Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_04

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

23.03.2024

Размер:

8.72 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 23 / 153 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Обзор литературы	Review
Клиническая дерматология и венерология	Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =
2019, т. 18, № 4, с. 412-417	Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2019, vol. 18, no 4, pp. 412-417
https://doi.org/10.17116/klinderma201918041412	https://doi.org/10.17116/klinderma201918041412

Особенности патогенеза острого ультрафиолет-индуцированного повреждения кожи

1ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»,

Москва, Россия;

2Косметологическая клиника «Лемарк», Воронеж, Россия

РЕЗЮМЕ

В данном обзоре описаны комплексные морфологические, клеточные, молекулярные и сосудистые изменения, возникающие в коже

в раннем периоде после ультрафиолетового (УФ) воздействия. Немедленным эффектом УФ-воздействия является острое неспеци-

фическое повреждение кожи, которое клинически выражается в виде УФ-эритемы. При воздействии УФ возникают утолщение эпидермиса, спонгиоз кератиноцитов, формирование «ожоговых» клеток, уменьшение популяции клеток Лангерганса, дегрануляция туч-

ных клеток, повреждение эндотелия сосудов, вазодилатация, выделяются вазоактивные вещества — гистамин, оксид азота, производ-

ные арахидоновой кислоты, которые также способствуют образованию инфильтрата из иммунных клеток в зоне поражения. Кроме

того, в клетках кожи развиваются и аккумулируются УФ-индуцированные повреждения белков и молекул ДНК (формование диме-

ров, сшивок, продуктов фотогидратации), что в конечном итоге приводит к их апоптозу или к запуску механизмов канцерогенеза. Вызванное облучением перекисное окисление мембранных липидов под действием активных кислородных радикалов может способ-

ствовать акутивации фосфолипаз. Однако не все механизмы острого УФ-повреждения кожи, запускающие клинический эритемный

ответ, полностью изучены. Новые данные о патогенезе могут иметь практическую ценность и использоваться для персонализации

определения минимальной эритемной дозы при фототерапии различных заболеваний. Детальное изучение патологических измене-

ний, индуцированных УФ, способствует разработке новых методов профилактики фотостарения и канцерогенеза в отдаленном периоде. На глобальном уровне это позволит снизить смертность от злокачественных опухолей кожи, улучшить результаты фототерапии, оптимизировать расходы на лечение и снизить нагрузку на медицинский персонал.

Ключевые слова: ультрафиолетовое облучение, ультрафиолетовое повреждение, эритема, вазодилатация, минимальная эритемная доза.

Макматов-Рысь М.Б. — https://orcid.org/0000-0002-2506-9202 Куликов Д.А. — https://orcid.org/0000-0002-4273-8295 Казначеева Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-2418-031X Хлебникова А.Н. — https://orcid.org/0000-0003-4400-5631

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Макматов-Рысь М.Б., Куликов Д.А., Казначеева Е.В., Хлебникова А.Н. Особенности патогенеза острого ультрафиолет-индуцирован- ного повреждения кожи. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(4):412-417. https://doi.org/10.17116/klinderma201918041412

Pathogenic features of acute ultraviolet-induced skin damage

1Moscow Area Moscows regional research clinical institute n.a. M.F. Vladimirskiy, Moscow, Russia; 2Cosmetology clinic «Lemark», Voronezh, Russia

ABSTRACT

This review describes the complex morphological, cellular, molecular and vascular changes that occur in the skin in the early period after ultraviolet

(UV) exposure. The immediate effect of UV exposure is acute nonspecific damage to the skin, which is clinically expressed as UV erythema. When exposed to UV, a thickening of the epidermis occurs, along with spongiosis of keratinocytes, the formation of burn cells, a decrease in the Langerhans cell population, mast cell degranulation, vascular endothelium vasodilation, vasodilation, vasoactive substances — histamine, nitric oxide, arachidonic acid derivatives, which also contribute to the formation of infiltration of immune cells in the affected area. In addition, UV-induced damage to proteins and DNA molecules (forming dimers, crosslinks, photohydration products) develop and accumulate in skin cells, which ultimately leads to their apoptosis or to the start of carcinogenesis mechanisms. Radiation-induced peroxidation of membrane lipids by active oxygen radicals may contribute to the uptake of phospholipases. However, not all the mechanisms of acute UV damage to the skin that trigger the clinical erythema response are fully understood. New pathogenesis data may be of practical value and be used to personalize the determination of the minimum erythemal dose in phototherapy of various diseases. A detailed study of the pathological changes induced by UV contributes to the future development of new methods for the prevention of photoaging and carcinogenesis. At the global level, this will reduce mortality from malignant skin tumors, improve the results of phototherapy, optimize treatment costs and reduce the burden on medical personnel.

Keywords: ultraviolet irradiation, ultraviolet damage, erythema, vasodilation, minimal erythemal dose.

Makmatov-Rys’ M.B. — https://orcid.org/0000-0002-2506-9202

Kulikov D.A. — https://orcid.org/0000-0002-4273-8295

Автор, ответственный за переписку: Макматов-Рысь М.Б. —	Corresponding author: Makmatov-Rys’ M.B. —
e-mail: mechrun@mail.ru	e-mail: mechrun@mail.ru

412	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

Обзор литературы

Review

Kaznacheeva E.V. — https://orcid.org/0000-0003-2418-031X

Khlebnikova A.N. — https://orcid.org/0000-0003-4400-5631

TO CITE THIS ARTICLE:

Makmatov-Rys’ MB, Kulikov DA, Kaznacheeva EV, Khlebnikova AN. Pathogenic features of acute ultraviolet-induced skin damage. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2019;18(4):412-417. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ klinderma201918041412

Ультрафиолетовое (УФ) излучение при воздей-	УФB, имеет наибольшую выраженность в течение
ствии на человеческий организм способно вызы-	6—24 ч [7, 8]. Немедленный эритемный ответ наблю-
вать немедленные и отсроченные патологические	дается только у индивидуумов с фототипом кожи I и
эффекты, включающие формирование эритемы и	II. K.-S. Suh и соавт. [8] исследовали течение эрите-
пигментации, местную и системную иммуносупрес-	мы, индуцированной узкополосным УФB (NB-UVB;
сию, фотостарение и фотоканцерогенез [1—3]. Про-	311 нм) и широкополосным УФB (BB-UVB; 315—400
цессы актинического старения, канцерогенеза и	нм) в дозе 2 МЭД. Авторы обнаружили, что NB-UVB
УФ-индуцированной иммуносупрессии — активно	индуцирует эритему, более слабую по интенсивности
изучаемые медицинские проблемы, их механизмы	и короткую по времени существования, чем при воз-
развития подробно описаны в литературе и постоян-	действии BB-UVB (максимальная эритема наблюда-
но уточняются с использованием молекулярно-био-	лась через 1 и 2 дня соответственно). У лиц с темной
логических методов и иммуногистохимии [4].	кожей УФ-индуцированная эритема исчезала в тече-
Острая реакция кожи на УФ-облучение также	ние 1—3 дней, однако при светлой коже могла длить-
представляет собой важную научно-практическую	ся 1—2 нед [9].
проблему, однако данный процесс изучен менее де-	По сравнению c УФB УФА-излучение имеет боль-
тально. Следует отметить, что ранние этапы описан-	шую длину волны, значительно менее эритемогенно.
ных выше отсроченных патологических феноменов	В нескольких исследованиях сообщалось о двухфазной
начинают развиваться при остром УФ-повреждении,	эритемной реакции в ответ на УФА-облучение.
которое имеет неспецифический характер и клини-	B. Diffey и соавт. [10] наблюдали немедленную эрите-
чески выражается в виде УФ-эритемы [5].	му, которая подвергалась регрессу через 4 ч, а затем
Подробное изучение этапов формирования остро-	снова усиливалась и достигала плато в течение 6—24 ч.
го УФ-повреждения на различных уровнях (тканевом,	Описан кратковременный всплеск интенсивности эри-
клеточном и молекулярном) позволит уточнить меха-	темы, появлявшийся в течение нескольких секунд по-
низмы развития и улучшить диагностику фоточувстви-	сле воздействия УФА, за которым следовала отсрочен-
тельных дерматозов, увеличить эффективность и без-	ная эритемная реакция с пиком, развивавшимся через
опасность фототерапии, а также поможет в разработке	несколько минут/часов после воздействия [11]. Перво-
превентивных программ в области дерматоонкологии.	начальная эритемная реакция отмечалась только у лиц
Патофизиология и течение острого УФ-	с I и II фототипом, тогда как отсроченная эритема име-
Патофизиология и течение острого УФ-	ла место при всех типах кожи [12].
повреждения (УФ-индуцированной эритемы)	Результаты других исследований показали моно-
Формирование и эволюция УФ-индуцированной	фазную дозозависимую УФА-индуцированную эри-
эритемы — ключевые феномены, которые характери-	тему. Анализируя добровольцев с фототипами кожи
зуют фоточувствительность индивидуума. Эритема	II-III, K. Kaidbey и соавт. [13] наблюдали максималь-
клинически отражает острое УФ-повреждение кожи,	ный эритемный ответ сразу после воздействия, и он
при котором происходят поражение ДНК и апоптоз	не был двухфазным. Исследователи также обнаружи-
кератиноцитов, активация иммунных клеток, а также	ли, что при воздействии доз 50 Дж/см2 немедленная
вазодилатация дермальных микрососудов, обуслов-	эритема длилась 24 ч; однако при пороговых эрите-
ленная действием вазоактивных медиаторов [6].	могенных дозах 13 Дж/см2 эритема исчезла через не-
Механизмы и течение эритемы во многом зави-	сколько минут.
сят от длины волны УФ-излучения, воздействующе-	Морфологические изменения
го на кожу. Наибольший интерес представляет из-	Морфологические изменения
учение патогенеза эритемы, вызванной УФА	Морфологические изменения кожи, вызванные
(λ=315—400 нм) и УФB (λ=280—315 нм), которые	воздействием УФB- и УФА-излучений, имеют свои
применяются в фототерапии.	характерные особенности.
УФB-излучение обладает выраженным эритемо-	Показано, что через 30 мин после УФB-воздействия
генным эффектом. У представителей европеоидной	в эпидермисе начинают появляться «ожоговые» клетки
расы минимальная эритемная доза (МЭД) для УФB в	(sunburn cells) — дискератотические кератиноциты с
1000 раз меньше, чем для УФА. Эритема, вызванная	темной вакуолированной цитоплазмой и увеличенны-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

413

Обзор литературы Review

ми ядрами. Они образуются сначала в нижней полови-	вреждение кожи может быть количественно описано с
не эпидермиса и через 24 ч после экспозиции присут-	помощью иммуногистохимической панели, содержа-
ствуют в верхних слоях. Ожоговые клетки были описа-	щей антитела для выявления молекул 8-гидроксидеок-
ны в качестве одного из самых ранних примеров	сигуанозина (8-OH-dG) (аддукты ДНК), 4-гидрокси-
апоптоза и наблюдались после действия всех видов УФ	2-ноненаль (HNE) для оценки перекисного окисления
[14]. Предполагают, что эти клетки появляются из-за де-	липидов и конечных продуктов усиленного гликозили-
фекта репарации поврежденной ДНК или в результате	рования (AGE) для оценки УФ-повреждения белка
нарушения функций лизосом и быстро фагоцитируют-	[23]. Кроме того, при помощи методов иммуногисто-
ся окружающими кератиноцитами [15]. Макрофаги так-	химии выявлено накопление продуктов распада белка
же участвуют в фагоцитозе, их количество в коже резко	филлагрина, ассоциированное с острым УФ-повреж-
возрастает после УФB-воздействия [16].	дением кожи [24].
Сообщается, что после воздействия УФB количе-	Молекулярные изменения
ство резидентных клеток Лангерганса, выявляемых при	Молекулярные изменения
гистологическом исследовании образцов кожи, окра-	Одним из ключевых событий патогенеза острого
шенных гематоксилином и эозином, снижалось на 25%	УФ-повреждения является прямое воздействие УФ на
в течение 1 ч. Через 24—72 ч оставалось только 10%	ДНК кератиноцитов и клеток Лангерганса, что в ко-
первоначальной популяции клеток Лангерганса [14].	нечном итоге приводит к их апоптозу и развитию
После УФB-облучения также были зафиксированы из-	воспаления.
менения в тучных клетках: присутствие гипогранули-	Повреждающие действие УФ на ДНК было под-
рованных и дегранулированных клеток и внеклеточных	тверждено в исследовании на южноамериканских
гранул в окружающих тканях. В одной из работ выяв-	опоссумах Monodelphis domestica, в котором была про-
лено, что в нижних отделах дермы у безволосых мышей	демонстрирована фотореактивация ДНК за счет дей-
количество тучных клеток прогрессивно нарастало по-	ствия фотолиазы (репарационного фермента ДНК) и
сле хронического воздействия УФB [17]. Кроме того,	уменьшение УФ-эритемы [25]. В других работах ис-
описано увеличение количества нейтрофилов сразу по-	пользовался репарационный фермент ДНК, специ-
сле УФB-облучения [5]. Нейтрофилы имеют потенци-	фичный для димеров, — эндонуклеаза T4 V (T4N5).
ал для усиления физического повреждения, вызванно-	Было показано, что применение этого фермента мест-
го УФ, поскольку они способны высвобождать различ-	но в виде липосом уменьшает формирование УФ-
ные вещества, включая активные формы кислорода	индуцированного отека у бесшерстных мышей [26].
(reactive oxygen species — ROS), которые повреждают	Абсорбция УФ-излучения ДНК приводит к фор-
мембраны клеток и внутриклеточные структуры [18].	мированию пиримидиновых и тиминовых димеров,
Около 10—15% лучей УФБ проникает в сосочковый	фотогидратации, сшивке с белками. Имеющиеся в на-
слой дермы и вызывает повреждение стенок сосудов и	стоящее время данные свидетельствуют, что ДНК яв-
белков соединительной ткани [19].	ляется важным хромофором, поскольку спектр био-
При УФА-воздействии эпидермальная травма ха-	логического действия для димеров пиримидина in vivo
рактеризуется спонгиозом кератиноцитов, появлени-	соответствует спектру действия для УФ-эритемы до
ем ожоговых клеток, уменьшением популяции клеток	334 нм [27]. Многие авторы отмечают, что при остром
Лангерганса, однако эти феномены менее выражены,	УФ-повреждении кератиноцитов формируются пре-
чем при действии УФB [19]. Наблюдается плотная мо-	имущественно циклобутан-примидиновые димеры
нонуклеарная инфильтрация с небольшим количе-	ДНК и пиримидин-(6-4)-пиримидоны (чаще имену-
ством нейтрофилов, которая может распространять-	емые 6-4 фотопродуктами), которые участвуют в даль-
ся в глубокие слои дермы. Важной особенностью	нейшем запуске каскада воспалительных реакций в
УФА-индуцированного повреждения является выра-	эпидермисе и дерме. Сообщают, что они появляются
женная сосудистая травма с эндотелиальным набуха-	в первые часы после УФ-воздействия и являются его
нием, экстравазацией эритроцитов и экстраваскуляр-	специфическими маркерами, а их количество отража-
ным отложением фибрина [20, 21].	ет выраженность УФ-эритемы [28—30].
Более поздние работы позволили получить новые	В одной из работ было продемонстрировано, что
морфологические данные, уточняющие течение остро-	облучение кожи ягодиц человека УФ с длиной 300 нм
го УФ-повреждения. В эксперименте на мышах при	in situ индуцировало формирование тиминовых диме-
помощи иммуногистохимического метода установле-	ров и 6—4 фотопродуктов. Облучение с длиной вол-
но, что CD1d MHC Class I-подобная молекула играет	ны 260 нм, немедленно сопровождаемое воздействи-
существенную роль в течении УФB-индуцированного	ем УФА (320 нм), вызывало образование 6—4 фото-
повреждения и воспаления кожи [22]. В другом иссле-	продуктов и их производных — фотоизомеров Дьюара.
довании, используя образцы биопсий кожи человека,	Авторы отмечают, что все три типа поражений обнару-
взятые из зон, подвергавшихся УФ-воздействию и за-	живались в парафиновых срезах, фиксированных ме-
щищенных от УФ, авторы продемонстрировали, что	танолом, с использованием специфических монокло-
индуцированное УФ-излучением окислительное по-	нальных антител [31].

414	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

Обзор литературы

Review

Важно отметить, что воздействие УФА и УФB на ДНК может приводить к мутациям, провоцирующим канцерогенез. Так, характерная для УФB мутация (C → T или CC → TT) в гене p53 была обнаружена в большинстве актиничных кератозов (AK) и плоскоклеточных карциномах, примерно в половине базально-клеточ- ных карцином (БКК). Данная мутация приводит к резистентности клеток к апоптозу и клональному расширению мутированных кератиноцитов [32]. Воздействие УФБ и УФА также может играть роль в развитии меланомы [33, 34]. На модели мыши F. Noonan и соавт. [33] показали, что меланома, вызванная УФА-излучением, связана с формированием ROS и окислительным повреждением ДНК меланоцитов.

Многие авторы отмечают, что развитие УФиндуцированного повреждения также связано с усиленным образованием ROS [19, 27]. В литературе описан механизм формирования и активации ROS: при облучении кожи энергия УФ поглощается хромоформами преимущественно в эпидермисе, которые переходят в нестойкое возбужденное состояние (синглетное или триплетное), затем возвращаются в стационарное, отдавая энергию и электроны кислороду, что приводит к возникновению ROS и гидроксильных радикалов.

Считают, что ROS вызывают повреждение молекул ДНК, инициируют перекисное окисление липидов и полимеризацию полисахаридов, влияют на активность ферментов, вызывая в конечном итоге апоптоз клеток [27]. Было показано, что перекисное окисление липидов увеличивает активность ферментов, участвующих в синтезе арахидоновой кислоты (АА) — фосфолипазы А2 (PLA2) в микросомах печени крысы и фосфолипазы C (PLC) в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов, лизосомах печени крыс [19].

Вазодилатация является другим ключевым патофизиологическим событием УФ-индуцированного повреждения кожи, и именно она ответственна за формирование клинически определяемой УФ-эритемы. В настоящее время считают, что данное расширение сосудов происходит главным образом из-за высвобождения и диффузии вазоактивных медиаторов и в меньшей степени из-за прямого повреждающего действия УФ на сосудистую стенку [5]. Предполагают, что на ранних этапах течения УФ-эритемы вазоактивные вещества выделяются в ходе повреждения кератиноцитов, клеток Лангерганса и дегрануляции тучных клеток, а на более поздних — иммунными клетками формирующегося инфильтрата [35, 36]. Постепенная диффузия вазоактивных медиаторов по направлению к сосудам обусловливает формирование отсроченной фазы УФэритемы [5, 19, 37].

В многочисленных экспериментах было показано, что УФ-индуцированной вазодилатации дермальных сосудов способствует сочетанное действие таких медиаторов, как гистамин, простагландины (PG), оксид азота (NO) [5, 19, 38]. В одной из работ было показано, что у морских свинок-альбиносов эритема,

наблюдаемая через 120 мин после УФ-облучения депилированной кожи, частично подавлялась антигистаминными препаратами [39]. Обнаружено, что у людей тучные клетки дегранулируют и высвобождают гистамин через 4 ч после воздействия УФ-света. В то же время вакуумные волдыри, сформированные в зоне облученной кожи добровольцев, содержали повышенные уровни гистамина [14]. В другой работе были зафиксированы всплески концентрации гистамина в течение 9—15 ч после облучения с возвращением к исходному уровню через 24 ч [40].

Доказано, что оксид азота (NO) образуется кератиноцитами после облучения УФB [41]. Такое высвобождение NO является дозозависимым, а кератиноциты конститутивно экспрессируют фермент, необходимый для синтеза NO [42]. У морской свинки применение ингибитора NO-синтазы (L-NMMA) привело к возникновению коэффициента защиты от солнца (SPF), равного 8,71. Авторы пришли к выводу, что этот медиатор может быть основной частью интегрированного воспалительного ответа на УФизлучение, ведущего к вазодилатации и эритеме [5].

С. Миронченко и Т. Звягинцева [43] провели экспериментальное исследование на 18 морских свинкахальбиносах. Эритему индуцировали облучением выбритого участка кожи УФ-лучами с помощью ртутнокварцевой лампы, затем через 4 ч и на 3-и сутки в сыворотке крови определяли содержание общих метаболитов NO, нитрит-аниона, нитратов, активность индуцибельной NO-синтазы (iNOS). Группой контроля служили интактные морские свинки. Авторы сообщили, что при УФ-воздействии на кожу у морских свинок имела место выраженная эритема, сопровождающаяся повышением в крови уровней всех метаболитов оксида азота (суммарные, нитрит-анион, нитраты) и активности индуцибельной NO-синтазы в течение 3 сут. Кроме того, параллельно накоплению метаболитов NO в крови возрастала активность iNOS.

Показано, что уровни метаболитов арахидоновой кислоты (AA) простагландина E2 (PGE2), PGD2, PGF2a и 12-HETE увеличивались в вакуумных волдырях здоровых добровольцев сразу после воздействия УФB (до появления заметной эритемы) и сохранялись в течение 48 ч, причем пиковые концентрации присутствовали на протяжении 18—24 ч. Количество PGD2, простагландина, полученного из тучных клеток, возрастало по схеме, аналогичной таковой для PGE2 и PGF2a, полученных из кератиноцитов, что подтверждало вклад мастоцитов в УФBиндуцированное воспаление. При УФА-воздействии на кожу упомянутые медиаторы достигали максимальной концентрации через 5—9 ч, их уровни уменьшались через 15 ч и возвращались к контрольным значениям через 24 ч [40].

Другие активные вещества, включающие провоспалительные цитокины — интерлейкины (IL) 1, 3, 6, 8, 10, фактор некроза опухолей альфа (TNF-α), транс-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

415

Обзор литературы Review

формирующий фактор роста бета (TGF-ß) и т.д., —	расширении дермальных сосудов, а также динамика
нейропептиды и комплемент вносят вклад в сложный	структурных изменений кожи, индуцированных
механизм на УФ-повреждения, но их роль менее важ-	острым УФ-воздействием, требуют более подробного
на. Они отвечают за реализацию иммунного ответа,	изучения [9]. Существует необходимость дальнейших
который может быть запущен в пораженной области,	исследований, направленных на выявление потенци-
путем изменения экспрессии молекул адгезии и цито-	альных маркеров и медиаторов, отражающих течение
кинов в резидентных клеточных популяциях и усилен	воспалительных изменений в коже, индуцированных
за счет стимуляции различных нерезидентных клеток	УФ-изучением. Новые данные помогут уточнить ме-
к миграции в зону УФ-порождения [5].	ханизмы формирования УФ-эритемы, а также про-
Таким образом, УФ-индуцированная эритема ха-	гнозировать структурные и сосудистые изменения.
рактеризуется уникальным патогенезом, отличающим	Более глубокое понимание патологического про-
ее от других эритемных реакций. Важно отметить, что	цесса УФ-повреждения способствует решению тера-
данный феномен невозможно смоделировать, исполь-	певтических задач — разработке методов объектив-
зуя локальное тепловое или химическое воздействие.	ного определения минимальной эритемной дозы
Например, в отличие от УФ-эритемы тепловая эрите-	УФ-излучения при фототерапии дерматологических
ма обладает иной фазовостью: УФ-эритема развива-	заболеваний, а также подходов к оценке фоточув-
ется отсроченно из-за постепенной диффузии в дер-	ствительности. Согласно современным мировым ру-
ме вазоактивных медиаторов, а тепловая гиперемия	ководствам, минимальную эритемную дозу до сих
возникает сразу после воздействия. В ее патогенезе	пор принято определять визуально [46]. Такая субъ-
важную роль играют нервная регуляция кровотока	ективная оценка приводит к неточностям в опреде-
(начальный пик), а также такие факторы, как эндоте-	лении стартовой дозы УФ-изучения при фототера-
лиальный фактор гиперполяризации (endothelium-	пии и таким осложнениям, как ожоги, гиперпигмен-
derived hyperpolarizing factor — EDHF) [44, 45].	тация, сухость кожи, инфицирование, а также по-
	вышение риска злокачественных новообразований
Выводы	кожи в отдаленном периоде [47]. Таким образом, из-
	учение новых аспектов патогенеза острого УФ-по-
В настоящий момент этапы острого УФ-	вреждения может способствовать персонализации и
повреждения кожи описаны в литературе и продолжа-	объективизации режимов фототерапии. Другим прак-
ют исследоваться. Установлено, что ключевым собы-	тическим приложением этих фундаментальных зна-
тием, возникающим при воздействии УФ-излучения	ний может стать превентивная медицина — актуаль-
на кожу, является вазодилатация, обусловленная дей-	ными являются разработка индивидуализированных
ствием на сосуды вазоактивных медиаторов [3]. Одна-	мер профилактики солнечных ожогов и фотостаре-
ко каскад воспалительных реакций, молекулы-меди-	ния, а также разработка и тестирование фотозащит-
аторы, участвующие в повреждении эпидермиса и	ных средств [48, 49].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.	The authors declare no conflict of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1.Хлебникова А.Н., Молочков А.В., Белова Л.А., Селезнева Е.В., Седова Т.Г. Факторы, ассоциированные с базалиомой у жителей Московского региона. Вопросы онкологии. 2018;64(5):663-637.

Khlebnikova AN, Molochkov AV, Belova LA, Selezneva EV, Sedova TG. Factors associated with basalioma in inhabitants of the Moscow region. Voprosy onkologii. 2018;64(5):663-637. (In Russ.).

2.Хлебникова А.Н. Клинические проявления фотостарения и их активная профилактика. Дерматология. Приложение к журналу Cons Medicum. 2011;(1).

Khlebnikova AN. Clinical manifestations of photoaging and their active prevention Dermatologiya. Prilozhenie k zhurnalu Cons Medicum. 2011;(1). (In Russ.).

3.D’Orazio J, Jarrett S, Amaro-Ortiz A, Scott T. UV radiation and the skin. Int J Mol Sci. 2013;14(6):12222-12248. https://doi.org/10.3390/ijms140612222

4.Bosch R, Philips N, Suarez-Perez J, et al. Mechanisms of Photoaging and Cutaneous Photocarcinogenesis, and Photoprotective Strategies with Phytochemicals. Antioxidants. 2015;4(2):248-268. https://doi.org/10.3390/antiox4020248

5.Clydesdale GJ, Dandie GW, Muller HK. Ultraviolet light induced injury: Immunological and inflammatory effects. Immunol Cell Biol. 2001;79(6):547-568. https://doi.org/10.1046/j.1440-1711.2001.01047.x

6.Matsumura Y, Ananthaswamy HN. Toxic effects of ultraviolet radiation on the skin. Toxicol Appl Pharmacol. 2004;195(3):298-308. https://doi.org/10.1016/J.TAAP.2003.08.019

7.Brash DE. Sunlight and the onset of skin cancer. Trends Genet. 1997;13(10):410-414.

https://doi.org/10.1016/S0168-9525(97)01246-8

8.Suh K-S, Roh H-J, Choi S-Y, et al. Long-term evaluation of erythema and pigmentation induced by ultraviolet radiations of different wavelengths. Ski Res Technol. 2007;13(2):154-161. https://doi.org/10.1111/j.1600-0846.2007.00213.x

9.Sklar LR, Almutawa F, Lim HW, Hamzavi I. Effects of ultraviolet radiation, visible light, and infrared radiation on erythema and pigmentation: a review.

Photochem Photobiol Sci. 2013;12(1):54-64. https://doi.org/10.1039/C2PP25152C

10.Diffey BL, Farr PM, AM O. Quantitative studies on UVA-induccd erythcma in human skin. Br J Dermatol. 1987;117:57.

11.Fanselow DL. Photobiology of melanin pigmentation: Dose/response of skin to sunlight and its contents. J Am Acad Dermatol. 1983;9(5):724-733. https://doi.org/10.1016/S0190-9622(83)70186-6

12.Matsumura Y, Ananthaswamy HN. Short-term and long-term cellular and molecular events following UV irradiation of skin: implications for molecular medicine. cambridge.org. 2002. https://doi.org/10.1017/S146239940200532X

13.Kaidbey KH, Kligman AM. The Acute Effects of Long-wave Ultraviolet Radiation on Human Skin. J Invest Dermatol. 1979;72(5):253-256. https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12531710

416	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

Обзор литературы

Review

14.Gilchrest BA, Soter NA, Stoff JS, Mihm MC. The human sunburn reac34. Moan J, Baturaite Z, Porojnicu AC, Dahlback A, Juzeniene A. UVA, UVB

tion: Histologic and biochemical studies. J Am Acad Dermatol. 1981; 5(4):411-422.

https://doi.org/10.1016/S0190-9622(81)70103-8

and incidence of cutaneous malignant melanoma in Norway and Sweden.

Photochem Photobiol Sci. 2012;11(1):191-198. https://doi.org/10.1039/C1PP05215B

15.Sheehan JM, Young AR. The sunburn cell revisited: an update on mecha35. Walsh LJ. Ultraviolet B irradiation of skin induces mast cell degranulation and

nistic aspects. Photochem Photobiol Sci. 2002;1(6):365-377. https://doi.org/10.1039/b108291d

release of tumour necrosis factor-α. Immunol Cell Biol. 1995;73(3):226-233. https://doi.org/10.1038/icb.1995.37

16.Cooper KD, Duraiswamy N, Hammerberg C, et al. Neutrophils, Differen36. Terui T, Takahashi K, Funayama M, et al. Occurrence of neutrophils and

tiated Macrophages, and Monocyte/Macrophage Antigen Presenting Cells Infiltrate Murine Epidermis After UV Injury. J Invest Dermatol. 1993; 101(2):155-163.

17.Kligman LH, Murphy GF. Ultraviolet B radiation increases hairless mouse mast cells in a dose-dependent manner and alters distribution of UV-induced mast cell growth factor. Photochem Photobiol. 1996;63(1):123-127. https://doi.org/10.1111/j.1751-1097.1996.tb03002.x

18.Darr D, Fridovich I. Free Radicals in Cutaneous Biology. J Invest Dermatol. 1994;102(5):671-675.

19.Hruza LL, Pentland AP. Mechanisms of UV-Induced Inflammation. J Invest Dermatol. 1993;100(1):S35-S41.

https://doi.org/10.1038/JID.1993.21

20.Kumakiri M, Hashimoto K, Willis I. Biologic changes due to long-wave ultraviolet irradiation on human skin: Ultrastructural study. J Invest Dermatol. 1977;69(4):392-400.

https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12510322

21.Rosario R, Mark GJ, Parrish JA, Mihm MC. Histological changes produced in skin by equally erythemogenic doses of UV-A, UV-B, UV-C and UV-A with psoralens. Br J Dermatol. 1979;101(3):299-308. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.1979.tb05623.x

22.German B, Ryser S, Schuppli M, et al. UVB-Induced Skin Inflammation and Cutaneous Tissue Injury Is Dependent on the MHC Class I—Like Protein, CD1d. J Invest Dermatol. 2013;134(1):192-202. https://doi.org/10.1038/jid.2013.300

23.Mamalis A, Fiadorchanka N, Adams L, et al. An immunohistochemical panel to assess ultraviolet radiation-associated oxidative skin injury. J Drugs Dermatol. 2014;13(5):574-578.

24.Simonsen S, Thyssen JP, Heegaard S, Kezic S, Skov L. Expression of filaggrin and its degradation products in human skin following erythemal doses of ultraviolet B irradiation. Acta Derm Venereol. 2017;97(7):797-801. https://doi.org/10.2340/00015555-2662

25.Ley RD. Photoreactivation of UV-induced pyrimidine dimers and erythema in the marsupial Monodelphis domestica. Proc Natl Acad Sci USA. 1985;82(8):2409-2411.

https://doi.org/10.1073/pnas.82.8.2409

26.Wolf P, Yarosh DB, Kripke ML. Effects of sunscreens and a DNA excision repair enzyme on ultraviolet radiation-induced inflammation, immune suppression, and cyclobutane pyrimidine dimer formation in mice. J Invest Dermatol. 1993;101:523-527.

27.Tedesco AC, Martinez L, Gonzalez S. Photochemistry and photobiology of actinic erythema: Defensive and reparative cutaneous mechanisms. Brazilian J Med Biol Res. 1997;30(5):561-575. https://doi.org/10.1590/S0100-879X1997000500002

28.Bykov VJ, Jansen CT, Hemminki K. High levels of dipyrimidine dimers are induced in human skin by solarsimulating UV radiation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998;7(3):199-202.

29.Vink AA, Roza L. Biological consequences of cyclobutane pyrimidine dimers. J Photochem Photobiol B Biol. 2001;65(2-3):101-104. https://doi.org/10.1016/S1011-1344(01)00245-7

30.Young AR. Acute effects of UVR on human eyes and skin. Prog Biophys Mol Biol. 2006;92(1):80-85.

https://doi.org/10.1016/j.pbiomolbio.2006.02.005

31.Chadwick CA, Potten CS, Nikaido O, Matsunaga T, Proby C, Young AR. The detection of cyclobutane thymine dimers, (6-4) photolesions and the Dewar photoisomers in sections of UV-irradiated human skin using specific antibodies, and the demonstration of depth penetration effects. J Photochem Photobiol B Biol. 1995;28(2):163-170. https://doi.org/10.1016/1011-1344(94)07096-7

32.Brash DE. Roles of the transcription factor p53 in keratinocyte carcinomas. Br J Dermatol. 2006;154 Suppl:8-10. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2006.07230.x

33.Noonan FP, Zaidi MR, Wolnicka-Glubisz A, et al. Melanoma induction by ultraviolet A but not ultraviolet B radiation requires melanin pigment. Nat Commun. 2012;3.

https://doi.org/10.1038/ncomms1893

activated Th1 cells in UVB-induced erythema. Acta Derm Venereol. 2001;81(1):8-13.

https://doi.org/10.1080/00015550119419

37.Diffey BL, Farr PM. Quantitative aspects of ultraviolet erythema. Clin Phys Physiol Meas. 1991;12(4):311-325. https://doi.org/10.1088/0143-0815/12/4/001

38.Owen DAA, Poy E, Woodward DF, D. D. Evaluation of the role of hista-

mine h1 and h2-receptors in cutaneous inflammation in the guinea-pig produced by histamine and mast cell degranulation. Br J Pharmacol. 1980;69(4):615-623.

https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1980.tb07912.x

39.Gupta N, Levy L. Delayed manifestation of ultraviolet reaction in the guin- ea-pig caused by anti-inflammatory drugs. Br J Pharmacol. 1973;47(2):240248.

https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1973.tb08321.x

40.Hawk JLM, Black AK, Jaenicke KF, et al. Increased Concentrations of Ara-

chidonic Acid, Prostaglandins E2, D2, and 6-oxo-F1alpha, and Histamine in Human Skin Following UVA Irradiation. J Invest Dermatol. 1983;80(6):496-499. https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12535038

41.Rhodes LE, Belgi G, Parslew R, McLoughlin L, Clough GF, Friedmann PS. Ultraviolet-B-induced erythema is mediated by nitric oxide and prostaglan-

din E2 in combination. J Invest Dermatol. 2001;117(4):880-885. https://doi.org/10.1046/j.0022-202X.2001.01514.x

42.Deliconstantinos G, Villiotou V, Stravrides JC. Release by ultraviolet B (u.v.B) radiation of nitric oxide (NO) from human keratinocytes: a potential role for nitric oxide in erythema production. Br J Pharmacol. 1995;114(6):1257-1265. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1995.tb13341.x

43.Миронченко С., Звягинцева Т. Метаболиты оксида азота при ультра- фиолет-индуцированных повреждениях кожи морских свинок. Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник української медичної стоматологічної академії. 2014;14(3):47.

Myronchenko SI, Zvyagintseva T. Nitric oxide metabolism disorders in UVinduced skin lesions in guinea pigs and their pharmacological correction. Aktual’nі problemi suchasnoї medicini: Vіsnik ukraїns’koї medichnoї stomatologіchnoї akademії. 2014;14(3):47.

44.Cracowski J-L, Roustit M. Current Methods to Assess Human Cutaneous Blood Flow: An Updated Focus on Laser-Based-Techniques. Microcirculation. 2016;23(5):337-344.

https://doi.org/10.1111/micc.12257

45.Brunt VE, Minson CT. Cutaneous thermal hyperemia: more than skin deep. J Appl Physiol. 2011;111(1):5-7. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00544.2011

46.Herzinger T, Berneburg M, Ghoreschi K, et al. S1-Guidelines on UV phototherapy and photochemotherapy. JDDG — J Ger Soc Dermatology. 2016;14(8):853-876.

https://doi.org/10.1111/ddg.12912

47.Krutmann J, Honigsmann H, Elmets CA. Dermatological Phototherapy and Photodiagnostic Methods. Springer; 2009. https://doi.org/10.1007/978-3-540-36693-5

48.Молочков В.А., Молочков А.В., Хлебникова А.Н., Кунцевич Ж.С. Эпителиальные опухоли кожи. Бином; 2012.

Molochkov VA, Molochkov AV, Khlebnikova AN., Kuntsevich ZhS. Epithelial Skin Tumors. Binom; 2012 (In Russ.).

49.Carrera C, Aguilera P, Moyal D, et al. Efficacy of a Daily Protective Moisturizer with High UVB and UVA Photoprotection in Decreasing Ultraviolet Damage: Evaluation by Reflectance Confocal Microscopy. Acta Derm Venereol. 2017;97(10):1196-1201.

https://doi.org/10.2340/00015555-2736

Поступила в редакцию 07.03.19

Received 07.03.19

Отправлена на доработку 18.03.19

Revision received 18.03.19

Принята к печати 30.06.19

Accepted 30.06.19

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

417

Обзор литературы	Review
Клиническая дерматология и венерология	Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =
2019, т. 18, № 4, с. 418-426	Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2019, vol. 18, no 4, pp. 418-426
https://doi.org/10.17116/klinderma201918041418	https://doi.org/10.17116/klinderma201918041418

Микронизация и другие способы повышения эффективности и безопасности топических препаратов в дерматологии

1ФКУЗ «Центральная поликлиника №2» МВД России, Москва, Россия;

2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург, Россия

РЕЗЮМЕ

В статье представлен обзор и показаны фармакотехнологии для повышения эффективности и безопасности лекарственных препара-

тов, в том числе за счет изменения биодоступности молекул действующих веществ в очагах патологического процесса и ускоренно-

го их метаболизма. Проведены аналогии между улучшениями системных и топических препаратов, принципы сопоставимости при

регистрации генерических препаратов. Продемонстрированы возможности совершенствования топических препаратов. Современная фармакологическая наука имеет несколько очевидных трендов: растет интерес к производству таргетных и биологиче-

ских препаратов, гораздо реже появляются новые средства в других (классических) фармакологических группах, к которым относит-

ся большинство топических дерматологических средств. Также заметно сосредоточенное внимание на улучшении способов достав-

ки активных веществ к месту их действия. Новые революционные молекулы для местной терапии появляются редко, а синтезируемые

новые вещества ранее используемых анатомо-терапевтическо-химических групп зачастую не имеют очевидных преимуществ перед уже длительно применяемыми препаратами. В связи с этим выпуск часто нецелесообразен экономически.

Можно констатировать, что развитие фармакодинамики (разработка новых механизмов действия и новых действующих веществ) в

местном лечении уступает развитию фармакокинетики (совокупность процессов, ведущих к созданию в организме, ткани, органе,

клетке достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства). В настоящее время в фармакологии вы-

делена целая дисциплина — фармацевтическая порошковая технология, — в рамках которой разрабатываются и усовершенствуются процессы микро-/нанонизации и повышения точечной биодоступности препаратов, в том числе дерматологических. Фармацевтическая порошковая технология также связана с областями инженерии (моделирование) поверхности частиц, обычно через исследо-

вания химии и строения поверхности частиц.

Ключевые слова: микронизация, генерические препараты, метилпреднизолона ацепонат, бетаметазона дипропионат.

Устинов М.В. — https://orcid.org/0000-0001-9282-5066 Чаплыгин А.В. — https://orcid.org/0000-0002-8509-1751

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Устинов М.В., Чаплыгин А.В. Микронизация и другие способы повышения эффективности и безопасности топических препаратов в дерматологии. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(4):418-426. https://doi.org/10.17116/klinderma201918041418

Micronization and other ways to improve the efficiency and safety of topical drugs in dermatology

1The Central Polyclinic №2 of the Ministry of Internal Affairs of Russia, Moscow, Russia;

2North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia

ABSTRACT

In the article the review is presented and pharmacotechnologies for increase of efficiency and safety of medical products are shown, including at the expense of change of bioavailability of molecules of active substances in foci of pathological process and their accelerated metabolism. Analogies have been made between system and topical drug improvements and the principles of comparability in the registration of generic drugs. Demonstrated the possibilities of improving topical drugs.

Modern pharmacological science has several obvious trends: there is growing interest in the production of targeted and biological drugs, and new drugs in other (classic) pharmacological groups, which include most of the topical dermatological drugs, are appearing less frequently.

There is also a marked focus on improving the way active substances are delivered to their destination. New revolutionary molecules for local therapy are rarely available, and new synthesized substances from previously used anatomical, therapeutic and chemical groups often do not have obvious advantages over drugs already in use for a long time. As a result, output is often not economically feasible.

It can be stated that the development of pharmacodynamics (development of new mechanisms of action and new active substances) in local treatment is inferior to the development of pharmacokinetics (a set of processes leading to the creation of a sufficient concentration of the drug in the body, tissue, organ, and cell to form a complex with a biosubstrate). Pharmacology now has a whole discipline, pharmaceutical powder technology, which develops and improves the micro-nanonization and bioavailability of drugs, including dermatological ones. Pharmaceutical powder technology is also associated with particle surface engineering (modeling), usually through chemical and particle surface studies.

Key words: micronization, generic drugs, methilprednisolone aceponate, betamethasone dipropionate.

Ustinov M.V. — https://orcid.org/0000-0001-9282-5066

Chaplygin A.V. — https://orcid.org/0000-0002-8509-1751

Автор, ответственный за переписку: Устинов М.В. —	Corresponding author: Ustinov M.V. — e-mail: umderma@rambler.ru
e-mail: umderma@rambler.ru

418	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

Обзор литературы

Review

TO CITE THIS ARTICLE:

Ustinov MV, Chaplygin AV. Micronization and other ways to improve the efficiency and safety of topical drugs in dermatology. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2019;18(4):418-426. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ klinderma201918041418

Генерические препараты отечественного и импортного производства занимают лидирующие позиции в арсенале российских дерматологов. Считают, что это связано с их ценовым преимуществом: производители дженериков не несут затрат на изобретение и внедрение новых препаратов, в отличие от производителей оригинальных средств. Во многом это справедливо, но есть нюансы именно для наружных генерических средств, когда можно с уверенностью говорить об их большей востребованности не только из-за цены. Попытаемся разобраться, что к этому приводит.

Современная фармакологическая наука имеет несколько очевидных трендов: растет интерес к производству таргетных и биологических препаратов, гораздо реже появляются новые представители других — классических — фармакологических групп, к которым относят большинство топических дерматологических средств. Также заметно сосредоточенное внимание на улучшении способов доставки активных веществ к месту их действия. Новые революционные молекулы для местной терапии появляются редко, а синтезируемые новые вещества ранее используемых анатомо-терапевтическо-химических групп зачастую не имеют очевидных преимуществ перед уже длительно применяемыми препаратами. В связи с этим выпуск часто нецелесообразен экономически. Можно констатировать, что развитие фармакодинамики (разработка новых механизмов действия и новых действующих веществ) в местном лечении уступает развитию фармакокинетики (совокупности процессов, ведущих к созданию в организме, ткани, органе, клетке достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства). Действительно, для проявления действия лекарств важное значение имеют их физико-хими- ческие свойства: ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и т.д. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов, их гидроили липофильности зависят всасывание и прохождение через клеточные мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата [1].

В основе производства большинства современных лекарственных средств (ЛС) лежат порошки, содержащие частицы действующего вещества микронного размера, которые используют в нескольких фармацевтических лекарственных формах для внутреннего и наружного применения. Многие лекарства, особенно новые вещества, плохо растворимы в

воде, что ограничивает их биодоступность (как правило, при пероральном приеме). Скорость растворения можно повысить с помощью микронизации порошка. Небольшие частицы лекарственного средства также требуются при изготовлении форм, для которых требуются микронные размеры лекарств из-за «геометрических причин» в органе-мишени (например, лекарства для легочного применения в аэрозолях). Распространенным методом приготовления лекарств микронного размера является механическое измельчение ранее сформированных более крупных частиц. Несмотря на широкое использование этой технологии, процесс измельчения не идеален для производства мелких частиц, поскольку свойства лекарственного вещества и поверхности изменяются часто неконтролируемым образом. На современном этапе представляют интерес методы, позволяющие получить ЛС непосредственно с необходимым заданным размером частиц, так как для терапевтического успеха характеристика поверхности частиц и свойства порошка играют важную роль [2].

Помимо основных традиционных процессов изготовления лекарственных порошков, важное значение приобретают смешивание и составление рецептур. Фармацевтические производственные процессы включают модификацию свойств порошка и частиц для создания новых лекарственных форм с улучшенными свойствами растворимости и биодоступности. Исследуются материалы, составы, добавки и процессы, направленные на достижение желаемых свойств эффективности как самих частиц действующего вещества, так и композитов и средств доставки [3]. Микронизация придает лекарственным веществам важнейшее свойство — повышение биодоступности. Биодоступность лекарственного средства определяется как скорость и степень, в которой растворенное лекарство поглощается и становится доступным для реализации целевого механизма действия. Биодоступность зависит не только от характеристик растворения и растворимости, но и от мембранной проницаемости, скорости поглощения и деградации.

В настоящее время фармацевтическая промышленность сталкивается со значительными проблемами, связанными с увеличением числа лекарственных веществ с плохой растворимостью в воде. Несмотря на многообещающую исследовательскую активность фармацевтических компаний, многие перспективные лекарственные молекулы относят к I классу биофармацевтики. Микронизация и связанные с ней процессы минимизирует фармакокинетические по-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

419

Обзор литературы		Review
Таблица 1. Биофармацевтическая система классификации (BCS)
Table 1. Biopharmaceutical Classification System (BCS)
Класс BCS	Растворимость	Проницаемость для мембран
I	Высокая	Высокая
II	Низкая	Высокая
III	Высокая	Низкая
IV	Низкая	Низкая

тери эффективности и безопасности [4]. И, хотя «Биофармацевтическая система классификации» (BCS FDA) используется для препаратов внутреннего применения, понимание процессов, происходящих на мембранном уровне, полезно и при использовании топических средств (табл. 1) [5].

Вдерматологии используют разные лекарственные формы. Существует четкая зависимость выбора формы от кожного патологического процесса и состояния кожного покрова. Е.Р. Аравийская и соавт.

вклассическом обзоре основ современных топических глюкокортикоидов указали, что исторически та или иная форма состояла из хорошо известных индифферентных средств, действующих только за счет физических свойств. К таким средствам относили воду, химически нейтральные порошкообразные вещества, масла, жиры, жироподобные вещества, гели и коллодии.

Вконце ХХ века именно основы препаратов стали пристальным объектом интереса фармакологического производства, так как не только появились новые действующие вещества, но и активно исследовались молекулы компонентов основы, состав топических лекарств форм дополнился новыми формами, а используемые, особенно кремы, благодаря новым компонентам приобрели относительную универсальность и меньшую зависимость от стадии и формы патологического процесса. Кроме того, были разработаны основы с возможностью применения при специфических локализациях (например, на веках).

Направление разработок разноплановое: оптимизация физическо-химических свойств, положительно влияющая на эффективность действия препаратов; улучшение органолептических и косметических свойств основы; возможность фиксировать вещество на коже или доставлять его на заданную глубину в очаг заболевания; длительное поддержание стабильности химического состава, агрегатных свойств и недопущение микробного обсеменения, что важно и для дистрибуции, и для конечного пользователя — больного. Особое внимание уделяют возможной сенсибилизации к компонентам основ (с учетом частоты назначения наружных средств) и желательному включению в их состав минимально эффективного количества ингредиентов [6].

Основы топических препаратов начали рассматривать как систему доставки лекарств непосред-

ственно в очаг заболевания с минимальной системной абсорбцией. Решением этой задачи в начале 1990-х годов занимались исследовательские группы Muller (Берлин, ФРГ), Gasco (Турин, Италия)

иWestesen (Брауншвейг, ФРГ), рассматривавшие липидные наносомы, в том числе и для дерматологического применения, как возможность таргетного применения действующего вещества. Идея была удачной, на рубеже 2010-х годов таких исследовательских групп в мире было уже около 20, а липидные наночастицы стали использоваться не только в фармацевтике, но и в косметике, что объясняет быстрое развитие таких технологий [7]. Однако построение липидных наночастиц требует наличия микронизированных и нанонизированных молекул, что и потребовало обратить внимание и на работу в этом направлении с действующими веществами. В фармакологии выделилась целая дисциплина «Фармацевтическая порошковая технология» (Pharmaceutical powder technology), в рамках которой разрабатываются и совершенствуются процессы микро- и нанонизации, повышения точечной биодоступности препаратов, в том числе дерматологических. Фармацевтическая порошковая технология также связана с областями инженерии (моделирование) поверхности частиц, с исследованиями в области химии и строения поверхности частиц. В целом речь идет о создании у частиц заданных свойств, таких как форма, размер, адгезивность, морфология, шероховатость, смачиваемость, плотность, химия поверхности, пластичность, твердость, хрупкость

игигроскопичность, которые важны для успешного дизайна и разработки лекарственной формы. Основные технологии производства микронизированных препаратов представлены на рис. 1 [8].

Наиболее перспективными для микронизации являются массово используемые в дерматологической практике (и не только) группы топических препаратов.

1.Топические глюкокортикостероиды.

2.Циклоспорин, такролимус, дитранол.

3.Средства для лечения акне и розацеа:

—азелаиновая кислота;

—ретиноиды;

—бензоилпероксид;

—ципротерона ацетат.

4. Фотосенсибилизаторы для ПУВА-терапии.

420	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

<<< < Предыдущая 1 23 / 153 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Дерматовенерология

#
23.03.20242.88 Mб0Клиническая_анатомия_лицевого_отдела_головы_Учебное.pdf
#
23.03.20241.34 Mб0Клиническая_анатомия_челюстно_лицевой_области.ppt
#
23.03.20243.2 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_01.pdf
#
23.03.20247.9 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_02.pdf
#
23.03.202411.07 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_03.pdf
#
23.03.20248.72 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_04.pdf
#
23.03.202411.52 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_1.pdf
#
23.03.20248.87 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_5.pdf
#
23.03.202410.16 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_02.pdf
#
23.03.202415.31 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_03.pdf
#
23.03.202411.45 Mб0Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_04.pdf