4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_04

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2019, т. 18, № 4, с. 501-504

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2019, vol. 18, no 4, pp. 501-504

https://doi.org/10.17116/klinderma201918041501

https://doi.org/10.17116/klinderma201918041501

Автор, ответственный за переписку: Корсунская И.М. —

Corresponding author: Korsunskaya I.M. — e-mail: marykor@bk.ru

e-mail: marykor@bk.ru

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

501

Андрогенетическая алопеция (АА) — наиболее

дов осуществляется путем открывания калиевых кана-

часто встречающаяся форма алопеции как у мужчин,

лов (К-АТФ), чувствительных к АТФ [6, 7]. К-АТФ

так и у женщин. Около 50% лиц мужского пола к

широко представлены в клетках разных тканей, вклю-

50 годам страдают от данного заболевания [1]. У жен-

чая клетки миокарда, поджелудочной железы, гладкой

щин эта форма заболевания встречается реже — к

мускулатуры сосудов и центральной нервной системы,

30 годам у 2—5% женщин, но к 70 годам заболевае-

где они выступают посредниками между внутриклеточ-

мость возрастает до 40%. Несмотря на широкое рас-

ными метаболическими изменениями и электрической

пространение алопеции в популяции, только 8% дер-

активностью клеточной мембраны [8]. Калиевый ка-

матологических пациентов обращаются к врачам по

нал обеспечивает транспорт ионов калия через мембра-

поводу выпадения волос [2].

ны клетки, при этом происходит сдвиг мембранного

В норме соотношение волос в стадиях анагена и

потенциала, что приводит к изменению потоков дру-

телогена составляет 9:1. АА характеризуется укоро-

гих ионов, в том числе кальция. Изменение концентра-

чением фазы роста и увеличением количества волос,

ции внутриклеточного кальция в сосудах запускает

находящихся в состоянии покоя [3]. Уменьшение

синтез мощного эндогенного вазодилататора — окси-

синтеза факторов роста анагена приводит к посте-

да азота (NO) — с воздействием на экспрессию гена

пенной инволюции волосяного фолликула. В резуль-

фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) [9]. Со-

тате волосы становятся тоньше и короче. Экспери-

гласно иностранным исследованиям, миноксидил уси-

ментально доказана способность андрогенов блоки-

ливает синтез факторов роста — не только VEGF (фак-

ровать продукцию некоторых факторов роста в

тор роста сосудистого эндотелия), но и FGF (фактор

анагене [1].

роста фибробластов), IGF-1 (инсулиноподобный фак-

Таким образом, в основе патогенеза андрогене-

тор роста), — которые стимулируют процессы роста в

тической алопеции лежит нарушение метаболизма

волосяном фолликуле и запускают фазу анагена [10]. In

андрогенов, характеризующееся заменой длинных

vivo VEGF увеличивает микрососудистую проницае-

пигментированных волос на пушковые и приводя-

мость и ангиогенез, способствует взаимной адгезии ке-

щее к компенсаторному изменению строения кожи

ратиноцитов волосяного фолликула, что повышает

волосистой части головы.

толщину и прочность волос. В дермальных сосочках

Существует две наиболее важные зоны, ответ-

VEGF стимулирует пролиферацию клеток матрикса и

ственные за процессы роста и регенерации волос.

эндотелиоцитов сосудистой сети, формирование вне-

Первая — область дермального сосочка, состоящего

клеточного матрикса, что поддерживает волосяной

из фибробластов, пучков коллагена, мукополисаха-

фолликул в фазе анагена [9]. Все это нормализует цикл

ридов, нервных волокон и капиллярной петли [4].

роста волос и обеспечивает увеличение их длины и ди-

Именно здесь синтезируется основное количество

аметра. Таким образом, миноксидил пролонгирует фа-

регуляторных белков и факторов роста, основным из

зу роста волоса, что позволяет образовываться терми-

которых считается волосяная сумка. В области при-

нальному стержневому волосу.

крепления arrector pili была обнаружена популяция

В настоящее время выявлены некоторые инди-

стволовых клеток. Деструкция этой области приво-

видуальные различия в степени выраженности гипо-

дит к необратимой гибели волосяного фолликула.

тензивного эффекта миноксидила, его расслабляю-

Для непрерывности фолликулярного цикла требует-

щего действия на гладкую мускулатуру и на восста-

ся миграция дермального сосочка из гиподермы в

новление волос. Эффектом быстрого расслабления

сетчатый слой дермы для взаимодействия со стволо-

гладкой мускулатуры сосудов обладает сульфирован-

выми клетками волосяной сумки [5].

ный метаболит миноксидила — миноксидил сульфат,

На сегодняшний день основным топическим пре-

который в 10—15 раз эффективнее миноксидила [11,

паратом в терапии АА является миноксидил. Минок-

12]. Превращение миноксидила в миноксидил суль-

сидил — 2,4-пиримидинодиамин-6-(1-пиперидинил)-

фат катализируется ферментами сульфотрансфера-

3-оксид — белый порошок, растворимый в воде, про-

зами.

пиленгликоле и этаноле, относящийся к группе

У человека обнаружено пять генов цитозольной

сосудорасширяющих антигипертензивных средств, но

сульфотрансферазы, которые кодируют три класса

способный при местном применении замедлять или

ферментов, ответственных за сульфирование фено-

останавливать потерю волос и стимулировать рост но-

лов, катехоламинов, эстрогенов и гидроксистерои-

вых волос. Препараты миноксидила существуют в раз-

дов. При этом для четырех сульфотрансфераз экс-

личных формах (спрей, лосьон, пена) и концентраци-

прессия мРНК была обнаружена в эпидермальных

ях (от 2 до 15%). Обычно 2% формы применяют для

кератиноцитах человека [13]. Превращение минок-

лечения женщин, 5% — мужчин, но подобное разде-

сидила в активную форму миноксидила сульфата

ление в последнее время становится условным.

происходит при помощи эндогенных сульфотранс-

Механизм действия миноксидила на данный мо-

феразных ферментов во внешней оболочке корня во-

мент до конца не изучен. Известно, что расслабляю-

лосяного фолликула [11, 14—16]. По зарубежным

щий эффект в отношении гладкой мускулатуры сосу-

данным, активность сульфотрансферазы в коже го-

502

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

1.

Trueb RM. Molecular mechanism of androgenetic alopecia. Exp. Gerontol.

Kardashova DZ, Vasilenko IA, Li VA, Karasev EA. Comprehensive ap-

2002; 37(8—9): 981-990.

proach is the basis for effective treament of alopecia. Experimental and clini-

2.

Кардашова Д.З., Василенко И.А., Ли В.А., Карасев Е.А. Комплексный

cal dermatocosmetology. 2012;1: 58-63. (In Russ.).

подход — основа эффективного лечения алопеции. Эксперименталь- 3.

Rushton DH, Ramsay ID, Norris MJ, Gilkes J. Natural progression of male

ная и клиническая дерматокосметология. 2012;1:58-63.

pattern baldness in young men. Clin. Exp. Dermatol. 1991;16(3):188-192.

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

503

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

504

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2019, т. 18, № 4, с. 505-511

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2019, vol. 18, no 4, pp. 505-511

https://doi.org/10.17116/klinderma201918041505

https://doi.org/10.17116/klinderma201918041505

Автор, ответственный за переписку: Устинов М.В. —

Corresponding author: Ustinov M.V. — e-mail: umderma@rambler.ru

e-mail: umderma@rambler.ru

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

505

В настоящее время опыт использования систем-

появлению ряда гипотез, которые помогают лучше

ного изотретиноина (СИ) в клинической практике

понять особенности механизмов действия препара-

составляет около 25 лет. Интерес к этому препарату

та и тонкости его применения.

обусловлен его большими перспективами [9]. Спе-

Чтобы разобраться с парадоксом противореци-

циалисты овладели методами купирования проявле-

дивного действия СИ, необходимо разобраться с ве-

ний гипервитаминоза А со стороны кожи и слизи-

роятными механизмами его реализации. Представи-

стых оболочек, а пластичность дозовых режимов, пе-

тель ретиноидов — 13-цис-ретиноевая кислота. Ре-

риодически оцениваемая в научных публикациях,

тиноиды — неароматические и ароматические

позволяет избежать нежелательных побочных эф-

соединения, являющиеся как дериватами витамина

фектов.

А, так и веществами с другими химическими струк-

Понятие «пластичность дозовых режимов» при-

турами, — способны к взаимодействию с ретиноид-

шло с появлением так называемой схемы малых доз.

ными рецепторами. Объединяет эту группу соедине-

До определенного времени режимы применения изо-

ний итоговый механизм действия через RAR- и RXR-

третиноина были строго регламентированы суточ-

ретиноидные ядерные (геномные и внегеномные)

ными и кумулятивными дозами. В 2008 г. проф.

рецепторы различных изоформ — α, β и γ в каждом

А.Н. Львов и соавт. опубликовали обзор направле-

классе рецепторов [9, 10]. Посредством рецепторов

ний применения СИ: методы «нисходящей», «интер-

ретиноиды влияют на экспрессию генов в ДНК. Ко-

миттирующей», «низкодозированной» и «ультраниз-

дируемые этими генами белки оказывают как жела-

кодозированной» терапии c различными клиниче-

тельные (терапевтические), так и нежелательные

скими формами акне, а также в зависимости от

(побочные) эффекты [11]. Схожий механизм реали-

степеней тяжести течения заболевания [1]. В течение

зации отмечают у стероидных гормонов человека,

нескольких лет медицинские эксперты апробирова-

благодаря чему их действие рассматривают как гор-

ли некоторые методики в своих клинических цен-

моноподобное, а сами ретиноиды относят к семей-

трах, а затем широко представили их дерматологиче-

ству суперстероидов [12].

скому сообществу [2—5]. При выяснении анамнеза

Ретиноиды классифицируют по поколениям [9]:

почти все больные принимали СИ в низкодозовых

— I поколение — неароматические ретиноиды:

режимах, часто без набора кумулятивной дозы. Фе-

ретинол, третиноин, изотретиноин, алитретиноин;

номен привлек внимание, и вскоре это опасение бы-

— II поколение — моноароматические ретинои-

ло клинически подтверждено [6]. Набор кумулятив-

ды: этритинат, ацитретин, мотретинид;

ных доз вновь стал клиническим ориентиром для

— III поколение — полиароматические ретинои-

большинства специалистов, что согласуется и с ин-

ды (тазаротен, бексаротен, адапален);

струкциями по применению препаратов изотретино-

— IV поколение — пираноны (например, Sele-

ина.

tinoid G — хорошо профилактирующее как собствен-

В 2016 г. были опубликованы новые клинические

но старение кожи, так и фотостарение; при этом ве-

рекомендации по лечению акне в США. Приведен-

щество лишено раздражающих свойств).

ные в них данные носят противоречивый характер:

Клиническое значение такой классификации ус-

если сведения об уменьшении доли рецидивов при

ловно: препараты I поколения преимущественно ис-

повышении кумулятивной дозы со 120—150 до 220

пользуют как профилактическое средство в отноше-

мг не вызывают сомнения, то сведения о противоре-

нии старения и угревой болезни, II — преимуществен-

цидивной активности различных схем дозирования

но как антипсориатическое. Однако относительно

изотретиноина при умеренных степенях тяжести ак-

новые вещества (даже если они относятся к I поколе-

не не бесспорны. Так, в документе указано, что чис-

нию, такие как алитретиноин) узкоспециализирован-

ло рецидивов у пациентов c умеренными формами

ны и не всегда совпадают с попытками привязать их к

акне, получавших низкие дозы изотретиноина, равен

конкретному клиническому направлению. Появление

частоте рецидивов у тех пациентов, которые лечи-

веществ III поколения и вовсе привело к необходимо-

лись стандартными дозами. В то же время в рекомен-

сти пересмотра подходов в сторону оценки их клини-

дациях отмечено, что при тяжелых формах противо-

ческих эффектов не через призму химического стро-

рецидивный эффект лучше проявляется именно при

ения, а через класс рецепторов, на которые преиму-

использовании стандартных дозировок и даже, как

щественно действуют препараты [10, 13]:

было упомянуто выше, прямо зависит от кумулятив-

— RAR (α, β, γ) — третиноин, изотретиноин, эт-

ной дозы [7]. Но вернемся к акне умеренной выра-

ритинат, ацитретин, тазаротен, адапален;

женности. Применение низких доз СИ в данном слу-

— RXR (α, β, γ) — бексаротен;

чае — логичное решение для форм, резистентных к

— RAR+RXR — алитретиноин.

другой терапии, и оно все чаще находит применение

Вероятно, в будущем значение изоформ рецеп-

на практике [8]. Почему же доведение доз до стан-

торов и особенностей связывания препаратов с ни-

дартных режимов не увеличивает противорецидив-

ми будут изучены детальнее. Тем не менее сведения,

ный эффект? Поиск ответа на этот вопрос привел к

доступные нам уже сегодня, позволяют выдвинуть

506

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

гипотезу о противорецидивном действии СИ. Оцен-

ственно СИ теоретически обладает противорецидив-

ка биологического действия каждой из групп рецеп-

ным/противоопухолевым действием, как мы предпо-

торов может быть выполнена в обратном порядке —

лагаем, за счет неселективного действия на RXR-

по примерам основных и возможных показаний для

рецепторы.

применения препаратов каждой из групп (рис. 1)

Кроме того, следует оценить основные принци-

[12—14]. Обычно из всех биологических эффектов

пы, по которым назначают классические цитостатит-

ретиноидов в дерматологии говорят о четырех [12]:

ки при опухолевых процессах:

1) улучшение дифференцировки клеток эпидер-

— главная цель назначения — лечение и/или

миса;

профилактика рецидивов и прогрессирования основ-

2) препятствие воспалению и действие на хемо-

ного заболевания;

таксис нейтрофилов;

— использование максимально возможных и стро-

3) угнетение продукции кожного сала;

го регламентированных суточных доз;

4) противоопухолевое (цитостатическое) действие.

— возможны побочные эффекты, иногда доста-

В отношении акне первые три пункта точно соот-

точно тяжелые;

ветствуют звеньям патогенеза. Однако что по сути

— для контроля нежелательных явлений исполь-

своей представяет элемент акне? Это ретенционная

зуют «входное» и периодические лабораторные об-

киста придатка кожи — сальной железы — и соответ-

следования;

ственно полостное псевдоопухолевое образование.

— побочные эффекты в большинстве случаев до-

Более того, часто кисты рассматривают в разделах, по-

зозависимы и обратимы;

священных опухолям [15]. Может ли противоопухо-

— терапия на каждом цикле продолжается вплоть

левый эффект быть основой противорецидивного

до набора строго регламентируемых кумулятивных доз;

действия? Вероятнее всего именно цитостатический

— при недостаточности эффекта курсы повторя-

эффект ретиноидов лежит в основе их противореци-

ют;

дивного эффекта. Обращает на себя внимание тот

— кумулятивные дозы рассчитывают чаще всего

факт, что цитостатический (антипролиферативный)

по площади поверхности или по массе тела больного.

эффект наиболее ярко выражен для препаратов с

СИ назначают по тем же принципам, а это являет-

RXR-активностью (см. рис. 1). Если противоопухоле-

ся еще одним косвенным признаком, что для реализа-

вый эффект действительно преимущественно связан

ции противорецидивного эффекта необходимо цито-

с RXR-рецепторами, то как на них действует СИ, яв-

статическое действие, достижимое только в условиях

ляющийся RAR-активным препаратом? На самом де-

достаточной суточной и курсовой дозы препарата.

ле феномен неселективного действия селективных ре-

В действительности же если логическая цепочка

цепторных препаратов в фармакологии широко изве-

«ниже суточные и кумулятивные дозы изотретинои-

стен и чаще всего связан с концентрацией

на — выше вероятность рецидива, выше дозы препа-

действующего селективного эффектора. Соответ-

рата — ниже вероятность рецидива» уместна при тя-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

507

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

508

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

способствовать разрешению заболевания. И хотя си-

возраста необходим контроль показателей. Так как до-

стемы реализации противоопухолевого эффекта будут

стижение антипролиферативного эффекта при других

активны, концентрация препарата не будет достаточ-

ретиноид-чувствительных дерматозах обычно не яв-

на для их включения. Так как анатомический субстрат

ляется целью, то и ориентация на кумулятивные дозы

заболевания (сальная железа) при этом сохраняется,

также не очевидна, в связи с чем при большинстве за-

то вероятность рецидива не уменьшается. При стан-

болеваний рекомендованы именно низкодозовые схе-

дартных режимах создаются условия для реализации

мы. Отечественные клинические рекомендации Рос-

антипролиферативного эффекта, что обусловливает

сийского общества дерматовенерологов и косметоло-

уменьшение количества сальных желез в себорейных

гов (2016 г.) по ведению пациентов с другими дерма-

зонах, и, следовательно, вероятность рецидива.

тозами (розацеа, периоральный дерматит) не предус-

В связи c этим очевиден вывод: при выборе низ-

матривают курсовых кумулятивных доз и ограниче-

кодозовой терапии акне вопрос о необходимости на-

ния кратности повторных назначений для СИ.

бора кумулятивной дозы после достижения клиниче-

Что считается низкодозовым лечением? В обзоре

ской ремиссии заболевания теряет свою актуальность.

проф. А.Н. Львова указаны дозовые пределы (0,1—

Пациент и врач при необходимости должны быть го-

0,3 мг/кг/сут оригинального препарата). Для лечения

товы к повторным курсам терапии или интермитти-

умеренно тяжелых акне в Европейских рекомендаци-

рующей профилактической терапии по предлагаемым

ях указаны дозы 0,3—0,5 мг/кг/сут, в Американских —

схемам [1]. Возможность рецидивов тем выше, чем

0,25—0,4 мг/кг/сут. Для терапевтических стратегий при

моложе пациент: мы знаем, что пик заболеваемости

других заболеваниях — от 0,1 мг/кг/сут, возможно ти-

приходится на подростковый возраст, при этом воз-

трование по ситуации для определения поддерживаю-

раст пациента при назначении первого курса СИ име-

щих и лечебных доз. Альтернативный подход — назна-

ет значение. «Терапевтическое окно» (период между

чение 1 капсулы 1—2 раза в сутки, невзирая на массу

клиническими рецидивами) после курса терапии изо-

тела и тяжесть патологии. Ситуативный подход: подби-

третиноином в стандартных рекомендованных дозах

рается максимально возможная суточная доза, которая

больше, чем при низкодозовых режимах. Согласно

не вызывает значимой сухости кожи и слизистых и/или

инструкциям к препаратам СИ, повторный курс мо-

других побочных эффектов. Надо понимать, что про-

жет быть назначен через 2 мес со дня отмены препа-

цессы контроля активации и реализации эффектов ре-

рата, и это очень важно помнить при выборе низко-

тиноидных рецепторов, их количества генетически де-

дозовых режимов: пациента необходимо информиро-

терминированы и индивидуальны. Ввиду этих разли-

вать, что курс может быть не один. «Терапевтическое

чий вывести обобщенную цифру включения антипро-

окно» уже в молодом возрасте может совпасть с нача-

лиферативного эффекта не представляется возмож-

лом возрастной ремиссии. Но и цели могут быть иные

ным, хотя очевидно, что она находится в диапазоне бо-

— минимизация проблем постакне.

лее 0,5 мг/кг/сут. Выраженность неселективного эф-

Повторные курсы терапии изотретиноином в низ-

фекта СИ на RXR-систему будет тем выше, чем выше

кодозовом режиме являются частью стратегии ис-

будет суточная и кумулятивная доза.

пользования СИ при других дерматозах. Большинство

Альтернативным путем понижения используемых

заболеваний кожи, где потенциально может быть при-

доз СИ является работа по повышению биодоступно-

менен этот препарат, являются хроническими. При

сти препарата и улучшению его фармакокинетики.

выборе системного ретиноида для терапии в подоб-

Биодоступность лекарственного средства определяет-

ном случае необходимо помнить о влиянии на липид-

ся как скорость и степень, в которой растворенное ле-

ный профиль, следовательно, у пациентов старшего

карство поглощается и становится доступным для реа-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 4

509

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

1.

Львов А.Н., Кирилюк А.В. Роаккутан в терапии угревой болезни: стан-

третиноина среднетяжелой формы acne vulgaris. Сиб мед журн.

дартные режимы терапии и новая схема низких доз. РМЖ.

2013;116(1):76-78.

2008;16(23):1541-1546.

Malova IO, Abdukhalikova ML, Kensovskaya IM. Clinical and pharmaco-

L’vov AN, Kirilyuk AV. Roaccutane in treatment of acne: standard regimens and

economic efficacy of treatment with low doses of isotretinoin of moderate

the new low-dose scheme. Rus med zhurn. 2008;16(23):1541-1546. (In Russ.).

acne vulgaris. Sibir med zhur. 2013;116(1):76-78. (In Russ.).

2.

Малова И.О., Абдухаликова М.Л., Кенсовская И.М. Клиническая и 3.

Баткаев Э.А., Молодова Ю.С. Акнекутан в терапии акне: новая схема

фармакоэкономическая эффективность лечения низкими дозами изо-

низких доз. Клин дерматол венерол. 2014;12(2):84-90.

510

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 4