Глава 1. Обзор литературы.

1. Распространенность, классификация, клинические проявления токсидермии.

Термин "токсидермия" ввел Jadasson J. в 1905 году для дерматозов, возникающих в результате влияния различных химических веществ. В настоящее время токсидермии занимают одно из ведущих мест в общей структуре заболеваний кожи, поражая около 6% человеческой популяции и составляют от 17,9% до 43,9% среди всех заболеваний кожи [36, 49, 4, 12, 22,

41, 48, 57, 63].

Многие авторы отмечают, что с широким внедрением все новых и новых лечебных средств частота токсидермий резко возросла [5, 6, 47, 108, 175,

126].

В последние годы в связи со значительной распространенностью различных видов токсидермий проблема их ранней диагностики и лечения привлекает все большее внимание специалистов [60, 29, 10, 157, 123, 127,

134, 159].

В повседневной практике эта проблема имеет не только большое медицинское, но и социальное значение в связи со значительными затратами на лечение при сохраняющемся высоком уровне летальности, который в осложненных вариантах течения заболевания может превышать 20%-25% [33, 1, 28, 11, 147, 182, 9, 119].

Течение токсидермии отличается широкой вариабельностью: от локализованных форм до разновидностей, характеризующихся, помимо обширных поражений кожи, вовлечением в патологический процесс других жизненно важных органов и систем [52, 155, 14, 56, 80, 116, 158]. В анамнезе у многих больных наблюдаются различные реакции на медикаменты. Обнаружена так же частная ассоциация синдрома Лайелла с антигенами HLA

- А2, A29, B12, Dr7.

• Пятнисто-папулезный тип, представленный фиксированной эритемой, центробежной эритемой, высыпаниями, похожими на клинические проявления розового лишая Жибера и красного плоского лишая.

• Токсидермия с выраженным экссудативным компонентом.

Данная разновидность заболевания отличалась островоспалительным, полиморфным и распространенным характером патологического процесса. В клинической картине превалируют явления отечной эритемы, везикуляции, мокнутия. Нередко наблюдаются буллезные элементы, отек Квинке, высыпания по типу многоформной экссудативной эритемы. Течение заболевания, как правило, сопровождается явлениями общей интоксикации. В ряде случаев генерализация патологического процесса приводит к эритродермии.

• По третьей разновидности дерматоза клиническое течение

заболевания характеризуется появлением геморрагических высыпаний, распространенных, сливных, длительно существующих уртикарных элементов, узловато-гиподермальных некротизирующихся образований.

• Наиболее тяжелой в клиническом аспекте является четвертая

разновидность токсидермии - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Данная разновидность токсидермии наблюдается чаще у лиц молодого возраста. Наиболее характерным и доминирующим в клинической картине являются обширные поражения кожи и слизистых оболочек, напоминающие ожог второй степени, на фоне тяжелейшего общего состояния.

На данный момент токсидермии рассматриваются как острые токсикоаллергические воспалительные поражения кожи, представляющие собой аллергические реакции на введение в организм (вдыхание, прием внутрь, введение парантерально) веществ, обладающих сенсибилизирующим действием [37, 120, 132, 143, 152, 165].

Аллергические и токсические компоненты достаточно часто сочетаются в различных соотношениях, что обусловливает многообразие

клинических проявлений и тяжесть заболевания в целом [87, 28, 32, 61, 147,

139, 162, 178, 184, 189].

Нет убедительных данных, которые бы подтвердили возможность реальной трансформации одной формы заболевания в другую. Утяжеление состояния больного, как главный аргумент в этом вопросе, нельзя считать абсолютно достоверным [3, 114, 18, 30, 98, 193, 13, 50].

Анализ данных научной литературы убедительно свидетельствует о многочисленности факторов, которые предшествуют развитию токсидермии которые определяют их непосредственные причины [71, 23, 27, 19, 34, 118,

51, 53].

В то же время многочисленность факторов исключает их единство по этиологическому признаку. Так, некоторые авторы [100, 82, 29, 113, 160, 59,

64, 67, 74, 72] выделяют вирусную этиологию возникновения этих

заболеваний. Другие авторы [86, 156, 191, 185, 89, 66, 69, 62, 15] указывают на так называемый "предшествующий простудный характер". Третьи - делают упор на неясную, а в ряде случаев многофакторную этиологию этих заболеваний и относят МЭЭ, ССД и СЛ к заболеваниям инфекционно- аллергического генеза [92, 114, 88, 73, 181, 129, 121, 140, 142].

Вместе с тем, многие исследователи сходятся во мнении, что токсидермия - это проявления аллергических реакций на различные медикаментозные нагрузки [55, 111, 103, 38, 124, 144, 131, 153].

Существенный интерес представляют сведения по оценке влияния инициирующих факторов в патогенезе заболеваний в соответствии с нозологическими формами, о чем свидетельствуют научные источники.

Основной причиной возникновения токсидермий чаще всего являются лекарственные препараты (антибиотики, сульфаниламиды, анальгетики, противосудорожные, β –адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нестероидные противовоспалительные средства, интерфероны и другие) и пищевые продукты. Следует полагать, что причины, предшествующие развитию перечисленных синдромных заболеваний, в большинстве случаев носят

однотипный характер. Заболевания чаще всего представлены различными вариантами клинической манифестации, обусловленной бактериальной и вирусной агрессией в различных сочетаниях общих и местных проявлений аллергических реакций в ответ на самую разнообразную антигенную нагрузку [24, 26, 76, 128, 145, 180, 187, 17, 68].

В связи с чем различают медикоментозную и алиментарную токсидермию, клинически протекающие однотипно. В клинической практике наиболее часто отмечается нестандартная пищевая нагрузка, прием лекарственных препаратов или сочетанное влияние этих факторов на фоне самых разнообразных стрессовых ситуаций (психоэмоциональное перенапряжение, астенизация личности с нарастающей депрессией), влияние различных физических факторов или комбинация различных причин [2, 99, 16, 172, 133, 149, 150, 164].

В целом в этот период были сформированы отдельные положения механизмов развития синдромных заболеваний, в которых наиболее четко прослеживаются две основные концепции: одна из них - аллергическая, согласно которой токсидермия возникает в ответ на сенсибилизацию организма различными агентами, чаще медикаментозного характера [65, 85, 54, 163, 177].

Сторонники второй теории считают основным этиологическим фактором вирусную инфекцию (вирусы группы герпеса и др.), которая вызывает микробную сенсибилизацию организма в развитии токсидермии [31, 78, 188, 136].

Те же авторы не исключают значения такого фактора, как лекарственная аллергия [83, 109, 8, 59, 117].

Тем не менее, основываясь на современных данных, можно полагать, что указанные заболевания могут иметь единый механизм развития с различиями в клинической манифестации. Имеющиеся различия определяются, в первую очередь, индивидуальными особенностями организма, силой и продолжительностью действия инициирующих факторов,

с одной стороны, и реальными возможностями защитно-приспособительных механизмов организма с другой [42, 7, 138, 167, 176].

Многочисленные исследования [192, 154, 166, 161, 171] показали, что пятнисто-папулезная сыпь, может вызываться любыми препаратами. Развивается в первые 14 суток после применения препарата, при повторном назначении возникает снова. Бывает не отличима от начинающейся лекарственной болезни.

Фиксированная токсидермия - реакция на прием лекарственного средства, которая возникает все время на одном и том же месте. Она проявляется однотипными одиночными (реже - множественными) пятнами, бляшками, пузырями или эрозиями, возникает после приема препаратов (тетрациклины, сульфаниламиды, метранидазол, нистатин, НПВС, фенацетин, снотворные средства, пероральные контрацептивы, хинин, фенолфталеин, пищевые красители) внутрь.

Крапивница и отек Квинке. В развитии лекарственной крапивницы и отека Квинке могут учавствовать несколько механизмов. Крапивница проявляется волдырями, которые быстро появляются и быстро исчезают; отек Квинке - обширным отеком кожи и подкожной клетчатки. Иногда крапивница и отек Квинке сопровождаются дыхательной недостаточностью, артериальной гипотонией, анафилактическом шоком. Вторая по частоте токсидермия, обычно развивается в течение 36 часов после первого назначения препарата и в течение нескольких минут - при его повторном назначении. Препараты вызывающие крапивницу и отек Квинке: аспирин и другие НПВС, кодеин, пенициллины, наркотические анальгетики, амфитамины, полимиксин В, атропин, гидралазин, пентамидин, хинин, рентгеноконтрасные средства, ингибиторы АПФ.

Анафилактический шок и анафилактические реакции - самая тяжелая токсидермия, развивается в течение нескольких минут или часов. При приеме лекарств внутрь возникает чаще, чем при парантеральном введении. Риск анафилактического шока повышается при дробном введении препарата.

Группы препаратов, вызывающие анафилактический шок: антимикробные средства, сердечно-сосудистые средства, средства для иммунотерапии и иммунопрофилактики, противоопухолевые средства, ингибиторы АПФ, антогонисты кальция, средства, высвобождающие гистамин.

Сывороточная болезнь. Препараты, вызывающие сывороточную реакцию: нормальный иммуноглобулин для внутривенного введения, антибиотики, бычий сывороточный альбумин (применяется при взятии яйцеклеток для экстракорпорального оплодотворения), цефаклор, цефпрозил, амфебутамон, миноциклин. Развивается в первые 5-21 суток после назначения препарата. Малая форма: лихорадка, крапивница, артралгия. Большая (полная) форма: лихорадка, крапивница, отек Квинке, артралгия, артрит, увеличение лифоузлов, эозинофилия, иногда - нефрит, эндокардит.

Лекарственные токсидермии, имитирующие другие дерматозы: Буллезная сыпь. Препараты: напроксен, налидиксовая кислота,

фуросемид, оксапрозин, пеницилламин, пироксикам, тетрациклины. Фиксированная токсидермия, лекарственный васкулит, синдром Стивенса- Джонсона, синдром Лайелла, порфирии, псевдопорфирия, лекарственная пузырчатка, лекарственный буллезный пемфигоид, лекарственный IgA- линейный дерматит. У больных в коме - образование пузырей в местах давления на кожу.

Волчаночный синдром. Препараты: прокаинамид, гидралазин, изониазид, миноциклин, ацебутолол, антогонисты кальция, ингибиторы АПФ. Около 5% случаев системной красной волчанки обусловлены лекарственными средствами. Характерно поражение кожи, в том числе фотосенсибилизация. Однако, крапивница, сыпь, напоминающая полиморфную экссудативную эритему, и синдром Рейно встречаются редко.

Дерматомиозитоподобный синдром, вызывается пенициллинами, НПВС, карбамазепином.

Генерализованный аллергический контактный дерматит (крапивница).

Препараты: этилендиамин, Н1-блокаторы, аминофиллин (в том числе свечи),

прокаин, бензокаин, препараты йода, йодорганические соединения, рентгеноконтрастные средства (в том числе йодосодержащие), стрептомицин, канамицин, паромомицин, гентамицин, неомицин, нитроглицерин (таблетки, мазь), дисульфирам, тиурам. Назначение препаратов внутрь или парантерально сенсибилизированным больным, применявшим ранее данные лекарственные средства местно, может привести к развитию распространенного генерализованного аллергического контактного дерматита или крапивницы.

Лекарственная болезнь, тяжелая системная побочная реакция на лекарственные средства, обусловленная идиосинкразией. Начинается в первые два месяца после приема препаратов. Напоминает пятнисто- папулезную сыпь, так же характерно поражение внутренних органов. Вызывается противосудорожными средствами, сульфаниламидами и другие препараты.

Лихеноидная сыпь: препараты золота, β -­‐ адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, особенно каптоприл. Сыпь бывает распространенной, появляется через несколько недель или месяцев после применения препарата. Может усугубиться и перейти в эритродермию. При поражении придатков кожи развиваются аллопеция и ангидроз. После отмены препарата сыпь разрешается медленно, в течение 1-4 месяцев (в случае препаратов золота до 24 месяцев). Иногда поражаются только открытые участки тела. В некоторых случаях появляются пузыри. Некоторые препараты приводят к поражению ротовой полости.

Полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла. Вызывается противосудорожными средствами, сульфаниламидами, аллопуринолом, НПВС (пироксикам).

Псевдопорфирия-тетрациклины, фуросемид, напроксен. Фотосенсибилизация – бенгальский розовый, флюоресцеин,

фурокумарины, НПВС, демоклоциклин, диуретики, нейролептики, деготь.

Псориазиформная сыпь - противомалярийные средства,

β- адреноблокаторы, литий, НПВС, интерфероны, пеницилламин, метилдофа.

Геморрагическая сыпь вызывается пенициллинами, сульфаниламидами, хинин, изониазид. Геморрагические высыпания на фоне пятнисто-папуллезной лекарственной сыпи (на ногах). Лекарственные средства могут спровоцировать болезнь Шамберга.

Пустулезная сыпь - ампициллин, амоксициллин, макролиды, тетрациклины, β - адреноблокаторы, антагонисты кальция. Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Обязателен дифференциальный диагноз с пустулезным псориазом: для острого генерализованного экзантематозного пустулеза характерно наличие эозинофиллов в инфильтрате.

Синдром псевдолимфомы. Препараты: фенитоин, карбамазепин, аллопуринол, антидепрессанты, фенотиазины, бензодиазепины, Н1- блокаторы, β - адреноблокаторы, гиполипидемические средства, циклоспорин, пеницилламин. Характерны папуллезные высыпания, патоморфологически сходные с лимфомой.

Склеродермоподобный синдром - пеницилламин, блеомицин, бромокриптин, вальпроат натрия, 5-гидрокситриптофан, рапсовое масло, содержащее ацетанилид.

Сыпь, похожая на розовый лишай - препараты золота, каптоприл и другие лекарственные средства.

Угревидная сыпь. Препараты: глюкокортикоиды, анаболические стероиды, контрацептивы, препараты йода и брома, изониазид, литий, азатиоприн, даназол.

Узловатая эритема - сульфаниламиды и другие антимикробные средства, анальгетики, пероральные контрацептивы, препараты Г-КСФ.

Эксфолиативная эритродермия. Препараты: сульфаниламиды, противомалярийные средства, фенитоин, пенициллины.

Лекарственные дисхромии - амиодарон, миноциклин, клофазимин, зидовудин, гидантоины, цитостатики, тяжелые металлы, гормональные

средства, хлорпромазин. Наблюдается послевоспалительная гиперпигментация, усиленный синтез меланина или липофусцина, отложение в коже лекарственного вещества.

Другие: Лекарственные некрозы кожи, побочное действие химиотерапии, алопеция, гипертрихоз, изменение ногтей [21, 179, 173].

Генез медикоментозных токсикоаллергических реакций представляется весьма сложным. Однако, безусловно, иммунные механизмы развития токсидермии имеют важное, а в ряде случаев и ключевое значение [91, 169, 75, 90, 107].

Механизм развития токсидермии отличается от такового при аллргическом дерматите: при дерматите аллерген проникает в кожу через эпидермис, при непосредственном контакте, а при токсидермии гематогенно. Этим так же объясняется возможное развитие общих явлений (лихорадка, головная боль, боли в животе и другое) при токсидермии.

Аллергические реакции, вызывающие токсидермию, согласно классификации Джелла и Кумбса делятся на четыре типа:

1. Аллергические реакции немедленного типа. Опосредуются IgE. Взаимодействие препарата с IgE приводит к выбросу гистамина, простогландинов и других веществ из тучных клеток. Чаще всего вызывается препаратами пенициллина. Клинические проявления: крапивница, отек Квинке, отек внутренних органов, анафилоктический шок.

2. Цитотоксические аллергические реакции. Лекарственное средство - антиген - фиксировано на клеточной мембране. Связывание препарата с антителами приводит к активации комплемента и лизису клеток, в частности тромбоцитов и лейкоцитов. Вызывается пенициллинами, сульфаниламидами, хинидинами, изониазидами. Клинические проявления: тромбоцитопения, петехии, лекарственная пузырчатка.

3. Иммунокомплексные аллергические реакции. Лекарственное средство – антиген – в кровотоке образует иммунные комплексы с антителами. Антитела – обычно IgG, реже IgM. Иммунные комплексы

откладываются в стенках мелких сосудов, активируют комплемент и миграцию нейтрофиллов. Вызывается препаратами иммуноглобулинов, антибиотиков. Клинические проявления: васкулит, крапивница, сывороточная болезнь.

4. Аллергические реакции замедленного типа. Опосредуются Т- лимфоцитами. Сенсибилизированные лимфоциты после связывания с антигеном высвобождают цитокины, запускающие воспалительную реакцию. Вызывается препаратами: сульфаметоксазол, противосудорожные средства, аллопуринол. Клинические проявления: пятнисто-папулезная лекарственная сыпь, фиксированная токсидермия, лихеноидная сыпь, синдром Стивенса- Джонсона, синдром Лайелла [21, 137, 146, 115, 135].

Согласно исследованиям, синдром Лайелла - это гиперэргическая реакция типа феномена Шварцмана – Санарелли, приводящая к бурным протеолитическим процессам в коже и слизистых оболочках, сопровождающихся выраженным синдромом эндогенной интоксикации. Последний проявляется нарушением белкового метаболизма, дискоординацией протеолиза и накоплением в жидкостных средах организма среднемолекулярных белков, в том числе уремических, на фоне снижения функции естественных детоксицирующих систем организма. К этому присоединяются нарушения водно-солевого баланса. Нарастание этого статуса приводит к летальному исходу и потому требует экстренной терапии. Большое значение имеет наследственная предрасположенность к аллергии, обусловленная генетическим дефектом детоксикационной системы лекарственных метаболитов, в результате чего лекарственные метаболиты могут связывать протеин эпидермиса и пускать в ход иммунный ответ, ведущий к иммуноаллергической реакции. Многие исследователи указывают, что ведущая роль в патогенезе заболевания принадлежит образованию ЦИК, гиперсенсибилизации организма в результате длительного приема более двух - трех препаратов одновременно [110, 190]. В основе патогенеза заболевания лежит острый повреждающий

внутриклеточный процесс в результате действия большого количества активных лизосомальных ферментов, которые высвобождаются за очень короткий срок [81, 42, 106, 104].

Установлено, что возникновение токсидермии происходит на фоне выраженного дисбаланса иммунной системы, характеризующегося нарушением практически всех компонентов иммунного ответа (распознование, активация, пролиферация, дифференцировка и регуляция). Несмотря на неоднородность иммунологических нарушений, основные закономерности заболевания определяются совокупностью стойких патологических изменений, касающихся как количественных характеристик, так и уровня функциональной активности важнейших звеньев иммунитета. При изучении клеточного иммунитета показано, что развитие и дальнейшее течение токсидермии сопровождаются снижением относительного количества Т-лимфоцитов, изменением субпопуляционного состава Т-клеток вследствие резкого падения в периферической крови уровня Т-хелперов на фоне стабильной концентрации Т-супрессоров и соответственно значительного уменьшения иммунорегуляторного индекса. Такие изменения носят компенсаторный характер и являются следствием значительного усиления функциональной активности мононуклеарной системы (усиление продукции макрофагами IL-1β, ФНО-α, увеличение количества Т- лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к IL-2 и HLA-DR, а так же усиление продукции IL-2). При токсидермии наблюдается значительное снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов при одновременном повышении их активирующей функции. Обычно патологический процесс протекает на фоне значительного усиления синтеза сывороточных IgG, IgM, IgE и увеличения концентрации в сосудистом русле ЦИК различных размеров, обусловленного усилением функциональной активности В- лимфоцитов. В развитии тканевого повреждения при токсидермии существенное значение принадлежит избыточной продукции АФК (активные факторы кислорода), стимулированными нейтрофильными лейкоцитами.

Причем ведущим в каскаде радикалов, повреждающих мембранные структуры кожи, является супероксидный анион-радикал. Статистический анализ позволил заключить, что снижение интенсивности хемилюминесценции более чем на 5-7% относительно контрольного уровня свидетельствует о наличии сенсибилизации организма к данному медикоментозному фактору, что позволило разработать высокочувствительнй хемилюминесцентный тест, позволяющий во многих случаях in vitro выявить медикоментозный фактор токсидермии. У больных токсидермией с явлениями васкулита и синдромом Лайелла подавление функции ЕКК (естественные клетки - киллеры) приводило к резкому усилению антителогенеза. С помощью прямой и непрямой реакции иммунофлюоресценции в срезах кожи из очагов поражения выявляется большое количество иммунных комплексов, содержащих в основном IgG и С3-компонент комплемента. Установлено, что механизм появления в коже иммунных комплексов при токсидермии двоякий: при первом варианте иммунные комплексы, состоящие из продуктов метаболизма лекарственных препаратов и антител, секвестируют из сосудистого русла дермы в эпидермис, обладая способностью усиливать цитотоксическое действие иммунокомпетентных клеток (кожа - орган выделения). В то же время при наиболее тяжелых формах токсидермии (синдром Лайелла, вторичная эритродермия) лекарственные препараты (иммуногены) в процессе метаболизма образовывали конъюгаты, непосредственно с тканевыми структурами кожи (кожа-орган-мишень). Установлен интересный факт, что иммунные комплексы оказывают выраженное дестабилизирующее действие на процессы кератинизации.

С помощью серийного использования моноклональных антител при иммуноморфологических исследованиях показано, что развитие основной клинической симптоматики токсидермии обусловлено выраженной макрофагально-лимфоидной инфильтрацией дермально-эпидермального пространтва, а так же значительным увеличением количества клеток

Лангерганса в эпидермисе (пятикратное преобладание над данными контроля), причем результаты исследования цитокинов показали, что альфа- интерферон в высоких концентрациях содержался в цитоплазматических гранулах лимфоидных клеток и макрофагов. Таким образом, в клеточном инфильтрате преобладали Т-хелперы агрессивного порядка. Эти данные позволили углубить и расширить представление о патогенезе токсидермии, а так же объяснить причины отсутствия у большинства больных положительной динамики в течение патологического процесса после отмены медикоментозного фактора, вызвавшего заболевание [94].

Согласно исследованиям существует 2 вида неблагоприятных реакций на лекарства: вид А, который более распространен, и обычно предсказуем, вследствие выявления побочных действий патологических механизмов лекарств, и тип В, который выявляется почти в 15% токсических реакций на лекарства, и не редко носит генетическую составляющую.

Авторы считают, что в развитии токсидермии активно задействованы цитотоксические Т-лимфоциты (СТLs), клетки CD4+ T, природный убийца (NK), и клетки природного убийцы (NKT клетки).

СTLs проявляют выраженную цитотоксичность при гиперчувствительности к лекарствам. Активированные CTLs способны уничтожить клетки-мишени через выделение литических гранул или посредством лигатуры до гибели рецепторов.

Гранулы освобождают свое содержимое, такое как перфорин, гранзимы, гранулизин, на плазму мембраны. Функции CTLs – уничтожить инфекции и опухолевые клетки – достаточно полно изучены. При токсидермии цитотоксические Т-клетки задействованы в реакциях, приводящих, в основном, к появлению уртикарных элементов. CTLs способны распознать комплекс лекарственно-пептидного человеческого лейкоцитного антигена (HLA). Доказано, что рецепторы лекарственно - особых TCRs в отличие от СТLs – крестообразны из-за карбамазепина - активного SJS (CBZ-SJS). Поэтому, блокировка взаимодействия между CNLs

и лекарственно-пептидным HLA комплексом при гиперчувствительных реакциях к медикаментам – это возможная будущая стратегия в лечении отдельных разновидностей токсидермий.