2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 5.40. Комбинации нелфинавира с ИП и ННИОТ

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Тератогенный эффект в экспериментах на животных не выявлен. Долгосрочные исследования канцерогенности на животных показали рост опухолей у крыс, получавших дозы ≥300 мг/кг; проникновение через плаценту — неизвестно. Накоплен обширный клинический опыт, подтверждающий безопасность применения препарата при беременности. По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности пороки развития были обнаружены у 21 из 572 новорожденных (3,7%), чьи матери получали нелфинавир во время беременности (данные сайта www.apregistry.com на 1 сентября 2006 года). При приеме нелфинавира в дозе 750 мг 3 раза в сутки концентрации препарата в крови у беременных женщин варьировали в широких пределах, но были в целом ниже, чем у небеременных. При приеме препарата в дозе 1250 мг 2 раза в сутки достигался адекватный уровень препарата в сыворотке крови (Clin Infect Dis 2004; 39:736). Нелфинавир — один из двух ИП, рекомендуемых DHHS к применению во время беременности в качестве препаратов первого ряда (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 96).

НЕЙПОГЕН (Neupogen) — см. Г-КСФ (стр. 270)

НЕВИРАПИН (Nevirapine, NVP)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Вирамун (Boehringer Ingelheim)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска: таблетки по 200 мг; раствор для приема внутрь,

50 мг/мл (флакон 240 мл).

Режимы дозирования: 200 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель (индукционная терапия), затем 200 мг 2 раза в сутки. После временной отмены терапии продолжительностью >7 дней необходимо вновь начать с приема 200 мг/сут. Если в первые 2 недели приема препарата появляется сыпь, не следует увеличивать дозу до исчезновения сыпи и нужно исключить гепатит. В случае замены эфавиренза на невирапин тактику повышения дозы не используют; невирапин начинают принимать сразу в дозе 200 мг 2 раза в сутки (AIDS 2004; 18:572).

СОЦ: 483 долл. в месяц.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ. 1) Не назначать невирапин в составе схемы начальной терапии женщинам с исходным количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 из-за высокой вероятности развития симптоматического гепатита. 2) См. рекомендации по прекращению терапии невирапином на стр. 104.

ПРИЕМ ПИЩИ не оказывает значимого влияния на всасывание препарата.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартный режим приема.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: не назначать невирапин пациентам с заболеванием печени тяжелой или умеренной степени тяжести.

ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ: 800-556-8317 (пн–пт, 7:30–17:30 по централь-

ному поясному времени)

ПРЕИМУЩЕСТВА: большой опыт применения; результаты клинического исследования 2NN показали, что невирапин близок к эфавирензу по силе противовирусного действия; нет зависимости от приема и состава пищи; наиболее дешевый «третий препарат». Невирапин представляет собой безопасный и эффективный препарат для профилактики перинатальной передачи ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов.

НЕДОСТАТКИ: высокая частота развития тяжелого лекарственного гепатита у ранее не получавших АРТ женщин, у которых на момент начала лечения количество лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1, высокая частота развития лекарственной сыпи, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона; единичная мутация обеспечивает резистентность ко всем препарата данного класса; прием одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ может привести к формированию резистентности. Об эффективности эфавиренза накоплено больше данных.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 5.41. Клинические исследования с участием пациентов, ранее не получавших АРВ препараты

*Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05). Значение p для исследования Combine составило 0,06.

2NN — опорное сравнительное исследование эффективности эфавиренза и невирапина (см. таблицу 5.41). Согласно результатам ITT анализа через 48 недель частота вирусологического ответа на схему, включающую невирапин (2 раза в день), и на схему, содержащую эфавиренз, была сопоставима: вирусная нагрузка <50 копий/мл была достигнута у 65% и 70% пациентов соответственно. Различие в эффективности не было статистически значимым, однако результаты исследования не показали, что невирапин не уступает эфавирензу (non-inferiority) по критериям FDA. У пациентов, получавших невирапин, чаще развивалось лекарственное поражение печени (9,6% по сравнению с 3,5%), и токсичность невирапина стала причиной смерти двух пациентов (Lancet 2004; 363:1253). При режиме приема невирапина 1 раз в сутки проявления гепатотоксичности препарата проявлялись чаще (13,6%); частота вирусологического ответа при применении комбинации EFV/NVP была ниже, чем при применении только эфавиренза.

Смена терапии

□ Переход от ИП-содержащей схемы ВААРТ к NVP-содержащей схеме: по результатам анализа данных различных исследований «переход от ИП-содержащей схемы ВААРТ к NVP-содержащей схеме ВААРТ можно осуществить безопасно для пациента с сохранением вирусологической супрессии… без ущерба для состояния иммунной системы… и с пользой для метаболических процессов» (HIV Med 2006; 7:537). Такая смена терапии характеризуется хорошими вирусологическими показателями, быстрым улучшением липидного баланса и снижением инсулинорезистентности, однако уменьшения проявлений липодистрофии практически не наблюдается (AIDS 1999; 13:805;

J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:229). Результаты исследования

medwedi.ru

ATHENA также показали хорошую частоту вирусологического ответа, при этом у половины пациентов наблюдалось улучшение контуров тела (AIDS 2000; 14:807).

В исследовании ATHENA участвовали 125 пациентов, которые перешли к схеме ВААРТ с невирапином, и 321 пациент, которые продолжали прием ИП-содержащей схемы ВААРТ. Критерием включения в исследование было снижение вирусной нагрузки до уровня <500 копий/мл. Неудача лечения по причине токсичности, потребовавшей замены схемы лечения (36%), и недостаточный вирусологический ответ на терапию (6%) чаще наблюдались в группе, продол-

жавшей лечение ИП (J Infect Dis 2002; 185:1261).

□Переход на схемы, содержащие невирапин или эфавиренз. Рет-

роспективный анализ данных 162 пациентов, получавших ВААРТ на основе ИП, которые были рандомизированы в группы, получавшие схемы с невирапином или эфавирензом для «спасения» или «упрощения режима приема препаратов». Среди пациентов, у которых замена схемы терапии была с целью упрощения режима приема препаратов, у 36 из 55 (66%) через 48 недель вирусологический ответ сохранялся, и частота вирусологического ответа при применении NVP и EFV была сопоставима. Среди пациентов, у которых замена схемы терапии проводилась с целью «спасения», вирусологический ответ был достигнут у 15 из 58 (22%) в группе невирапина и у 19 из

49 (38%) в группе эфавиренза (HIV Clin Trials 2003; 4:244).

□NEFA — рандомизированное клиническое исследование с участием 460 пациентов, получавших ИП-содержащие схемы ВААРТ. Все пациенты были рандомизированы в группы абакавира, невирапина и эфавиренза (каждый препарат назначался в комбинации с двумя НИОТ). Через 48 недель вирусологическая неэффективность была зарегистрирована у 13%, 10% и 6% пациентов соответственно (p = 0,1). Ни в одной группе не произошло уменьшения проявлений липо-

дистрофии (N Engl J Med 2003; 349:1036).

□Высокая исходная вирусная нагрузка: анализ данных 6 исследо-

ваний, включавших в общей сложности 416 пациентов, получавших невирапин, показал, что снижение вирусной нагрузки до уровня <500 копий/мл при исходной величине этого показателя больше и меньше 100 000 копий/мл наблюдалось у 83% и 89% соответственно (HIV Clin Trials 2001; 2:317).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне монотерапии происходит быстрое формирование резистентности высокого уровня; основные мутации гена, коди-

рующего обратную транскриптазу — 103N, 100I, 181C/I, 188C/L/H, 190A —

увеличивают IC90 более чем в 100 раз (J Acquir Immune Defic Syndr 1995; 8:141; J Infect Dis 2000; 181:904). Наблюдается перекрестная резистентность к делавирдину; степень перекрестной резистентности к эфавирензу варьирует и in vitro обычно связана с мутацией К103N, которая обнаруживается чаще всего. Мутация К103N вызывает перекрестную резистентность ко всем ННИОТ, применяющимся в настоящее время. Сочетание длительного периода полувыведения невирапина из организма и низкого генетического барьера вируса к возникновению резистентности к невирапину способствуют формированию резистентности вируса в двух клинических ситуациях, описанных ниже, что вызывает большие опасения у специалистов.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Наиболее интенсивно изучалось формирование резистентности после

приема одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ, режима профилактики, часто применяющегося в развивающихся странах. Клиническое исследование HIVNET 012 показало, что этот режим профилактики высокоэффективен в отношении снижения риска передачи ВИЧ, однако исследования вируса на резистентность, проведенные с использованием стандартных методов, выявили мутации резистентности вируса у 19% женщин, получавших невирапин в родах (J Infect Dis 2002; 186:181). Последующие исследования с применением методики ПЦР в реальном времени, предназначенной для выявления мутаций резистентности у недоминирующих штаммов ВИЧ, составляющих не менее 0,2% от общей популяции, выявили присутствие штаммов с мутацией K103N еще у 40% женщин (J Infect Dis 2005; 192:16). Частота обнаружения мутаций зависела от принадлежности вируса к определенному подтипу (клайду): клайд C — 69%; клайд D — 36%; клайд A —19% (J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 42:610). Мутации резистентности также обнаруживались у штаммов ВИЧ, выделенных из крови рожденных ВИЧинфицированными матерями детей, и у штаммов ВИЧ, выделенных из грудного молока (J Infect Dis 2005; 192:1260). Клинические последствия этого явления неясны, однако, по результатам одного исследования, у женщин, получавших невирапин в родах, схемы с невирапином, назначенные впоследствии для лечения ВИЧ-инфекции, были менее эффективны, чем у женщин, которые не получали невирапин ранее (N Engl J Med 2004; 351:217).

Вторая клиническая ситуация, в которой необходимо учитывать риск формирования резистентности к невирапину — отмена схемы ВААРТ с невирапином (при одновременном прекращении приема всех препаратов). Гипотетически, длительный период полувыведения невирапина должен привести к тому, что в течение некоторого времени будет сохраняться эффект «монотерапии невирапином». Методы предупреждения формирования резистентности в этом случае еще до конца не изучены, однако было предложено либо продолжать прием двух НИОТ в течение 1–2 недель после прекращения приема невирапина, либо за 2–4 недели до предполагаемой отмены терапии заменить невирапин на ИП или усиленный ритонавиром ИП, а затем отменить все препараты одновременно.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 93%; не меняется при приеме во время еды или натощак, приеме диданозина или антацидных средств.

Т1/2: 25–30 часов.

Проникновение в ЦНС: уровни в СМЖ составляют <45% от пикового уровня в сыворотке крови (соотношение СМЖ:плазма = 0,45).

Метаболизм: метаболизируется с помощью цитохрома Р450 (CYP3А4) с образованием гидроксилированных метаболитов, которые выводятся преимущественно с мочой (около 80% дозы, принятой внутрь). Невирапин ускоряет собственный метаболизм, индуцируя изоферменты CYP3A4 цитохрома Р450, поэтому через 2–4 недели терапии период полувыведения невирапина из плазмы уменьшается с 45 до 25 часов (J Infect Dis 1995; 171:537).

Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности:

невирапин интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты не-

medwedi.ru

вирапина выводятся почками; в моче содержится <5% неизмененного препарата. При почечной недостаточности рекомендуются обычные дозы (Nephro Dial Transplant 2001; 16:192). Пациентам с тяжелыми заболеваниями печени невирапин противопоказан из-за гепатотоксичности.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Гепатотоксичность. Раннее лекарственное поражение печени (гепатит) обычно развивается в первые 6 недель терапии и, судя по всему, является проявлением реакции гиперчувствительности, которая может протекать с DRESS синдромом (лекарственной сыпью, эозинофилией и общими (системными) симптомами). Отличия данного побочного эффекта от простого повышения активности трансаминаз до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 3 раза («трансаминита»), которое наблюдается на фоне приема ИП и эфавиренза, состоят в том, что (1) это симптоматический гепатит; (2) он может прогрессировать до некроза печени и привести к смерти больного даже при раннем выявлении и незамедлительной отмене препарата; (3) возникает в первые 16 недель, как правило, в первые 6 недель терапии;

(4)развивается преимущественно у пациентов, у которых на момент начала терапии количество лимфоцитов CD4 было высоким, особенно у женщин. Частота симптоматического гепатита у женщин с количест-

вом лимфоцитов CD4 ≥250 мкл-1 на момент начала терапии составляет 11%, а у женщин с меньшим количеством лимфоцитов CD4 — 0,9%. Риск развития лекарственного гепатита у мужчин выше, если на момент начала терапии количество лимфоцитов CD4 ≥400 мкл-1, однако частота развития данного побочного эффекта меньше — 6,4% по сравнению с 2,3% мужчин, у которых количество лимфоцитов CD4 <400 мкл-1. По-видимому, наличие хронического вирусного гепатита B или С не влияет на риск развития лекарственного поражения печени (J Infect Dis 2005; 191:825). Патогенез развития этой реакции неизвестен, однако связь с высоким количеством лимфоцитов CD4 позволяет предположить иммунный механизм поражения печени; предполагается наличие генетической предрасположенности (Clin Infect Dis 2006; 43:783). Известно как минимум о шести случаях смерти беременных, получавших непрерывно схемы ВААРТ с невирапином (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36:772). Многие специалисты считают, что невирапин не следует назначать ране не получавшим АРВ препараты женщинам, у которых количество лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года). Кроме того, CDC опубликовал предостережение о недопустимости применения невирапина для постконтактной профилактики, поскольку у двух медицинских работников на фоне приема невирапина с целью ПКП развились тяжелые гепатиты; одному из медицинских работников потребовалась трансплантация пе-

чени (Lancet 2001; 357:687; MMWR 2001; 49:1153). Оно не относится к применению однократной дозы невирапина в родах для профилактики перинатальной передачи ВИЧ. У некоторых пациентов, получающих невирапин, нарушения функции печени возникают позже; в этом случае наблюдается гепатит, характеризующийся более доброкачественным течением и похожий на гепатит, развивающийся при приеме других препаратов против ВИЧ. Этот гепатит характеризуется повышением активности трансаминаз, обычно протекает бессимптомно, развивается примерно у 15% пациентов, получающих невирапин, чаще у больных хроническими гепатитами B или C. Рекомендации в отношении раннего

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

тяжелого поражения печени включают частое определение показателей функции печени в первые 12–16 недель терапии, предупреждение пациента и незамедлительную отмену невирапина при появлении симптомов поражения печени. Рекомендации в отношении позднего бессимптомного повышения активности трансаминаз четко не определены, однако многие специалисты рекомендуют отменять невирапин, если активность АЛТ повышается до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 5 или более чем в 10 раз (Hepatology 2002; 35:182).

Сыпь. Сыпь возникает у ≈17% пациентов; как правило, это макулопапулезная или эритематозная сыпь, которая может сопровождаться зудом и локализуется на туловище, лице и конечностях. Некоторые пациенты с сыпью нуждаются в госпитализации, а у 7% от общего числа пациентов требуется отмена препарата; этот показатель составил 4,3% для получавших делавирдин и 1,7% для получавших эфавиренз (лис- ток-вкладыш в упаковку препарата, Настольный справочник врача [Physicians’ Desk Reference]). Частота тяжелой сыпи (3–4 степени тяжести по классификации побочных эффектов) в клиническом исследова-

нии 2NN составила 6% у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 и 1–2% у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 (AIDS 2005; 19:463). Препараты ННИОТ следует отменять в случаях появления сыпи, сопровождающейся лихорадкой, конъюнктивитом, отеками, болями в суставах и недомоганием, а также при появлении пузырей и поражении слизистых оболочек. Стероиды неэффектив-

ны (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33:41). Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза и о трех летальных исходах в связи с сыпью, вызванной приемом невирапина (Lancet 1998; 351:567). Пациентов с сыпью всегда следует обследовать на наличие лекарственного гепатита, поскольку эти побочные эффекты часто сочетаются. При анализе данных 122 пациентов, у которых на фоне приема невирапина возникла лекарственная сыпь и которым заменили NVP-содержащую схему на EFVсодержащую схему АРТ, было обнаружено, что у 10 из них возникла сыпь также на фоне приема эфавиренза (8%), при этом частота случаев вызванной эфавирензом сыпи составила 20% среди пациентов с тяжелыми формами сыпи, вызванной невирапином (HIV Med 2006; 7:378).

Липодистрофия. По результатам клинического исследования D:A:D NVP повышает уровень холестерина ЛПВП, уменьшает отношение уровня общего холестерина к уровню холестерина ЛПВП и не влияет на риск возникновения острых сердечно-сосудистых заболеваний

(Drugs 2006; 66:1971).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Невирапин, подобно рифампи-

цину, индуцирует ферменты семейства CYP3A4. Максимальный индуцирующий эффект развивается на 2–4 неделе после начала терапии.

Лекарственные препараты, которые противопоказаны или не рекомендуются для одновременного применения: рифампицин, ке-

токоназол, препараты зверобоя, рифапентин.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

есть опасения, что при одновременном применении этих препаратов возможен аддитивный гепатотоксический эффект. Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин: данные отсутствуют. Отслеживать уровни противосудорожных средств (терапевтический мониторинг) ). Возможно снижение уровней невирапина. Метадон: невирапин снижает AUC метадона примерно вдвое. Появляется риск развития синдрома отмены, и были сообщения о таких случаях; требуется увеличение дозы метадо-

на в среднем на 15–25% (Clin Infect Dis 2001; 33:1595). Статины: из-

вестных лекарственных взаимодействий нет.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Невирапин — единственный препарат из класса ННИОТ, рекомендуемый для применения во время беременности, но только при условии, что на момент начала приема невирапина количество лимфоцитов CD4 у беременной меньше 250 мкл-1 (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 96). Эта рекомендация основана на результатах исследований на грызунах, в которых не было выявлено тератогенного эффекта препарата, результатах исследований проникновения препарата через плаценту у людей, в которых было установлено, что концентрации препарата в пуповинной крови и крови матери одинаковы (соотношение концентраций = 1,0), а также на результатах фармакокинетических исследований, которые не выявили значимых различий фармакокинетических показателей у женщин в третьем триместре беременности и у небеременных женщин (Br J Clin Pharmacol 2006; 62:552). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности применение схем ВААРТ с невирапином сопровождается низкой частотой возникновения пороков развития у плода (9 из 479 случаев или 1,9%) по сравнению с частотой 3,1% среди женщин, не получавших АРТ (данные сайта www.apregistry.com на 12 января 2007 года). Установлена безопасность препарата для новорожденных, однако женщинам с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 не следует назначать невирапин из-за высокого риска развития тяжелого лекарственного поражения печени и тяжелых форм сыпи, как указывалось выше. Этот запрет не относится к проведению профилактики перинатальной передачи ВИЧ с помощью одной дозы невирапина, которая очень эффективно снижает риск передачи ВИЧ от матери ребенку, однако сопровождается высоким риском развития резистентности ко всему классу ННИОТ (см. ниже).

Прием одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ: ниже приведены основные положения и результаты исследований.

□ Эффективность. В ходе проведенного в Таиланде исследования, в котором сравнивались схемы профилактики перинатальной передачи ВИЧ, комбинированная профилактика зидовудином (по протоколу 076) и невирапином (одна доза матери в родах + одна доза новорожденному) снизила риск передачи ВИЧ в группе из 636 женщин до 1,9%; частота передачи ВИЧ в группе, получавшей только зидовудин,

была 6,5% (N Engl J Med 2004; 351:217).

□ В клинических стандартах DHHS невирапин включен в список препаратов для профилактики перинатальной передачи у ВИЧинфицированных женщин, которые ранее не получали АРВ препараты и обратились за медицинской помощью во время родов. Схема профилактики ПМР невирапином включает прием однократной дозы невирапина матерью при наступлении родовой деятельности (200 мг

внутрь) и однократное введение препарата (2 мг/кг) новорожденному в первые 48–72 часа послеmedwediрождения (http://www.ru.aidsinfo.org).

□ВОЗ рекомендует назначать невирапин ВИЧ-инфицированным беременным и женщинам, проживающим в регионах с ограниченными ресурсами, которым недоступны эффективные методы контрацепции

(«Увеличение масштабов применения антиретровирусной тера-

пии», ВОЗ, 2003). Рекомендации ВОЗ по профилактике перинатальной передачи ВИЧ: зидовудин (по протоколу 076) + невирапин, 200 мг в начале родов и однократная доза 6 мг новорожденному в возрасте 48–72 часа (N Engl J Med 2004; 351:289).

□Резистентность. Высокий риск развития резистентности к невирапину после приема одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ вызывает серьезные опасения (см. стр. 136). Резистентность вируса к невирапину после приема одной дозы препарата обнаруживалась у 19% женщин по результатам исследо-

вания HIVNET 012 (Lancet 1999; 354:795) и у 15% женщин по результатам исследования PACTG 316 (J Infect Dis 2002; 186:181). После-

дующие исследования с применением чувствительного метода обнаружения точечных мутаций выявили мутацию K103N у штаммов ВИЧ в крови 42–70% женщин, получивших одну дозу NVP в родах (J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 42:610). За время наблюдения (че-

рез 3, 7 и 12 месяцев) высокая частота обнаружения мутации K103N постепенно снижалась (AIDS 2006; 20:995). В исследовании HIVNET 012 через 13–18 месяцев после рождения ребенка эти мутации более не обнаруживались стандартными методами исследования резистентности вируса (AIDS 2001; 15:1951), однако их можно было выявить с помощью аллелеспецифичной ПЦР (Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:7094). Результаты исследования, проведенного позже в Таиланде, показали, что у пациенток, получавших однократную дозу невирапина, выше частота вирусологической неэффективности схем с невирапином, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции (показатели частоты вирусологической неэффективности составили

49% и 68%, p <0,03; N Engl J Med 2004; 351:229).

НИЗОРАЛ (Nizoral) — см. Кетоконазол (стр. 289)

НОРТРИПТИЛИН (Nortriptyline) — см. также Трициклические антидепрессанты (стр. 383)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Авентил (Eli Lilly), Памелор (Mallinckrodt) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы: 10 мг — 0,44 долл., 25 мг — 0,77

долл., 50 мг — 1,45 долл., 75 мг — 2,21 долл.; суспензия для приема внутрь: 10 мг/5 мл — 132,95 долл. за 480 мл

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: трициклический антидепрессант

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Депрессия: начальная доза 25 мг (перед сном); увеличивать на 25 мг каждые 3 дня до 75 мг, затем через 5 дней определить уровень препарата в сыворотке крови (ожидается концентрация 100–150 нг/дл).

Нейропатические боли: начальная доза 10–25 мг (перед сном); увеличивать дозу в течение 2–3 недель до максимальной 75 мг (перед сном). При применении высоких доз следить за уровнем в сыворотке крови.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции