- •Клинико-патогенетическое обоснование применения экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафилококка в комплексной терапии токсидермий
- •Глава 1. Обзор литературы
- •Глава 3. Клиническая характеристика больных
- •Глава 1. Обзор литературы.
- •Распространенность, классификация, клинические проявления токсидермии.
- •Современные подходы к лечению токсидермии.
- •Глава 2. Собственные методы исследования и лечения.
- •Методы исследования у больных токсидермией.
- •Методика лечения больных токсидермией.
- •Глава3. Клиническая характеристика больных токсидермией.
- •Глава 4. Динамика основных показателей иммунитета у больных токсдермией под воздействием экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафилококка.
- •Состояние регуляции иммунного ответа у больных токсидермией.
- •Влияние экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафилококка на иммунологические показатели у больных токсидермией.
- •Глава 5. Клиническая эффективность экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафиококка у больных токсидермией.
Современные подходы к лечению токсидермии.
В настоящее время считается, что необходимым условием успешного лечения токсидермии является устранение причины, вызвавшей болезнь. Объем лечения зависит от тяжести общего состояния и степени выраженности поражений кожи. Назначают обильное питье, слабительные и мочегонные средства, антигистаминные препараты, энтеросорбенты (энтеросгель, рекицен и др.), кортикостероидные гормоны в средних (преднизолон по 30-40 мг/сут). А при синдроме Лайелла необходима ранняя госпитализация больных в реанимационное отделение и проведения интенсивной терапии с целью предотвращения присоединения вторичной инфекции, развития моно - или полиорганной недостаточности при осложнении заболевания сепсисом [25, 19, 7]. Это связано со значительным испарением жидкости с пораженных поверхностей, большой потерей белка, что способствует быстрому инфицированию на фоне сниженных факторов клеточной и гуморальной защиты.
В комплекс лечения входят: экстракорпоральная гемосорбция (лучше на гидрогелевом антипротеазном сорбенте) - от 2-3 (при проведении в первые двое суток заболевания) до 5-6 сеансов (в более поздние сроки) или плазмоферез. С целью поддержания водного, электролитного, белкового баланса вводят внутривенно капельно до 2 литров (иногда 3-3,5 литра) жидкости в сутки: реополиглюкин или гемодез, изотонический раствор хлорида натрия, 10% раствор хлорида кальция, раствор Рингера в 5% растворе глюкозы, а так же плазму и/или альбумин, применяют ингибиторы протеаз (контрикал и другие) [192, 122]. При гипокалиемии вводят панангин и хлорид кальция, при гиперкалиемии - фуросемид. Кортикостероидные гормоны вводят парантерально (преднизалон в среднем по 150мг/сут, целестон, дексаметазон и другие). Системное назначение антибиотиков
показано при вторичном инфицировании или при подозрении на него. Кроме того, назначают антигистаминные препараты, витамин С, гепарин подкожно (100-200 ЕД/кг в сутки), сердечные средства. Важное значение имеет уход за больным: теплая палата с бактерицидными лампами под согревающим каркасом; смена стерильного нательного и постельного белья 2-3 раза в сутки; вместо повязок – марлевые «рубашки»; обильное питье; питание концентрированной жидкой пищей, при затруднении глотания – питательные клизмы; для выведения лекарственных веществ, вызвавших заболевание. Наружное лечение заключается в орошении эрозий кортикостероидными аэрозолями (оксикорт, оксициклозоль и другие), смазывании их водными растворами анилиновых красителей; назначают так же ксероформную, дерматоловую, солкосериловую мази, мази с кортикостероидными гормонами (флуцинар, дипрогент, целестодерм, элаком). При поражении слизистых оболочек рта показаны полоскания вяжущими, дезинфицирующими, обезболивающими растворами: настой ромашки, шалфея, эвкалипта, а так же яичный белок – для смазываний слизистой оболочки. При поражении глаз применяют цинковые или гидрокортизоновые капли. Успешно используется гиперборическая оксигенация (5-7 процедур), ускоряющая заживление эрозий. Профилактика заключается в рациональном применении медикоментозных средств с учетом их периносимости (данные анамнеза, аллергическое тестирование), недопустимости полипрогмазии [36].
При лечении синдрома Стивенса-Джонсона применяют котикостероидные гормоны (преднизалон внутрь по 30-60 мг в сутки) в комплексе с гемосорбцией и плазмоферезом. В случае присоединения вторичной инфекции - антибиотикотерапия; местно - дезинфицирующие и подсушивающие средства. Консультация окулиста и уролога по поводу конъюктивита и уретрита [38]. Несмотря на сходность патогенеза и часто единый (пусковой) момент синдромных поражений кожи, нет достаточных оснований для отождествления синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла, так как для каждого из этих заболеваний характерна разная тяжесть
процесса, площадь поражения и различная степень угрозы возникновения осложнений вплоть до летального исхода [174, 170, 28, 96, 32, 93, 62, 130,
186].
Исследования последних десятилетий, существенно расширившие наши представления о значении иммунных расстройств в патогенезе многоформной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла, способствовали активному внедрению в практику методов иммунокоррекции. Была убедительно показана необходимость и дана в целом положительная оценка препаратов с достаточно различимым механизмом действия, относящихся к группе иммуномодуляторов, а также препаратов, обладающих активным стимулирующим действием на различные звенья иммунитета [49, 101, 79, 84, 141, 148].
Арсенал медикаментозных препаратов при лечении синдрома Лайелла, с одной стороны, весьма широкий: антибиотики, антигистаминные средства, кортикостероиды, симптоматические препараты и даже цитостатики (5- фторурацил) [105, 106, 112, 95, 125]. С другой стороны, количество фармакологических препаратов для лечения синдрома Лайелла должно быть строго лимитировано и четко определено жизненными показаниями [183, 151, 168].
Достаточно много работ посвящено использованию антигистаминных препаратов в лечении больных с поражением кожи, так как сенсибилизированное состояние организма или аллергически отягощенный анамнез является ведущим в патогенезе токсидермий [110, 97, 70].
Повышение эффективности терапии осуществляют включением в комплекс лечебных мероприятий помимо общей и местной (наружной) терапии, иммунокорригирующих методов. Необходимо отметить, что наряду с лечением заболевания, иммунотерапия направлена на профилактику его рецидивов.
В современной литературе воспалительные процессы у взрослых любой локализации, характеризующиеся вялым течением, частыми
рецидивами и трудно поддающиеся лечению традиционными средствами рассматриваются как клинические проявления вторичного иммунного дефицита [58, 39].
Разработаны основные принципы назначения иммунокорректоров. К ним относятся:
применение препаратов в качестве дополнения к традиционной
этиотропной терапии;
обязательная оценка характера и степени иммунных нарушений;
совпадение характера исходных иммунных нарушений и мишеней действия избранных корректоров и их комбинаций;
учет побочных действий препаратов;
профиль действия модуляторов сохраняется на различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств;
выраженность эффекта коррекции выше в остром периоде
заболевания, чем в ремиссии;
продолжительность устранения исходных нарушений иммунитета составляет от 1 до 9 месяцев;
при многократном введении модуляторов спектр действия
препаратов сохраняется, а выраженность эффекта возрастает;
иммунокорректоры не влияют на основные показатели;
устранение дефицита одного звена иммунитета может способствовать стимуляции другого;
препарат полностью реализует свои эффекты только при
использовании в оптимальных дозах;
производится предварительное определение отвечаемости больных на те же иммунокоррегирующие воздействия [35, 20, 77, 102].
Применение иммунокорригирующих средств приводило, в той или иной степени, к повышению функциональной активности нейтрофилов, что явилось одним из основных механизмов их терапевтического воздействия.
В связи с этим, весьма перспективным является изучение препарата на основе экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафилококка (торговое название рузам).
Препарат Рузам представляет собой бесцветную прозрачную жидкость
вытяжку из термофильного штамма золотистого стафиликокка. Рузам обладает антиаллергической и противовоспалительной активностью, способствует активации клеточного звена иммунитета [40, 46]. Показаниями к его применению является широкий спектр аллергических заболеваний.
Особый интерес представляют вещества, созданные на основе эндогенных субстратов. Такого рода препараты особенно важны в терапии аллергических заболеваний и, в первую очередь, наиболее распространенных из них - бронхиальной астмы, аллергических ринитов, атопического дерматита. Исключительно большое значение для нового направления поиска лекарственных средств для патогенетической терапии указанных заболеваний имеют полученные в последние годы доказательсва мультисистемности атопии, проявляющейся в функционально- морфологических изменениях различных отделов ЖКТ [45]. На большом клиническом материале показано, что воспалительные изменения слизистой ЖКТ аллергической природы, наблюдаемые в 98% случаев у больных бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и другими аллергическими заболеваниями, поддерживаются длительной персистенцией хелико- и кампило - бактерией. Нельзя исключить участие в этом процессе и других микроорганизмов, колонизирующих респираторный и желудочно-кишечный тракт [45].
Для изучения антиаллергических свойств Рузама использовались экспериментальные модели аллергии. Важнейшей из них, наиболее адекватной бронхиальной астме у человека и весьма информативной является модель аллергического воспаления легких у морских свинок. Основу этого аллергического процесса, индуцируемого аэрозольным введением антигена (овальбумина), составляет эозинофильное воспаление,
характеризующиеся инфильтрацией паренхимы легких эозинофиллами, повышением цитоза в бронхоальвеолярном смыве (БАС), а так же резким увеличением количества эозинофилов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) (в 4-5 и 6-7 раз по сравнению с исходным уровнем, соответственно). Кроме того, аллергический характер воспаления подтверждается усилением дегрануляции тучных клеток, уменьшением возврата бронхоальвеолярной жидкости (вследствие спазма бронхов), значительным увеличением медиаторов аллергии и воспаления в БАЛ - гистамина, PGE, LTC, ТВхВ. Развитие аллергического воспаления в легких морских свинок сопровождалось гиперплазией бронхоассоциированной лимфоидной ткани [44]. Рузам при курсовом ингаляционном введении (ежедневно 1 раз в день в течение 6 дней) в дозе 40 мкг белка/мл эффективно снижал проявление аллергической воспалительной реакции в легких морских свинок: достоверно уменьшал показатель цитоза; по данным эндопульмональной цитограммы, значительно снижал процентное содержание эозинофилов (в 2 раза) и нейтрофилов (в 2,7 раза) в БАЛ и межальвеолярных перегородках. По абсолютным показателям выявлена та же закономерность: значительное снижение количества эозинофилов в БАС (в 2 раза) и снижение количества нейтрофилов (в 3 раза). По данным морфометрии Рузам в 4 раза уменьшал содержание полиморфноядерных лейкоцитов, преимущественно эозинофилов, в легких (до нормы), нормализовал содержание тучных клеток в легком и индекс дегрануляции. При гистологическом исследовании легких практически отсутствовали явления воспаления и обструктивной эмфиземы, характерные для контрольной группы. Кроме того, объем возврата БАС (показатель степени расширения бронхов под воздействием проводимой терапии) достоверно возрастал и приближался к контрольным цифрам. В отличие от Рузама кромогликат натрия в условиях данной модели оказывал лишь слабый эффект на аллергический процесс в легких, который оценивали по тем же показателям.
Выявленные терапевтические эффекты Рузама, в первую очередь, значительное снижение числа эозинофилов в БАЛ и подавление Th-2- зависимой эозинофильной инфильтрации в легких говорят о том, что одним из механизмов действия Рузама является индукция апоптоза эозинофилов и нейтрофилов или какой-то иной путь подавления синтеза или экспрессии рецепторов ключевых Th-2-зависимых цитокинов. Не менее существенную роль может играть и другой механизм, заключающийся в торможении под действием Рузама миграции Т-лимфоцитов в легкие, инициируемой разрешающей дозой антигена.
Действие Рузама исследовали и на другой классической модели аллергии - реакции пассивной кожной анафилаксии у крыс по Goose a. Blair, которую вызывали с помощью внутрикожной инъекции гомологичной сыворотки с титром IgE-антител 1:128 и введения через 48 часов разрешающей дозы овальбумина и Evansblue (в/в). Эффект оценивали по площади окрашенного пятна на внутренней поверхности кожи спины крыс. Рузам в очень низкой концентрации (0,01%) при локальном воздействии вызвал значительное ингибирование ПКА равное 43%, тогда как полькортолон в дозе, в 10 раз превышавшей дозу Рузама (0,1%) тормозил ПКА на 60%.
Выраженная антиаллергическая активность Рузама была показана в тесте дегрануляции базофилов иммунизированной морской свинки in vitro. Рузам в концентрации 0,12, 0,06 и 0,006 мг/мл, не проявляя дозовой зависимости, значительно ингибировал дегрануляцию базофилов по сравнению с контролем - на 83,106 и 101% соответственно. Результаты экспериментов, проведенных с участием последних 2 моделей, свидетельствуют, что Рузам одинаково эффективно воздействует как на цитокин-зависимый, так и IgE-зависимые механизмы аллергического процесса.
Исследование активности Рузама на моделях клеточного и гуморального иммунитета in vivo показало, что некоторые структурные
компоненты бактерий являются регуляторами системы иммунитета, важными регуляторами центральной метаболической системы цитохрома Р- 450 и сопряженной с ней NO-синтазной системы [43].
На наш взгляд, включение экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафилококка в комплексную терапию токсидермий, позволит значительно повысить клиническую эффективность лечебных мероприятий при этом дерматозе.