
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции