2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Мутации 10I/R/V, 20M/R, 24I, 32I, 36I, 54V, 71V/T, 73S/A, 77I, 82A/F/T, 84V и 90M приводят к снижению активности in vitro

(Antimicrob Аgents Chemother 1998; 42:2775; Topics HIV Med 2006; 14:125).

Замещения в кодонах 46, 82 и 84 относятся к основным мутациям, которые предопределяют резистентность, но необязательно возникают первыми. Вообще говоря, чтобы возникла фенотипическая резистентность, необходимы, по крайней мере, 3 мутации. Среди мутаций резистентности к индинавиру немногие вызывают также резистентность к другим ИП; однако множественные мутации приводят к развитию устойчивости ко всему классу препаратов (Nature, 1995, 374:569).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 65% при приеме натощак или с легкой нежирной пищей. Плотная еда снижает уровни индинавира на 77%; препарат следует принимать за час до еды или через 2 часа после еды, с легкой пищей или с ритонавиром. Пища оказывает минимальное влияние на концентрацию индинавира, если препарат применяется в комбинации с ритонавиром.

Т1/2: 1,5–2 часа (из сыворотки крови).

Cmax: пик более 200 нмоль/л, через 8 часов после приема 80 нмоль/л (95% ингибирование вируса in vitro достигается при 25–100 нмоль/л). По величине пиковых уровней можно судить о риске нефротоксичности, а по величине минимальных уровней — об эффективности, однако при усилении ритонавиром уровни препарата, по-видимому, менее пред-

сказуемы (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:374). Проникновение в СМЖ умеренное (соотношение уровней в СМЖ и плазме крови = 0,06– 0,16), но выше, чем для других ИП, и достаточное для подавления штаммов вируса, чувствительных к индинавиру (Antimicrob Agents

Chemother 2000; 44:2173). Достигаемые уровни в СМЖ превышают IС95 для большинства изолятов ВИЧ (AIDS 1999; 13:1227). Если индинавир сочетается с ритонавиром, то минимальные уровни индинавира в СМЖ повышаются более чем в 5 раз (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 312).

Выведение: метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой и при участии ферментов системы цитохрома Р-450 (CYP3A4). С мочой выделяется 5–12% неизмененного препарата, а также соединения с глюкуроновой кислотой и окисленные метаболиты.

Доза при почечной недостаточности: стандартная. Это также отно-

сится к гемодиализу и перитонеальному диализу (Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1102).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

У 10–15% пациентов отмечается бессимптомное повышение уровня непрямого билирубина до величины ≥2,5 мг/мл без повышения активности трансаминаз. Не приводит к клинически значимым последствиям; в редких случаях наблюдается желтуха или иктеричность (пожелтение) склер.

Кожа и слизистые: паронихии и врастание ногтей пальцев стопы, алопеция, сухость кожи, сухость во рту, сухость глаз (часто).

Побочные эффекты, общие для всех препаратов данного класса:

гипергликемия по причине резистентности к инсулину, липодистрофия,

medwedi.ru

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

вания (Lancet 1997; 349:924). Сообщалось о случаях гинекомастии (Clin Infect Dis 1998; 27:1539).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Таблица 5.32. Рекомендации по применению индинавира в комбинациях с другими ИП и ННИОТ

*Возможно, IDV/RTV в дозе 1200/400 мг допустимо принимать 1 раз в сутки, но данные ограничены (VII CROI, СанФранциско, 2000 г., тезисы 512). Следует отметить, что режим приема IDV/RTV 400/400 мг 2 раза в сутки часто сопровождается непереносимостью со стороны ЖКТ, а режим приема 800/100–200 мг 2 раза в сутки характеризуется повышенным риском нефротоксичности (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:374).

Противопоказаны для одновременного применения: рифампицин,

астемизол, терфенадин, цизаприд, мидазолам, триазолам, производные алкалоидов спорыньи, симвастатин, ловастатин, атазанавир, препараты зверобоя, пимозид.

Одновременное применение с антимикобактериальными препара-

тами. Рифабутин уровни индинавира снижаются на 32%, а уровни рифабутина увеличиваются в 2 раза: снизить дозу рифабутина до 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю и увеличить дозу индинавира до 1000 мг 3 раза в сутки. При усилении ритонавиром использовать стандартные дозы ИП, рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня или 150 мг 3 раза в неделю.

Диданозин (лекарственные формы с буферными веществами):

использовать лекарственную форму Видекс EC или соблюдать не менее чем двухчасовой интервал между приемами препаратов.

Прочие взаимодействия

□Кетоконазол и итраконазол повышают уровни индинавира на 70%; необходимо снизить дозу индинавира до 600 мг каждые 8 часов.

□Вориконазол — взаимодействие отсутствует, если индинавир применяется не в комбинации с ритонавиром.

□Уровни кларитромицина повышаются на 53% коррекции дозы не требуется.

□Грейпфрутовый сок снижает уровни индинавира на 26%.

□Оральные контрацептивы: уровни норэтиндрона увеличиваются на 26%, уровни этинилэстрадиола увеличиваются на 24% коррекции дозы не требуется.

□Карбамазепин значимо снижает уровни индинавира, следует рассмотреть возможность замены на другой препарат.

□Индинавир увеличивает AUC силденафила (Виагры) на 340% (AIDS 1999; 13:F10). Максимальная рекомендованная доза 25 мг за 48 часов. При одновременном применении с варденафилом AUC варденафила увеличивается в 16 раз, AUC индинавира уменьшается на 30%; не принимать более 2,5 мг варденафила в сутки или использовать альтернативный препарат; при применении IDV/RTV дозу варденафила следует ограничить до 2,5 мг/72 часа. AUC тадалафила увеличивается; начальная доза тадалафила должна составлять 5 мг; не превышать дозу 10 мг/72 часа.

□Метадон: уровни метадона не меняются.

□Препараты зверобоя снижают AUC индинавира на 57% (Lancet 2000; 355:547); их применение противопоказано.

□Витамин C (в дозах ≥1 г/сут) снижает Cmin индинавира на 32%.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на грызунах не выявили тератогенного эффекта. Исследования проникновения через плацентарный барьер выявили высокое соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и в крови матери у крыс, и низкое у кроликов. При исследовании фармакокинетических свойств препарата в рамках клинического исследования PACTG 358 было выявлено, что средние концентрации препарата в крови на 30–32 неделе беременности ниже на 74%, чем через 6 недель после родов. Вызывает опасения риск развития гипербилирубинемии; кроме того, оптимальный режим дозирования препарата во время беременности не установлен (клинические стандарты

DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 97; http://aidsinfo.nih.gov).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ИНТЕРФЕРОН (Interferon) см. также

Пегилированный интерферон (Pegylated Interferon), стр. 331

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Роферон (Roche), Интрон (Schering-Plough), Инферген (InterMune)

ПРИМЕЧАНИЕ. Все чаще вместо обычного интерферона применяют пегилированный интерферон по причине простоты его применения и лучших результатов при лечении гепатита С, вызванного ВГС генотипа 1. Интерферон включен сюда потому, что некоторые программы помощи пациентам и медицинские страховки не могут предоставить пациентам пегилированную форму по причине более высокой стоимости.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

Интерферон α-2a (Роферон): ампулы по 3, 6, 9, 18 и 36 млн Ед; стоимость 38,18 долл. за 3 млн. Ед

Интерферон α-2b (Интрон): ампулы по 3, 5, 10, 18, 25 и 50 млн Ед; стоимость 48,83 долл. за 3 млн. Ед

ПРОГРАММЫ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: Интрон: 800-521-7157, Роферон: 800-443-6676; пациент оплачивает только 983 млн Ед в год, остальное необходимое количество препарата ему предоставляется бесплатно.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА. Интерферон альфа семейство высоко гомогенных видоспецифичных белков человека (получают методом биосинтеза с использованием донорских клеток или линий культивируемых клеток человека, либо рекомбинантными методами с использованием генов человека), который обладает противовирусной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. α-2a и α-2b являются близкими подтипами интерферона альфа, которые синтезируются с использованием рекомбинантного метода.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ (интерферон α-2b)

Гепатит С. Обычный режим дозирования интерферона — 3 млн Ед в/м или п/к 3 раза в неделю в течение 12–18 месяцев (N Engl J Med 1995; 332:1457). Данная лекарственная форма интерферона устарела после появления пегилированного интерферона, у которого более удобный режим дозирования (одна инъекция в неделю вместо трех) и который более эффективен (Lancet 2001; 358:958). Однако разница в стоимости препаратов значительна: курс лечения интерфероном и рибавирином длительностью 48 недель стоит 18 000 долл.; а курс лечения пегинтерфероном и рибавирином длительностью 48 недель стоит 26 000 долл. При лечении гепатита С, вызванного ВГС генотипов 2 и 3, показатели эффективности лечения пегинтерфероном и рибавирином и показатели эффективности лечения интерфероном были сопоставимы. Однако при лечении гепатита С, вызванного ВГС генотипа 1, терапия пегинтерфероном (1,5 мг/кг) и рибавирином (800 мг) была более эффективна, чем терапия интерфероном и рибавирином (1000–1200 мг); устойчивый вирусологический ответ был зарегистрирован у 42% и 33% пациентов соответственно (Lancet 2001; 358:958). Но в опорном сравнительном исследовании эффективности комбинации Пегасиса и рибавирина с комбинацией интерферона α-2b и рибавирина эффектив-

ность пегилированной формыmedwediбыла выше независимо.ru от генотипа ви-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: зидовудин и другие препараты,

угнетающие костный мозг (ганцикловир, пириметамин, флуцитозин) усиление угнетения функции костного мозга, особенно анемии; повышение уровней теофиллина, барбитуратов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. При введении животным в дозах, в 20– 500 раз превосходящих терапевтические дозы для человека, вызывает аборты. Клинические данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

ИНТРОН (Intron) см. Интерферон (выше)

ИНВИРАЗА (Invirase) см. Саквинавир (стр. 354)

ИЗОНИАЗИД (Isoniazid, INH)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Нидразид, Ланиазид, Теебаконин или генериче-

ское. Комбинация с рифампицином — Рифамат; комбинация с рифампицином и пиразинамидом — Рифатер (Aventis).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 50, 100 и 300 мг; 0,16 долл. за таблетку 300 мг; Гидразид для в/в введения раствор для инъекций 100 мг/мл в 10 мл флаконах, цена 20 долл. за флакон; изониазид в форме раствора для приема внутрь 1,25 долл. за 300 мг; Рифатер 1,90 долл. за таблетку.

КОМБИНАЦИИ: капсулы с рифампицином: 150 мг изониазида + 300 мг рифампицина (Рифамат); таблетки, содержащие 50 мг изониазида + 120 мг рифампицина и 300 мг пиразинамида (Рифатер).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: профилактика и лечение туберкулеза (см. стр. 440).

Таблица 5.33. Режимы дозирования изониазида (согласно рекомендациям

CDC/ATS/IDSA 2003 г.) (Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603)

*ВИЧ-инфицированные пациенты с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 в фазе продолжения терапии должны принимать препараты 3 раза в неделю.

Терапия активной формы туберкулеза Рифаматом: 2 капсулы в сутки.

Терапия активной формы туберкулеза Рифатером: менее 65 кг

1 таблетка/10 кг/сут; более 65 кг 6 таблеток/сут. Принимать за 1 час до или через 2 часа после еды.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

пиридоксин (10–50 мг/сут); назначать пиридоксин рекомендуется больным сахарным диабетом, страдающим алкоголизмом, беременным, больным СПИДом и истощенным пациентам. Обычная доза составляет 25 мг/сут. При передозировке изониазида могут потребоваться высокие дозы пиридоксина (Pharmacotherapy 2006; 26:529).

Прочие реакции: сыпь, лихорадка, аденопатия, расстройства ЖКТ. Редко: психоз, артралгии, нейропатия зрительного нерва, угнетение кроветворения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Изониазид усиливает действие варфарина, бензодиазепинов, карбамазепина, циклосерина, этионамида, фенитоина и теофиллина.

Всасывание изониазида снижается в присутствии антацидов, содержащих ионы алюминия.

Кетоконазол: изониазид снижает уровень кетоконазола.

При приеме изониазида во время еды всасывание препарата уменьшается.

Тирамин (содержится в сыре, вине, некоторых видах рыбы): в редких случаях у пациентов возникает учащенное сердцебиение, потливость, крапивница, головная боль и рвота.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. У животных введение изониазида приводило к внутриутробной смерти эмбрионов; тератогенный эффект не выявлен. Крупные ретроспективные исследования не выявили случаев врожденных аномалий у новорожденных при применении препарата во время беременности; результаты небольших исследований указывают на возможную токсичность препарата в отношении ЦНС (Clin Infect Dis 1995; 21[suppl 1]:S24). Американское торакальное общество рекомендует назначать изониазид ВИЧ-инфицированным беременным при получении положительного результата туберкулиновой пробы; по возможности, лечение следует начинать после первого триместра.

ИТРАКОНАЗОЛ (Itraconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Споранокс (Janssen).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 100 мг — 9,63 долл.; 150 мл раствора для приема внутрь с концентрацией 10 мг/мл — 10,71 долл. за 100 мг; флаконы для инъекций 200 мг — 211,91 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-652-6227.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: триазол (по структуре похож на флуконазол) с тремя атомами азота в азольном кольце; другие имидазолы содержат два атома азота.

АКТИВНОСТЬ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ: активен in vitro в

отношении H. сapsulatum, B. dermatitidis, Aspergillus, Cryptococcus, Candida spp. Штаммы Candida, устойчивые к флуконазолу, могут быть чувст-

вительными к итраконазолу (Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1530).

Итраконазол столь же эффективен, как и флуконазол, при лечении неменингеального кокцидиоидомикоза (Ann Intern Med 2000; 133:676), превос-

ходит его по эффективности при лечении пенициллиоза (Am J Med 1997;

medwedi.ru