2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 5.7. Клинические исследования атазанавира в группах пациентов, ранее не получавших АРТ, и в группах пациентов после вирусологической неэффективности лечения

‡Через 96 недель от начала терапии вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистрирован у 33% пациентов, получавших LPV/r, и у 30% пациентов, получавших ATV/r (VII Международный конгресс по медикаментозной терапии ВИЧ-инфекции, 2004 г., Глазго, тезисы PL14.4).

ОСНОВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования, в которых изучались последствия замены одной схемы АРТ на другую. По результатам двух исследований, в которых

вобщей сложности приняли участие 288 пациентов с гиперлипидемией, возникшей на фоне приема ИП-содержащих схем АРТ, переход на схему АРТ, содержащую атазанавир, приводил к значимому снижению уровней холестерина и триглицеридов через 3–6 месяцев от начала приема атазанавира (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 850 и 858).

Исследование, в котором изучалась эффективность атазанавира

вотношении поддержания ранее достигнутого низкого уровня ви-

русной нагрузки. Исследование ACTG по протоколу 5201 — открытое пилотное исследование в одной группе испытуемых для оценки эффективности ATV/r в дозе 300/100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии

упациентов, у которых ранее был достигнут низкий уровень вирусной

нагрузки (<50 копий/мл), сохраняющийся в течение ≥48 недель на фоне приема ИП-содержащей схемы ВААРТ (JAMA 2006; 296:806). Через 24 недели у 31 из 34 пациентов (91%) отмечался стойкий вирусологический ответ на терапию. Исследование на резистентность к препаратам штаммов ВИЧ, выделенных у трех пациентов с вирусологической неэффективностью лечения, не выявило мутаций резистентности к ИП.

Неэффективность нескольких схем ВААРТ. В исследовании BMS 045 пациенты, у которых были неэффективны две и более схемы ВААРТ, включавшие ≥1 ИП, НИОТ или ННИОТ, были рандомизированы на две группы. Первая группа получала TDF + НИОТ + LPV/r (400/100 мг 2 раза в сутки), вторая группа получала TDF + НИОТ + ATV/r (300/100 мг 1 раз в сутки) (AIDS 2006; 20:711). По результатам обследования испытуемых через 96 недель было установлено, что антиретровирусный эффект этих схем был сопоставим, однако у пациентов, получавших ATV/r, наблюдалось уменьшение гиперлипидемии и, по сравнению с группой LPV/r, реже возникала диарея 2–4 степени тяжести по классификации побочных эффектов. Результаты исследования приведены ниже.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В присутствии ATV/r происходит закрепление 13

мутаций: 10F/I/V, 16E, 33F/I/V, 54L/V/M/T, 60E, 62V, 71I/T/L, 82A/T, 84V, 85V, 90M, 93L. Вирусологический ответ на схемы ВААРТ, включающие усиленный ритонавиром ATV, наблюдался у 100% пациентов при наличии у ВИЧ не более одной из перечисленных мутаций, у 80% пациентов при наличии у ВИЧ двух мутаций, и у 42% пациентов при наличии у ВИЧ трех мутаций. Не было зарегистрировано ни одного случая вирусологического ответа при наличии у ВИЧ четырех и более мутаций (AIDS 2006; 20:35). У

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ранее не получавших лечения пациентов на фоне приема не усиленного ритонавиром ATV формируются штаммы ВИЧ с типичной основной мутацией резистентности к атазанавиру I50L. Эта мутация не вызывает перекрестной резистентности к другим ИП, включая фосампренавир, резистентность к которому обеспечивает основная мутация I50V. Мутация I50L снижает чувствительность вируса к атазанавиру в 10 раз (медиана), снижает репликативную способность вируса до 0,3–42% от репликативной способности контрольного (дикого) штамма и повышает чувствительность к другим ИП (хотя клиническая значимость данного феномена неясна). Из 78 случаев вирусологической неэффективности, зарегистрированных в клинических исследованиях, в 23 случаях были выявлены одновременно и фенотипическая устойчивость вируса, и наличие мутации I50L (J Infect Dis 2004; 189: 1802). Мутация I50L часто сочетается с мутацией 71V, которая повышает чувствительность вируса к другим ИП in vitro (Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3825).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание. Препарат всасывается в кислой среде, поэтому для обеспечения оптимальной биодоступности принимать его следует во время еды, когда происходит выделение кислого желудочного сока. Биодоступность препарата колеблется в широких пределах. При приеме препарата с пищей AUC увеличивается на 70%. Установлена корреляция между вирусологическим ответом и минимальными концентрациями атазанавира >150 нг/мл (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 645). Усиление ритонавиром (300/100 мг) увеличивает AUC ата-

занавира в 3–4 раза, а Сmin — в 10 раз (Clin Pharmacokin 2005; 44:1035).

Распределение. 86% препарата связывается с белками крови. Отношение концентраций в СМЖ и плазме крови составляет 0,002–0,02. В семенную жидкость проникает плохо: отношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови составляет 0,1 (Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 335) .

Период полувыведения из сыворотки крови: 7 часов.

Выведение. Является ингибитором и субстратом для изофермента системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с желчью; только 13% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. В целом препарат хорошо переносится; в одном крупном исследовании (BMS 008) только 2% пациентов прекратили прием препарата из-за побочных эффектов.

Наиболее частые побочные эффекты. Обратимое повышение уров-

ня непрямого билирубина, обусловленное ингибированием изофермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1A1, наблюдается у 22–47% пациентов; этот побочный эффект не влечет за собой значимых клинических последствий, однако может привести к появлению желтухи (у 7% пациентов, получающих атазанавир). Установлена зависимость между уровнем неконъюгированного билирубина и минимальным уровнем атазанавира в плазме крови (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 645). Повышение уровня билирубина до уровня ≥0,3 мг/дл служит косвенным признаком хорошего соблюдения режима приема атазанавира

(XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 745).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

мер, ранитидин, фамотидин, циметидин): временной промежуток между приемом атазанавира и приемом H2-блокаторов должен быть как можно больше; атазанавир лучше всего принимать за 2 часа до или через 10 часов после приема H2-блокаторов. Антациды и лекарствен-

ные формы с буферными веществами: принимать за 2 часа до или более чем через 1 час после приема атазанавира. От применения ингибиторов протонного насоса, например, омепразола, следует отказаться. У пациентов, принимавших омепразол в дозе 40 мг и ATV/r в дозе 300/100 мг, наблюдалось уменьшение AUC атазанавира на 75%. Попытки повысить кислотность желудочного сока напитками типа колы оказались безуспешными. Ограничение касается приема омепразола как в суточной дозе 20 мг (без рецепта), так и в дозе 40 мг (только по рецепту) (письмо-обращение компании Bristol-Myers Squibb к медицинским работникам от 12 января 2005 г.), а также приема других ингибиторов протонного насоса (VI Международный семинар по клинической фармакологии препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции, тезисы 11). Данное предупреждение не относится к другим ИП, за исключением нелфинавира. Метадон: не вступает в лекарственные взаимодействия с атазанавиром, не усиленным ритонавиром. При одновременном приеме с ATV/r отслеживать проявления синдрома отмены.

ИП: IDV: не назначать одновременно с ATV (гипербилирубинемия). RTV: ↑ AUC ATV на 230%; ATV/r: 300/100 мг 1 раз в сутки.

SQV: ATV/SQV: 400/1200 мг 1 раз в сутки — эффективность этой схемы по результатам клинического исследования была низкой (AIDS 2004; 18:1291); предпочтительнее использовать схему

ATV/SQV/r: 300/1600/100 мг 1 раз в сутки (AIDS 2003; 17:1339). NFV: нет данных.

FPV: ↓ AUC ATV на 33%; недостаточно данных.

LPV/r: все AUC не изменяются; ATV 300 мг/сутки + LPV/r. DRV/r: ATV 300 мг/сутки + DRV/r 600/100 мг 2 раза в сутки

TPV/r: не назначать одновременно с ATV.

ННИОТ: EFV и NVP ускоряют клиренс атазанавира, поэтому в комбинации с ними следует назначать ATV/r. (ATV/r 300/100 мг 1 раз в сутки + EFV и NVP в стандартных дозах) (Eur J Clin Pharmacol 2006; 52:523).

Тенофовир: ↓ AUC атазанавира на 25% и ↑ AUC тенофовира на 24% (Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:2091); назначать тенофовир

300 мг 1 раз в сутки + ATV/r 300/100 мг 1 раз в сутки.

НИОТ: лекарственные формы диданозина, содержащие буферные вещества, вызывают существенное снижение уровней атазанавира; прием атазанавира во время еды уменьшает системную экспозицию диданозина. Принимать диданозин и атазанавир следует в разное время.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B; исследований безопасности или фармакокинетики препарата у беременных не проводилось. Неизвестно, влияет ли повышение уровня непрямого билирубина у матери на частоту развития гипербилирубинемии у новорожденных, однако следует заметить, что другие ИП плохо проникают через плаценту. Согласно заключению экспертной группы DHHS, данных о безопасности и фармакокинетике препарата пока недостаточно, чтобы рекомендовать применение атазанавира во время беременности (клинические стандарты DHHS от 10 октября

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Скелетные мышцы. Миопатия с повышением активности креатинфосфокиназы; симптомы ― боли в мышцах, слабость или болезненность мышц ± лихорадка и недомогание. Сообщалось о случаях рабдомиолиза с развитием почечной недостаточности.

Печень. Применять с осторожностью. Повышение активности трансаминаз у 1–2% пациентов; прием препарата прекращают, если активность АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза при двух и более измерениях.

Прочие: диарея, запор, тошнота, изжога, боль в желудке, головокружение, головная боль, кожная сыпь, импотенция (редко), бессонница.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

ИП: все ИП способны в значительной степени увеличивать AUC аторвастатина (NFV увеличивает AUC аторвастатина на 74%; LPV/r — в 5,8

раза; SQV/RTV — в 4,5 раза; TPV/r — в 9 раз; FPV — в 1,3 раза; DRV/r— в 4 раза). Лечение аторвастатином начинают с 10 мг/сут, наблюдая за состоянием пациента (отслеживая симптомы миопатии). Вместо аторвастатина можно назначить правастатин. При одновременном приеме с ИП суточная доза аторвастатина не должна превышать 40 мг. EFV уменьшает AUC аторвастатина на 43%.

Прочие. Грейпфрутовый сок повышает уровни аторвастатина примерно на 24%; не рекомендуется употреблять большое количество сока перед приемом препарата или после него. Эритромицин: уровни аторвастатина возрастают на 40%. Антациды: уровни аторвастатина снижаются на 35%. Другие лекарственные взаимодействия, увели-

чивающие риск миопатии: азолы (кетоконазол, итраконазол), циклоспорины, фибраты, никотиновая кислота, макролидные антибиотики,

нефазодон. Никотиновая кислота и гемфиброзил увеличивают риск миопатии; о рабдомиолизе сообщалось только в случае применения комбинации ловастатина с никотиновой кислотой, однако рабдомиолиз может развиваться и при приеме других статинов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х — противопоказан при беременности.

АТОВАКВОН (Atovaquone)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Мепрон (GlaxoSmithKline)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: 750 мг/5 мл; 814,80 долл. за флакон 210 мл (21-дневный курс лечения)

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728-4368

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Пневмоци-

стная пневмония: прием внутрь при легкой исреднейстепени тяжести (p(А-а)О2 <45 мм рт. ст. и РаО2 >60 мм рт. ст.), по эффективности уступает ТМП-СМК, а также для профилактики пневмоцистной пневмонии у пациентов с непереносимостью ТМП-СМК и дапсона; лечение токсоплазмоза (препарат третьей линии) и профилактика токсоплазмоза (препарат третьей линии).

Лечение пневмоцистной пневмонии: 750 мг (5 мл) 2 раза в сутки во время еды в течение 21medwediдня. .ru

Профилактика пневмоцистной пневмонии: 1500 мг 1 раз в сутки или

750 мг 2 раза в сутки во время еды.

Лечение токсоплазмоза (альтернативная схема): 1500 мг внутрь 2

раза в сутки во время еды в качестве монотерапии или в комбинации либо с пириметамином (200 мг однократно, затем 50–75 мг/сут), либо с сульфадиазином (1,5 г 4 раза в сутки) (Clin Infect Dis 2002; 34:1243).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: в среднем 47% при приеме суспензии на полный желудок (во время еды). Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает всасывание в 2 раза. Отмечается высокая индивидуальная вариабельность данного параметра. Следует подчеркнуть необходимость приема препарата с жирной пищей.

Т1/2: от 2,2 до 2,9 дней.

Выведение: механизм кишечно-печеночной циркуляции; выводится с желчью и калом; с мочой <1%.

Соотношение содержания в СМЖ и плазме: <1%.

Заболевания печени или почек: нет данных.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: сыпь (20%), расстройства ЖКТ (20%), диарея (20%). Возможны головная боль, повышение температуры, бессонница. Побочные эффекты, угрожающие жизни, отсутствуют. Прекращение приема препарата в связи с побочными реакциями: 7–9% случаев (сыпь

― 4%).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Рифампицин: уровни атоваквона уменьшаются на 54%, уровни рифампицина увеличиваются на 30%; не назначать одновременно.

Рифабутин: уровни атоваквона уменьшаются на 34%, уровни рифабутина увеличиваются на 19%. Желательно подобрать альтернативный препарат.

Тетрациклин: уровни атоваквона уменьшаются на 40%; не назначать одновременно.

Зидовудин: AUC зидовудина увеличивается на 31%, поскольку атоваквон подавляет глюкуронизацию зидовудина (клиническая значимость неизвестна).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не оказывает тератогенного действия в экспериментах на животных; данных о применении у беременных мало.

АТРИПЛА ― см. Эфавиренз (стр. 224), Эмтрицитабин (стр. 233), Тенофовир (стр. 364)

АВЕНТИЛ (Aventyl) ― см. Нортриптилин (стр. 326)

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

АЗИТРОМИЦИН (Azithromycin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зитромакс (Pfizer)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 250 мг ― 7,78 долл.; 600 мг ―

18,66 долл.; пакет, содержащий 1 г порошка ― 24,10 долл. Z-Pak, в котором содержится 6 таблеток (500 мг, затем 250 мг/сут х 4 дня) ― 49,33 долл.; Zmax (для лечения одной дозой) 2 г/60 мл;Tri-Pak, в котором содержится 3 таблетки (500 мг х 3 дня) для лечения обострений бронхита ― 49,33 долл.; флакон 500 мг для в/в введения ― 32,49 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-869-9979

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: макролид

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: см. табли-

цу 5.8 ниже.

Таблица 5.8. Схемы применения азитромицина в зависимости от заболевания

Показания Доза†

*Показания, утвержденные FDA.

†Капсулы следует принимать не позже, чем за 1 час до еды или не ранее, чем через 2 часа после еды; таблетки и порошок следует принимать во время еды, поскольку прием с пищей улучшает всасывание и переносимость таблеток и порошка.

АКТИВНОСТЬ: S. pneumoniae (в США около 20–30% штаммов S. pneumoniae резистентны к азитромицину и другим макролидам), стрептококки (но не Enterococcus), чувствительные к эритромицину S. aureus, H. influenzae, Legionella, C. pneumoniae, M. pneumoniae, C. trachomatis, M. avium, N. gonorrhea, T. pallidum, T. gondii. Вызывают опасения высокие и про-

должающие расти показатели заболеваемости инфекциями, вызываемыми резистентными к макролидам штаммами S. рneumoniae, в США, а также в Испании и Азии, где эти показатели еще выше (Antimicrob Agents Chemother 2002; 297:1016; J Infect Dis 2000; 182:1417; Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:265; Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2147).

Однако результаты нескольких клинических исследований показали, что активность препаратов in vivo при лечении пневмококковой пневмонии гораздо выше, чем следовало бы ожидать на основании результатов

исследований чувствительности возбудителя in vitro. Тем не менее, со-

medwedi.ru

общалось о нескольких случаях вспышек пневмококковой бактериемии (Clin Infect Dis 2002; 35:556). В одном исследовании было показано, что при бактериемии, вызванной комплексом Mycobacterium avium (МАК), азитромицин в дозе 600 мг/сут был столь же эффективен, как и кларитромицин в дозе 500 мг/сут (Clin Infect Dis 2000; 31: 1245), когда применялся в комбинации с этамбутолом. В исследовании VA было продемонстрировано превосходство кларитромицина (Clin Infect Dis 2000; 31:1245). В ходе предварительных клинических исследований, проведенных среди больных сифилисом, не инфицированных ВИЧ, было установлено, что азитромицин (2 г внутрь однократно) столь же эффективен, как и бензилпенициллин (2,4 млн Ед внутримышечно однократно), при лечении раннего сифилиса (New Engl J Med 2005; 353:1236). Исследования, проведенные совсем недавно, выявили резкий подъем резистентности T. pallidum к азитромицину в Сан-Франциско, с 0% до 56% в 2004 году (Clin Infect Dis

2006; 42:337).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: ~30–40% при приеме внутрь. Таблетки по 600 мг и порошок (пакеты по 1 г) можно принимать независимо от приема пищи, однако прием с пищей улучшает переносимость.

Т1/2: 68 часов; в моче определяется на протяжении 7–14 дней после приема последней дозы; при приеме 1200 мг 1 раз в неделю концентрация азитромицина в лейкоцитах периферической крови сохраняется на уровне более 32 мкг/мл в течение 60 часов.

Распределение: высокие уровни в тканях; низкие в СМЖ (<0,01 мкг/мл).

Выведение: преимущественно с желчью; 6% с мочой.

Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности:

применять с осторожностью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе); диарея — 14% случаев. При еженедельном приеме 1200 мг основными побочными реакциями являются диарея, боли в животе и (или) тошнота в 10–15% случаев. Сообщалось о дозозависимой, обратимой потере слуха, которая развивается у 5% больных в среднем через 96 дней приема препарата при средней общей принятой дозе 59 000 мг (информация из листка–вкладыша в упаковку с препаратом). Частота прекращения приема препарата больными СПИДом, получавшими высокие дозы, составляет 6%; у них чаще наблюдаются расстройства ЖКТ и обратимая ототоксичность (2%); редко — многоформная эритема и повышение активности трансаминаз.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувствительность к эритромицину.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Препарат выбора из группы макролидов для пациентов, получающих ИП или ННИОТ. Азитромицин повышает уровни теофиллина и кумадина. Одновременное применение с АРВ препаратами, рифампицином и рифабутином безопасно. Не следует назначать одновременно с пимозидом в связи с опасностью развития смертельных нарушений сердечного ритма.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В (безопасность установлена в экспериментах на животных; данные о применении у людей отсутствуют). Препарат выбора из группы макролидов для профилактики и лечения МАКинфекции у беременных.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции