2 курс / Гистология / Курс лекций по гистологии ПГМУ

активность и в дальнейшем либо выводится из организма (например через почки), либо подвергается разрушению клетками или неклеточными факторами иммунитета.

Есть несколько классов иммуноглобулинов: Ig G, M, A, E, D.

Иммуноглобулины класса G составляют около 75% всех Ig сыворотки крови и имеют наибольшее значение. Они имеют мономерное строение, нейтрализуют бактериальные токсины и вирусы. В иммунных реакциях вырабатываются позже других антител, при вторичном иммунном ответе преобладают. Активируют систему комплемента, макрофаги и нейтрофилы.

IgG – единственный класс иммуноглобулинов, способный проникать через плацентарный барьер и участвовать в естественном пассивном иммунитете.

Иммуноглобулины класса М составляют около 10% всех Ig сыворотки крови. Состоят из пяти связанных между собой молекул Ig, являясь пентамерами. Они менее специфичны к антигенам, но более эффективны, чем IgG, при нейтрализации токсинов, активации комплемента, лизисе чужеродных клеток. Являются основными антителами, вырабатываемыми на ранних стадиях первичного иммунного ответа. Мономеры IgM являются рецепторами В- лимфоцитов.

Иммуноглобулины класса А содержатся в биологических жидкостях: сыворотке крови, секретах экзокринных желез (слюне, слезе, слизи), моче и т.д. Различают сывороточные и секреторные Ig А.

Сывороточный Ig А1 (10% всех Ig крови) может существовать в димерной, тримерной и тетрамерной формах, причем преобладает димерная форма.

Секреторный IgA2 вырабатывается плазматическими клетками лимфоидных фолликулов миндалины, аппендикса, пейеровых бляшек и пр. для защиты слизистых оболочек, препятствуя прикреплению микроорганизмов к поверхности эпителия, а также играет роль опсонина: покрывая поверхность микроорганизмов, резко стимулирует их фагоцитоз.

Иммуноглобулины класса Е участвуют в аллергических реакциях. Они вырабатываются в основном плазмоцитами слизистых оболочек воздухоносного и пищеварительного трактов, в крови присутствуют в крайне незначительных количествах (0,004%). Комплекс «антиген - антитело класса E» присоединяется к поверхности тучных клеток и вызывает выделение ими гистамина, что приводит к отеку и сдавлению сосудов, уменьшая тем самым концентрацию антигена в тканях и препятствуя его распространению.

Иммуноглобулины класса D составляют 1% всех Ig и выявляются в крови, секрете бронхов, молоке, спинномозговой жидкости. Их количество может увеличиваться при некоторых вирусных инфекциях. Функции IgD до конца не изучены. Известно, что они являются рецепторами В-лимфоцитов и играют важную роль в процессах дифференцировки этих клеток. Установлено, что IgD могут фиксировать комплемент и что они часто направлены против антигенов, длительно циркулирующих в крови.

Для понимания механизма действия антител необходимо рассмотреть их структуру (см. рис.3). Молекула антитела напоминает букву Y и состоит из двух тяжелых и двух легких цепей, связанных между собой дисульфидными мостиками. И тяжелые, и легкие цепи идентичны и симметрично расположены. Фермент папаин расщепляет молекулу антитела на два одинаковых Fab-фрагмента (fragment, antigen binding, сокращенно Fab) и Fc-

фрагмент (fragment crystallizable).

Рис. 3.

С помощью Fab-фрагментов антитела формируют активные центры, способные связываться с антигенами. Fcфрагменты не связывают антигены, но определяют ряд биологических свойств антител: способность к связыванию

71

комплемента, транспорту через плаценту, связыванию с иммунокомпетентными и неиммунными клетками, различными тканями. Структурное разнообразие антител определяется прежде всего последовательностью аминокислот в вариабельных областях тяжелых и легких цепей.

Механизмы действия антител.

1.Связывание антигена Fab-фрагментами антитела исключает его действие на клетки, т.к. антитело закрывает активные, цитотоксические центры антигена. Образованный комплекс антиген-антитело в последующем выделяется с мочой, потом, слюной и т.д.

2.Комплекс антиген-антитело при помощи Fc-фрагмента активирует макрофаги, моноциты и гранулоциты, которые включаются в элиминацию антигена путем фагоцитоза.

3.Покрывая поверхность чужеродной клетки, антитела класса G активируют Fc-фрагментами NK-клетки (натуральные киллеры), осуществляющие антителозависимый лизис чужих клеток.

4.Комплекс антиген-антитело при помощи Fc-фрагмента активирует систему комплемента. Эта система включает ряд белков крови, которые составляют 10% всех глобулинов крови. Данные белки, отличаясь от иммуноглобулинов, дополняют их в защитных реакциях. Активация системы комплемента имеет три важных следствия для защиты организма:

а) белки комплемента, действуя по принципу перфоринов, встраиваются в цитолемму чужеродной клетки и образуют в ней сквозные каналы, в результате клетка погибает от осмотического шока;

б) компоненты комплемента активируют макрофаги, которые далее принимают участие в уничтожении антигена путем фагоцитоза;

в) белки комплемента вызывают местную воспалительную реакцию, что ведет к активации нейтрофильных лейкоцитов.

5.Иммуноглобулины класса Е способны вызывать защитные реакции через систему тучных клеток. В комплексе с антигеном они адсорбируются на поверхности этих клеток и вызывают высвобождение гранул с гистамином. Гистамин вызывает расширение сосудов и отек, что уменьшает концентрацию антигена и препятствует его распространению в организме. Одновременно гистамин вызывает сокращение гладких мышц полых органов, что иногда ведет к механическому удалению антигена (например паразита) из организма.

6.Антитела обладают собственной медленной ферментативной активностью (абзимная активность) и могут расщеплять некоторые субстраты, в том числе и антигенного характера.

Клетки иммунной системы

В иммунном ответе участвует целый ряд клеток и выделяемых ими растворимых продуктов. Центральная роль всегда принадлежит лейкоцитам, однако другие клетки (например тканевые) также вносят свой вклад, посылая сигналы лимфоцитам и отвечая на цитокины, выделяемые Т-клетками и макрофагами. К иммунокомпетентным клеткам относятся Т- и В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки (тканевые базофилы), гранулоциты, NK-клетки. По функции все эти клетки делятся на несколько групп: антигенпредставляющие клетки, эффекторные клетки, регуляторные клетки, вспомогательные клетки, клетки иммунологической памяти.

Антигенпредставляющие клетки (АПК) – передают информацию об антигене Т- и В-лимфоцитам. Они сосредоточены на главных путях поступления антигена в организм: в эпидермисе и дерме кожи, в эпителии и собственной пластинке слизистых оболочек, а также в периферических органах иммунной системы. К антигенпредставляющим клеткам относятся:

- макрофаги и моноциты, - интердигитирующие клетки (ИДК),

- фолликулярные дендритные клетки (ФДК) лимфоидных фолликулов, - некоторые субпопуляции В-лимфоцитов, - М-клетки эпителия пейеровых бляшек.

Макрофаги образуются путем дифференцировки из моноцитов крови. Эта дифференцировка происходит в тканях и сопровождается увеличением размеров клетки до 25–50 мкм, приобретением ядра бобовидной формы, накоплением лизосом, митохондрий, канальцев эндоплазматической сети, гипертрофией комплекса Гольджи, нарастанием количества пиноцитозных пузырьков. Резко усложняется поверхность макрофага за счет увеличения количества микроворсинок и складок. Возрастает подвижность, способность к пиноцитозу и фагоцитозу, бактерицидная активность, растет активность лизосомальных ферментов, а также ферментов энергетического обмена. Ферменты лизосом осуществляют обработку антигена и его разрушение до мелких высокоиммунных комплексов, которые связываются с молекулами МНС 2-го класса и выходят на поверхность клетки для последующего контакта с Т- и В-лимфоцитами.

Обработка антигена и передача его лимфоцитам – самая важная функция макрофагов. Кроме того, он выполняет и ряд других функций.

- секреторную функцию – секретирует бактерицидные вещества, ряд ферментов, оказывающих бактерицидное действие, интерфероны, участвующие в противовирусном иммунитете; компоненты комплемента; факторы, стимулирующие размножение лимфоцитов (ИЛ-1), клеток предшественниц миелопоэза, фибробластов; тромбоцитарный фактор роста. Макрофаги выделяют и вещества, подавляющие деление лимфоцитов, опухолевых клеток (фактор некроза опухолей) и стимулирующие их апоптоз. Из других синтезируемых макрофагами факторов следует назвать простагландины и лейкотриены, свободные радикалы кислорода, перекись водорода, оксид азота, катионные белки. Эти вещества либо обладают бактерицидным и цитоцидным действием, либо участвуют в воспалительных реакциях;

72

-функцию фагоцитоза – может фагоцитировать и разрушать антиген до простых соединений – воды и углекислого газа. Он фагоцитирует и крупные частицы, не являющиеся антигенами, например частицы угля, пыли. Накопление в цитоплазме макрофага этих инертных веществ подавляет его фагоцитарную активность и другие

иммунные функции.

Клетки Лангерганса эпидермиса и многослойных эпителиев – разновидность тканевых макрофагов, которые развиваются из моноцитов крови и составляют примерно 3–5% всех кератиноцитов (эпителиоцитов). Они относятся к системе мононуклеарных фагоцитов, локализуются преимущественно в шиповатом слое, а иногда – в базальном, встречаются и в дерме. В их цитоплазме имеются развитые органеллы белкового синтеза, лизосомы, а также специфические гранулы Бирбека в виде теннисной ракетки. Предполагают, что эти гранулы участвуют в транспорте антигена. Эти клетки несут на своей поверхности белки МНС 1-го и 2-го классов в комплексе с антигеном, играют роль антигенпредставляющих клеток в многослойных эпителиях, дерме и собственной пластинке слизистых оболочек, могут мигрировать в регионарные лимфоузлы, превращаясь там в интердигитирующие клетки.

Интердигитирующие клетки (ИДК) также являются разновидностью макрофагов. Располагаются в Т-зависимых зонах периферических органов иммунитета: паракортикальной зоне лимфоузлов, в периартериальных муфтах селезенки, в интерфолликулярных зонах лимфоидных скоплений (пейеровых бляшек, миндалин, аппендикса). Считается, что интердигитирующие клетки (ИДК) образуются из клеток Лангерганса эпидермиса и других эпителиев, мигрирующих в лимфоузел. В процессе миграции происходит изменение фенотипических черт клеток: ИДК приобретают длинные отростки, которые контактируют с большим числом Т-лимфоцитов. ИДК способны перерабатывать антиген, выделять его на свою поверхность, а затем представлять Т-лимфоцитам. Поскольку антиген на поверхности ИДК может сохраняться долгое время и в результате контакта с ним постоянно вырабатывается какое-то количество эффекторных Т-лимфоцитов, способных уничтожать антиген, при повторном попадании антигена в организм иммунная реакция идет значительно быстрее. Таким образом, ИДК участвуют в обеспечении феномена иммунной памяти. Интердигитирующие клетки обладают выраженной способностью к пиноцитозу, однако у них снижена способность к фагоцитозу и довольно слабая активность лизосомальных ферментов.

Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) располагаются в В-зависимых зонах периферических органов иммунитета (в лимфоидных фолликулах), имеют длинные отростки, контактирующие с большим числом В- лимфоцитов. Способны удерживать на своей поверхности иммунные комплексы (антиген в комплексе с антителами), передавать их В-лимфоцитам и таким образом играть роль антигенпредставляющих клеток и клеток памяти по отношению к В-лимфоцитам.

В последнее время некоторые авторы (В.Л. Быков, 1998, и др.) считают, что ведущую роль в представлении антигена играют специализированные дендритные клетки, тогда как у прочих макрофагов эта способность существенно ниже. Вместе с тем, у образующихся из макрофагов дендритных клеток по сравнению с моноцитами и макрофагами значительно снижена фагоцитарная и бактерицидная активность. В группу дендритных АПК эти авторы включают функционально единые морфологически похожие клетки, распределенные по всему организму, но в наибольшем количестве встречающиеся в коже, слизистых оболочках и органах иммунной системы. Сюда относятся клетки Лангерганса, дендритные клетки рыхлой соединительной ткани, Т- и В-зависимых зон периферических лимфоидных органов (интердигитирующие клетки отдельно не выделяются) и др.

B-лимфоциты. В последнее время установлено, что передачу антигена в комплексе с Ia-антигеном Т-хелперам могут осуществлять В-лимфоциты. При этом антиген, попавший на рецепторы В-лимфоцита, поглощается путем рецепторноопосредованного эндоцитоза. Далее он подвергается процессингу и выделяется на поверхность В- лимфоцита в комплексе с молекулами МНС 2-го класса.

М-клетки (мембранозные клетки) находятся в эпителии купола пейеровых бляшек, составляя до 10% всех клеток эпителия купола. Они имеют на поверхности немногочисленные микроворсинки со слабовыраженным гликокаликсом, а на базальной поверхности глубокие инвагинации цитолеммы. В этих инвагинациях содержится большое количество интраэпителиальных лимфоцитов. М-клетки первыми контактируют с антигенами в просвете кишки, захватывают их и затем без лизосомального протеолиза передают макрофагам и лимфоцитам. Стимулированные антигенами лимфоциты мигрируют в регионарные лимфоузлы, подвергаются там бласттрансформации, делению и дифференцировке. После этого они поступают в кровь и с ее током возвращаются в собственную пластинку бляшек, где превращаются в плазмоциты, образующие секреторные антитела класса А2.

Лимфоциты – основные клетки иммунных реакций, делятся на Т- и В-клетки.

Т-лимфоциты дифференцируются из стволовых клеток крови в тимусе под влиянием тимусных гормонов тимозина, тималина, тимопоэтина. Это антигеннезависимый Т-лимфоцитопоэз. В ходе его на Т-лимфоцитах (тимоцитах) появляются специфические Т-клеточные рецепторы (ТCR) и дифференцировочные рецепторы CD3, CD4, CD8. Такие клетки, несущие одновременно антигены Т-хелперов (CD4) и Т-супрессоров (CD8), называются двойными позитивными Т-клетками. При контакте тимоцитов со специальными эпителиальными клетками коркового вещества тимуса 95% их подвергается разрушению путем апоптоза. Это аутоагрессивные Т-лимфоциты, способные реагировать на собственные антигены организма. Оставшиеся Т-лимфоциты утрачивают либо рецепторы СD4, либо CD8. Из тимуса Т-лимфоциты поступают во вторичные (периферические) лимфоидные органы, где под влиянием антигена дифференцируются в следующие субпопуляции T-лимфоцитов: Т-лимфоциты памяти, Т- хелперы/индукторы, Т-супрессоры/цитотоксические. Функцию этих субпопуляций Т-клеток рассмотрим несколько ниже.

Зрелые Т-лимфоциты несут на своей поверхности ряд рецепторов: ТCR, рецепторы для распознавания антигенов, для Fc-фрагмента антител, для митогенов (веществ, стимулирующих митоз), гормонов. Т-лимфоциты имеют специфический набор CD-антигенов: CD2, СD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8 и др.

В-лимфоциты у человека дифференцируются в красном костном мозге из стволовых клеток крови. У птиц этот процесс происходит в сумке Фабрициуса. В указанных органах осуществляется антигеннезависимый В-

73

лимфоцитопоэз, а после этого В-лимфоциты поступают в В-зависимые зоны периферических органов иммунитета, где под влиянием антигена происходит антигензависимая дифференцировка с превращением В-лимфоцитов в плазмоциты, В-лимфоциты памяти и В-супрессоры.

В-лимфоциты несут на своей поверхности ряд рецепторов: для Fc-фрагментов антител, для антигенов, С3компонента комплемента, митогенов, гормонов. Они экспрессируют на своей поверхности молекулы МНС обоих классов, а также CD19, CD20, CD21, CD22, CD23. Основной функцией В-лимфоцитов является продукция иммуноглобулинов (резко возрастающая после дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки). Кроме того, В-лимфоциты могут супрессировать иммунные реакции, участвовать в распознавании и презентации антигенов, оказывать цитотоксическое действие на клетки-мишени, покрытые антителами, вырабатывать разнообразные медиаторы.

Эффекторные клетки иммунной системы

Все иммунные реакции условно делятся на два вида: реакции клеточного и гуморального иммунитета.

Реакции клеточного иммунитета направлены против чужеродных клеток или собственных клеток, зараженных вирусами, бактериями, патогенными грибами, а также против раковых клеток. Эти реакции осуществляются иммунокомпетентными цитотоксическими клетками (Т-киллерами).

После распознавания антигена в комплексе с молекулами МНС 1-го класса происходит активация Т- супрессоров/цитотоксических лимфоцитов и превращение их в Т-киллеры. При этом разрушение клетки-мишени может происходить несколькими путями.

1.Цитоплазматические гранулы Т-киллеров, содержащие белки перфорины, перемещаются в зону контакта, перфорины выходят из Т-лимфоцита и встраиваются в цитолемму клетки-мишени, формируя трансмембранные поры. Это вызывает осмотический лизис клетки-мишени. Возможно разрушение клетки-мишени и на расстоянии при помощи растворимых перфоринов, выделяемых Т-киллерами.

2.Индукция апоптоза клетки-мишени ферментами Т-киллера. К таким ферментам относятся гранзимы (сериновые протеазы). Проникнув через перфориновые поры в цитоплазму клеток-мишеней, гранзимы запускают в них программу апоптоза.

3.Рецепторноопосредованная индукция апоптоза клеток-мишеней. Она происходит с участием эндогенных протеолитических ферментов, однако механизмы передачи сигнала с поверхности клетки на систему протеолитических ферментов пока неизвестны.

Реакции гуморального иммунитета направлены против мелкодисперсных антигенов, находящихся в жидкостях (крови, лимфе, слизи и т.д.). Уничтожение антигенов в реакциях гуморального иммунитета идет при помощи высокомолекулярных веществ – антител.

В гуморальном иммунитете основными эффекторными клетками являются плазматические клетки (плазмоциты). Они образуются из В-лимфоцитов после стимуляции последних антигеном и Т-хелпером/индуктором. В процессе дифференцировки плазмоцитов в них накапливается гранулярная эндоплазматическая сеть, гипертрофируется комплекс Гольджи. Плазмоциты являются основными продуцентами антител, способных связывать и инактивировать антиген, однако кроме них в незначительном количестве синтез антител могут осуществлять и В- лимфоциты.

К эффекторным клеткам можно отнести также натуральные киллеры (NКклетки). NK-клетки – это большие зернистые лимфоциты (БЗЛ), содержащие в цитоплазме характерные электронноплотные гранулы, вещество которых обладает выраженной цитотоксичностыо. NK-клеткам приписывают следующие функции:

-контроль роста опухолей;

-контроль микробных инфекций;

-иммунорегуляция путем:

а) продукции медиаторов иммунных реакций; б) контроля над пролиферацией и дифференцировкой гемопоэтических клеток; в) инициации трансплантационного иммунитета;

г) модуляции ряда заболеваний, в том числе и иммунных.

Однако главной функцией NK-клеток принято считать их участие в противоопухолевом иммунитете. Они узнают определенные гликопротеидные структуры на мембране клеток, инфицированных вирусом, благодаря чему отличают такие клетки от нормальных и выделяют содержимое своих гранул: перфорин или цитолизин, сходный с С9 компонентом комплемента. Подобно С9, перфорин встраивается в мембрану клетки-мишени и образует трансмембранную пору, в результате чего клетка гибнет от осмотического шока. Перфоринопосредованный механизм разрушения клеток-мишеней является основным, однако полагают, что возможны также и другие механизмы лизиса, свойственные Т-киллерам. В последнее время установлено, что NK-клетки могут проявлять и антителозависимую клеточную цитотоксичностъ.

NK-клетки развиваются из костно-мозгового предшественника, отличного от предшественников Т- и В- лимфоцитов. Допускается также их образование в тимусе. Полагают, что и печень принимает активное участие в генезе NК-клеток, причем некоторые авторы считают ее центральным органом NK-цитогенеза.

Регуляторные клетки иммунных реакций

К ним относятся Т-хелперы/индукторы (Тх), Т-супрессоры/цитотоксические, В-супрессоры. Регулировать иммунные реакции могут также моноциты, макрофаги, гранулоциты, тучные клетки. Т-хелперы/индукторы несут на своей поверхности специфические антигены Т-лимфоцитов, а также CD4.

Т-хелперы/индукторы подразделяются на Тх1 и Тх2.

Tx1 в основном участвуют в реакциях клеточного иммунитета, хотя могут включаться и в некоторые реакции гуморального иммунитета. Они секретируют ИЛ-2, а также интерферон и фактор некроза опухоли. ИЛ-2 в

74

клеточном иммунитете стимулирует бласттрансформацию Т-лимфоцитов и превращение их в Tx1, Т- супрессоры/цитотоксические, Т-клетки памяти. Он также активирует NK-клетки.

Тх2 в основном задействованы в гуморальном иммунитете, они стимулируют бласттрансформацию В- лимфоцитов и превращение их в плазмоциты путем выработки ИЛ-4, -5, -6, -9, -10, -13. Т-хелперы стимулируются антигеном и ИЛ-1 макрофагов и других АПК. Tx1 и Тх2 развиваются из общего предшественника Тх0. Направление дифференцировки Тх0 зависит от типа антигена, способа его проникновения, генетической предрасположенности индивидуума. Т-хелперы повреждаются ВИЧ, поскольку этот вирус размножается именно в этих клетках и индуцирует апоптоз Т-хелперов. В результате в условиях резкого дефицита Тх иммунные реакции выраженно подавляются, и организм оказывается совершенно беззащитным но отношению к инфекционным агентам.

Т-супрессоры/цитотоксические угнетают иммунные реакции. Они несут на своей поверхности специфические рецепторы Т-лимфоцитов и CD8. Эти клетки путем непосредственного контакта или за счет своих растворимых медиаторов подавляют функции Т-киллеров, Т-хелперов и макрофагов. Т-супрессоры угнетают развитие аутоиммунных процессов. Их содержание нарастает с возрастом. Соотношение в крови Т-хелперов/индукторов (CD4+) и Т-супрессоров/цитотоксических (CD8+) составляет 1:2–3. Снижение этого показателя может свидетельствовать о развитии иммунодефицита, определение его используется для диагностики СПИДа.

Некоторые субпопуляции В-лимфоцитов также могут подавлять бласттрансформацию лимфоцитов и называются В-супрессорами.

Клетки иммунологической памяти. Иммунологическая память – это память об антигене после первого его попадания в организм. При повторном попадании антигена его уничтожение идет быстрее. К клеткам памяти относятся: Т- и В-лимфоциты памяти (долгоживущие кортизонрезистентные лимфоциты), интердигитирующие клетки и фолликулярные дендритные клетки.

Вспомогательные клетки иммуногенеза.

К ним относятся гранулоциты, тучные клетки (тканевые базофилы), натуральные киллеры (NK-клетки). Нейтрофильные гранулоциты также выполняют ряд функций в иммунных реакциях:

-фагоцитируют антигены, главным образом микроорганизмы;

-контролируют действие вазоактивных медиаторов и комплемента;

-вырабатывают интерферон, вызывающий гибель вирусов;

-регулируют дифференцировку В-лимфоцитов в плазмоциты и выработку антител;

-регулируют функции Т-супрессоров и Т-хелперов;

-регулируют пролиферацию тимоцитов и функции макрофагов. Эозинофильные гранулоциты выполняют следующие иммунные функции:

-фагоцитоз,

-активация макрофагов,

-разрушение комплекса антиген-антитело,

-участие в противоаллергических реакциях,

-выделение ряда медиаторов воспаления и цитокинов,

-участие в противогельминтной защите: эозинофилы выделяют белок, который поражает мембраны клеток паразита и его ДНК.

Базофильные гранулоциты и тучные клетки выполняют в иммунных реакциях сходные функции:

-выделяют ряд медиаторов иммунных реакций;

-инактивируют комплекс антиген – антитело, участвуя в аллергических реакциях;

-под действием комплекса антиген – антитело выделяют гистамин, серотонин, гепарин, которые модулируют иммунные реакции и вызывают отек тканей в месте попадания в организм антигена.

Медиаторы иммунитета

Вразвитии иммунного ответа участвует целый ряд молекул-посредников, в том числе выделяемые лимфоцитами антитела и цитокины, а также различные белки сыворотки, обычно содержащиеся в ней в низкой концентрации.

Белки системы комплемента – около двух десятков сывороточных белков, общая функция которых состоит в регуляции воспаления. Они служат медиаторами фагоцитоза, регулируют воспалительную реакцию, взаимодействуют между собой и с другими элементами иммунной системы. Активация комплемента – это каскад реакций, в котором каждый предшествующий компонент действует на последующий (подобно тому, как это происходит при свертывании крови), что в итоге приводит к образованию белков или пептидных фрагментов, вызывающих следующие эффекты:

-опсонизация микроорганизмов с последующим поглощением и внутриклеточным разрушением их фагоцитами;

-привлечение фагоцитов к месту воспаления (хемотаксис);

-усиление тока крови в месте активации и повышение проницаемости капилляров для компонентов плазмы;

-повреждение собственных клеток организмов, грамотрицательных бактерий и вирусов или других микробов, вызвавших активацию комплемента; лизис возбудителя вследствие такого повреждения обеспечивает прекращение инфекции;

-дополнительное выделение медиаторов воспаления из тучных клеток.

Цитокины – разнообразные белки, осуществляющие передачу сигналов между лимфоцитами, фагоцитами и

другими клетками организма. Цитокины подразделяют на несколько групп. Так, цитокины, выделяемые лимфоцитами, часто называют лимфокинами. К цитокинам относят также:

Интерфероны (ИФ) – эти цитокины особенно важны в сдерживании некоторых вирусных инфекций. Две группы интерферонов (ИФα и ИФβ) синтезируют клетки, инфицированные вирусами. Третий тип интерферона (ИФγ) выделяют некоторые активированные Т-клетки. Интерфероны сообщают противовирусную устойчивость еще не

75

зараженным тканевым клеткам. Они образуются на ранней стадии инфекции и создают первую линию защиты против большинства вирусов. Интерферон γ оказывает также много других эффектов.

Интерлейкины (ИЛ) – это большая группа цитокинов (от ИЛ-1 до ИЛ-17), синтезируемых в основном Т- клетками, но в некоторых случаях также мононуклеарными фагоцитами или другими тканевыми клетками. Интерлейкины обладают разнообразными функциями, но большинство их стимулирует другие клетки для деления или дифференцировки. Каждый интерлейкин действует на отдельную, ограниченную группу клеток, экспрессирующих специфичные для данного ИЛ рецепторы.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) – эти цитокины участвуют в регуляции деления и дифференцировки стволовых клеток костного мозга и клеток-предшественников лейкоцитов крови. Балансом различных КСФ в определенной мере обусловлено соотношение между различными типами образующихся в костном мозге лейкоцитов. Некоторые КСФ стимулируют дальнейшую дифференцировку клеток и вне костного мозга.

Среди других цитокинов значительную роль играют факторы некроза опухолей (ФНОα и ФНОβ) и трансформирующий фактор роста β (ТФРβ). Они выполняют разнообразные функции, но особенно важны как медиаторы воспаления и цитотоксических реакций.

Реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) – возникает при контакте малых лимфоцитов со специфическим антигеном, а также при действии на них митогенов и интерлейкинов и представляет собой процесс превращения малых Т- и В-лимфоцитов в большие незрелые лимфобласты (иммунобласты), способные к пролиферации и последующей дифференцировке в эффекторныс клетки иммунных реакций. Бласттрансформация лимфоцитов была впервые описана А.А. Максимовым в начале XX века. Она включает в себя ряд морфологических и биохимических превращений в лимфоцитах: резко повышается синтез ДНК (что регистрируется усилением включения меченого 3Н-тимидина), увеличиваются размеры и количество ядрышек, размеры ядра, в котором начинает преобладать эухроматин. Одновременно цитоплазма клеток становится резко базофильной, увеличивается в объеме, в ней нарастает количество органелл: свободных рибосом, гранулярной ЭПС. Изменяется рецепторный аппарат, в том числе набор CD-молекул цитолеммы. РБТЛ часто используют в диагностических целях для оценки иммунного статуса больных.

Общая схема гуморального иммунитета

Антиген с лимфой или кровью попадает в В-зоны периферических лимфоидных органов, захватывается макрофагами и фолликулярными дендритными клетками.

Эти клетки превращают антиген в высокоиммунную форму и связывают с молекулами МНС 2-го класса, после чего выделяют этот комплекс на свою поверхность. Одновременно они продуцируют ИЛ-1. Высокоиммунный антиген и ИЛ-1 стимулируют наивные В-лимфоциты (Во-клетки) и Т-хелперы 2-го типа (Тх2).

Тх2 продуцируют ИЛ-4, ИЛ-10 и другие интерлейкины, которые являются вторым стимулом наивных В- лимфоцитов. Под действием этих стимулов В-лимфоциты вступают в реакцию бласттрансформации – превращаются в бластные формы, способные делиться митозом. Количество клеток резко увеличивается.

В результате дифференцировки происходит образование следующих видов клеток:

В-лимфоцитов памяти (участвуют в иммунном ответе при повторном попадании антигена); плазмоцитов (образование плазмоцитов идет через стадии: плазмобласт → проплазмоцит → плазмоцит и сопровождается накоплением в клетках органоидов биосинтеза белка); В-супрессоров. Плазмоциты продуцируют антитела, инактивирующие антиген. Одновременно с активацией Т-хелперов/индукторов активируются Т- супрессоры/цитотоксические, которые подавляют иммунные реакции после уничтожения антигена.

Общая схема клеточного иммунитета

Вэтом случае антигенные детерминанты находятся на поверхности чужеродных или измененных под действием вируса клеток в комплексе с молекулами МНС 1-го класса. Эти клетки могут сами попадать в периферические лимфоидные органы и вызывать иммунный ответ. Кроме того, комплексы антигена с МНС 1 могут сбрасываться с их поверхности и также попадать в периферические лимфоидные органы. События в обоих случаях будут похожими.

Антиген с лимфой попадает в Т-зоны периферических органов иммунитета, где происходит его захват макрофагами и интердигитирующими клетками. Они перерабатывают антиген и в комплексе с молекулой МНС 1 класса экспрессируют на своей поверхности, секретируя также ИЛ-1.

ИЛ-1 и антиген в комплексе с молекулами МНС стимулируют Т-хелперы 1-го типа (Txl), которые секретируют ИЛ-2, фактор некроза опухоли и гамма-интерферон. ИЛ-2 и антиген стимулируют Т-лимфоциты, происходит их бласттрансформация. Количество клеток резко нарастает.

Врезультате последующей дифференцировки образуются высокоиммунные Т-хелперы/индукторы, Т- супрессоры/цитотоксические (превращающиеся в Т-киллеры), Т-лимфоциты памяти. Т-киллеры находят чужеродные клетки-мишени при помощи своих рецепторов и молекул CD8. Рецепторы распознают антигенные молекулы на поверхности клетки-мишени в комплексе с ее молекулами МНС 1-го класса. Распознав чужеродные клетки-мишени, Т-киллеры по описанным выше механизмам уничтожают их. В разрушении антигенов участвуют также Txl. Выделяемый ими γ - интерферон не только препятствует репликации вирусов, поразивших собственные клетки организма, но и активирует NK-клетки, которые также участвуют в разрушении инфицированных вирусом клеток (либо клеток опухоли). Разрушение опухоли вызывает также фактор некроза опухолей. Образующиеся в ходе иммунной реакции Т-хелперы стимулируют реакцию бласттрансформации все новых наивных Т-лимфоцитов (То- клеток), что приводит к поддержанию иммунной реакции. Напротив,

Т-супрессоры/цитотоксические останавливают иммунную реакцию после полного уничтожения антигена. Т-клетки памяти запоминают информацию об антигене и участвуют в его уничтожении при повторном

попадании в организм.

Первичный иммунный ответ – это иммунная реакция и ответ на первое попадание антигена в организм.

76

Вторичный иммунный ответ – это иммунная реакция при повторном попадании антигена в организм. Он протекает значительно сильнее и быстрее первичного иммунного ответа, с участием клеток памяти. Так, если первичный гуморальный иммунный ответ приводит к выработке небольшого количества антител, уровень которых достаточно быстро падает после элиминации антигена, то при вторичном гуморальном ответе количество специфических данному антигену антител быстро нарастает и становится максимальным. Это обеспечивается деятельностью В- и Т-лимфоцитов памяти. Соответственно, при первичном клеточном иммунном ответе реакция отторжения трансплантата идет значительно медленнее и менее интенсивно, чем при повторной трансплантации, вызывающей вторичный клеточный иммунный ответ.

Регуляторные механизмы иммунного ответа можно разделить на молекулярные, клеточные и организменные.

Кмолекулярным факторам, регулирующим иммунные реакции, относятся различные гормоны и медиаторы иммунной системы: интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор некроза опухолей, трансформирующие факторы роста, интерфероны и др.; биогенные амины, вырабатываемые тканевыми базофилами и другими клетками; простагландины, тромбоксаны, лейкотриены. Все эти вещества способны либо стимулировать, либо подавлять иммунные реакции, некоторые из них действуют по принципу обратной связи.

Кклеточным регуляторным механизмам относится деятельность регуляторных клеток иммунной системы, которые осуществляют регуляцию либо через растворимые медиаторы – интерлейкины и цитокины, либо через непосредственный контакт с регулируемой иммунокомпетентной клеткой, действуя на ее рецепторный аппарат.

Корганизменным регуляторным механизмам иммунного ответа относятся нервная, эндокринная и иммунная регуляция.

Нервная регуляция. Симпатическая нервная система в основном подавляет иммунные реакции и стимулирует разрушение (апоптоз) иммунных клеток. Общеизвестен иммуносупрессорный эффект стресс-реакции. Это имеет свой смысл, поскольку при стресс-реакции образуется большое количество аутоантигенов, что в отсутствие иммуносупрессии могло бы привести к аутоиммунным и аллергическим реакциям. Парасимпатическая нервная система оказывает иммуностимулирующее влияние.

Гормональная регуляция. Гормоны оказывают различное влияние на силу иммунного ответа. Так, глюкокортикоиды подавляют, а минералокортикоиды стимулируют иммунные реакции. Подавляет иммунные реакции АКТГ, тогда как половые гормоны их стимулируют.

Иммунная регуляция. В иммунной системе существуют механизмы ауторегуляции силы иммунного ответа. Большое значение имеет регуляция иммунных реакций по механизму идиотип – антиидиотипической сети (Н.К. Ерне). Сущность этой регуляции заключается в том, что к одному и тому же антигену вырабатываются антитела разными клонами плазмоцитов. Совокупность таких антител называется идиотипом (идиотипические антитела). К ним, в свою очередь, в ходе иммунного ответа вырабатываются антиидиотипические антитела, подавляющие синтез идиотипических антител. В результате происходит естественное затухание иммунной реакции. К антиидиотипическим антителам также вырабатываются антитела и т.д. К иммунной регуляции силы иммунного ответа следует отнести также действие гормонов и медиаторов иммунной и кроветворной систем, хелперных, супрессорных, а в некоторых случаях и вспомогательных клеток иммунной системы.

Лекция 23. ЦЕНТРАЛЬНАЯ ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА

Эндокринная система относится к числу регуляторно-интегрирующих систем организма, наряду с сердечнососудистой, нервной и иммунной, выступая с ними в теснейшем единстве. В наиболее общем виде ее функцию

можно определить как поддержание гомеостаза организма.

Эндокринная система представлена органами внутренней секреции: endou (греч.) – внутри, krino – выделять. Эндокринные органы выделяют гормоны, которые поступают в кровь, связываются с клетками-мишенями и изменяют их режим функционирования (harmeo – приводить в движение, побуждать). С помощью гормонов эндокринная система регулирует и координирует деятельность всех систем и органов организма, обеспечивая их адаптацию к меняющимся условиям внешней и внутренней среды. Кроме эндокринных желез, то есть органов, вырабатывающих гормоны, в состав эндокринной системы включают одиночные гормонпродуцирующие клетки, располагающиеся диффузно в различных органах или образующих скопления (например, островки Лангерганса поджелудочной железы). Совокупность этих клеток образует так называемую диффузную эндокринную систему

(ДЭС).

Гормоны по химическому строению подразделяются на следующие группы:

а) гормоны белковой природы – белки, пептиды, гликопротеиды (окситоцин, рилизинг-гормоны, инсулин); б) стероидные – производные холестерина (половые, глюкокортикоидные гормоны); в) производные тирозина – тироидные гормоны, адреналин, норадреналин.

Действие гормона на клетку возможно только в результате взаимодействия гормона и специфического рецептора клетки-мишени. Рецепторы к гормонам располагаются либо на плазматической мембране клетки, либо внутри клетки (на ядерной оболочке или в цитоплазме). Гормоны белковой природы взаимодействуют с рецепторами клетки, находящимися на плазматической мембране. Присоединение гормона к такому рецептору активирует G- белок и встроенную в мембрану клетки аденилатциклазу, которая далее катализирует превращение АТФ в циклический АМФ. Последний активизирует фермент протеинкиназу, в результате чего усиливается синтез клеткой белковых молекул. Действие гормонов на клетку опосредуется не только циклическим АМФ, эту функцию выполняют также циклический ГМФ, ионы кальция и другие вещества, называемые «вторичные посредники». Рецепторы для стероидных и тироидных гормонов расположены внутри клетки. В этом случае гормоны проникают в клетку с помощью специальных белков. Отделившись от белка, гормон соединяется с рецептором с образованием

77

особого комплекса. Он поступает в ядро и взаимодействует со строго определенным фрагментом ДНК – с последующей активизацией конкретных генов.

В гормональной системе различают разные способы влияния гормонов:

а) эндокринный или дистантный способ регуляции – гормон поступает в кровь и с током крови транспортируется к удаленной на определенное расстояние клетке-мишени;

б) паракринный способ – продуцент гормона и клетка-мишень расположены рядом, транспорт гормона происходит путем диффузии;

в) аутокринный способ – сама клетка продуцирует гормон, и она же имеет рецепторы к нему.

Классификация эндокринных желез

1.Центральные эндокринные органы:

а) нейросекреторные ядра гипоталамуса; б) гипофиз; в) эпифиз.

2.Периферические эндокринные органы: а) гипофиззависимые:

-щитовидная железа;

-корковое вещество надпочечников; б) гипофизнезависимые:

-парафолликулярные клетки щитовидной железы;

-паращитовидные железы.

3.Органы со смешанной (эндокринной и неэндокринной) функцией: а) половые железы; б) поджелудочная железа; в) вилочковая железа; г) плацента.

4.Диффузная эндокринная система: а) АПУД-система;

б) одиночные гормонпродуцирующие клетки.

В данной классификации используется иерархический принцип разделения желез (центральная группа органов

осуществляет контроль над деятельностью периферических), а также учитывается уровень структурной организации (орган, часть органа, отдельные клетки с эндокринной функцией). Имеется также вариант классификации, учитывающий источник развития органа.

Гипоталамо-гипофизарный комплекс

Гипоталамо-гипофизарный комплекс представлен двумя системами: 1 - гипоталамо-нейрогипофизарной, развивающейся из нервного зачатка и состоящей из крупноклеточных ядер переднего отдела гипоталамуса, туберогипофизарного тракта и нейрогипофиза; 2 - гипоталамо-аденогипофизарной, в состав которой входят средние отделы гипоталамуса, срединное возвышение, туберо-инфундибулярный тракт и аденогипофиз.

Гипоталамус представляет собой небольшой отдел головного мозга массой около 5 г. Его можно рассматривать как часть общей сети нейронов, тянущейся от среднего мозга через гипоталамус к глубинным отделам переднего мозга и тесно связанной с обонятельной системой. Гипоталамус является вентральным отделом промежуточного мозга, он лежит ниже таламуса, образуя нижнюю половину стенки третьего желудочка. Нижней границей гипоталамуса служит средний мозг, верхней – конечная пластинка, передняя спайка и зрительный перекрест.

Гипоталамус занимает ведущее положение в регуляции многих жизненно важных функций организма и, прежде всего, он управляет основными гомеостатическими реакциями организма. Он является центром вегетативной нервной системы организма, участвует в регуляции обмена веществ, температурного баланса, деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и других систем организма, контролирует многие поведенческие реакции. Кроме того, гипоталамус осуществляет контроль над деятельностью всей эндокринной системы.

Развитие гипоталамуса тесно связано с развитием конечного мозга, который закладывается на 6–7-й неделе эмбриогенеза. Гипоталамус развивается из базальной части нейроэктодермы, образующей утолщение в области вентральной стенки диэнцефального мозгового пузыря. На 8-й неделе появляются закладки крупноклеточных ядер, в процессе их образования часть клеток формируют особый вид глии в стенке III желудочка. На 3-м месяце отмечается закладка мелкоклеточных ядер. Дифференцировка клеток гипоталамуса происходит в различные сроки, начиная с 4- го месяца. В этот же период происходит формирование гипоталамо-гипофизарного тракта. Во второй половине беременности усиливается дифференцировка клеток ядер. У новорожденного в ядрах гипоталамуса содержатся клетки разной степени дифференцировки, к этому периоду полностью сформированы все связи нейросекреторных клеток. В постнатальный период увеличиваются размеры клеток, дифференцировка которых в основном заканчивается к 2–4 годам.

Вгипоталамусе условно выделяют передний, средний и задний отделы, образованные нервными и нейросекреторными клетками, которые формируют около 32 пар ядер.

Впереднем отделе гипоталамуса особо выделяют 2 пары ядер: супраоптические (расположены позади зрительного перекреста) и паравентрикулярные ядра. Они образованы крупными холинергическими нейросекреторными клетками, содержащими секреторные гранулы. Аксоны этих клеток проходят через гипофизарную ножку в заднюю долю гипофиза, образуя туберо-гипофизарный тракт, и заканчиваются тельцами Герринга на стенке кровеносных сосудов. Нейросекреторные клетки супраоптического ядра синтезируют

78

преимущественно вазопрессин (антидиуретический гормон), а паравентрикулярного ядра – окситоцин.

Паравентрикулярное ядро по периферии окружено мелкими адренергическими клетками. Ядра переднего отдела гипоталамуса тесно связаны с прехиазматическими осмонейронами, участвующими в регуляции осмотического равновесия организма. Вместе с нейрогипофизом этот отдел гипоталамуса объединяется и гипоталамонейрогипофизарную систему.

В среднем (медиобазальном) отделе гипоталамуса расположены мелкие адренергические нейросекреторные клетки, образующие несколько пар ядер: аркуатное (инфундибулярное), вентромедиальное, дорсомедиальное,

периивентрикулярное, переднее гипоталамическое и другие. Аксоны клеток медиобазального гипоталамуса заканчиваются аксовазальными синапсами на сосудах первичной капиллярной сети медиальной эминенции, образуя туберо-инфундибулярный тракт. Нейросекреторные клетки данных ядер синтезируют аденогипофизотропные гормоны, с помощью которых гипоталамус контролирует функцию аденогипофиза. Аденогипофизотропные гормоны подразделяются на либерины, или рилизинг-факторы (соматолиберин, гонадолиберин, кортиколиберин, меланолиберин и т.д.), стимулирующие синтез тропных гормонов клетками аденогипофиза, и статины (соматостатин, меланостатин), угнетающие выработку гормонов аденоцитами. Гормоны нейросекреторных клеток медиобазального гипоталамуса выделяются в разветвленное перикапиллярное пространство, оттуда - в просвет сосудов первичной капиллярной сети, а затем с током крови поступают в сосуды вторичной капиллярной сети аденогипофиза, где и проявляют свою активность. Вместе с аденогипофизом этот отдел гипоталамуса объединяется в гипоталамо-аденогипофизарную систему.

Задний отдел гипоталамуса представлен нервными клетками разных размеров, а также ядрами сосцевидных тел. Через эту зону проходят эфферентные нервные пути гипоталамуса, которые идут в ретикулярную формацию, средний, продолговатый мозг и эпифиз.

Регуляция деятельности эндокринной системы с помощью либеринов и статинов гипоталамуса, стимулирующих или угнетающих синтез тропных гормонов гипофиза, называется трансаденогипофизарная. Однако, являясь центром вегетативной нервной системы, гипоталамус может посылать свои эфферентные импульсы к эндокринным органам и APUD-системе по симпатическим и парасимпатическим нервным путям, минуя гипофиз. Такой способ регуляции эндокринной системы гипоталамусом называется парагипофизарным.

Регуляция нейросекреторной функции гипоталамуса осуществляется вышележащими отделами ЦНС. Он имеет непосредственные двусторонние связи с лимбической системой, средним мозгом, таламусом, корой больших полушарий. Особо важную роль в регуляции его работы отводят лимбической системе, миндалевидным ядрам и гиппокампу. Воздействия нервной системы на гипоталамус осуществляются с помощью нейромедиаторов (нейротрансмиттеров) – норадреналина, серотонина, дофамина, ацетилхолина, а также энкефалинов и эндорфинов. Кроме того, эпифизом вырабатываются гормоны, подавляющие секрецию гипоталамусом гонадолиберинов. Наконец, гипофиз и периферические эндокринные железы влияют на выработку гипоталамусом нейрогормонов по принципу положительной и отрицательной обратной связи.

Гипофиз расположен в области турецкого седла, имеет овальную форму, его размеры составляют 12 х 9 х 6 мм, масса 0,5–0,6 г (при беременности увеличивается до 1 г).

Развитие гипофиза начинается на 4-й неделе эмбриогенеза из двух зачатков: эктодермального и нейрального. Из эктодермы крыши ротовой бухты образуется вырост, направляющийся к мозгу, – карман Ратке. Ему навстречу из промежуточного мозга растет воронкообразное выпячивание, которое не теряет связи с мозгом и дает в дальнейшем развитии заднюю долю гипофиза. Вокруг формирующейся железы разрастается мезенхима, благодаря которой карман Ратке отшнуровывается от ротовой бухты. Его передняя стенка разрастается и дает начало передней доле гипофиза, средняя доля образуется из задней стенки кармана. Существовавшая между ними щель облитерируется, или может сохраняться в виде «гипофизарной щели». Из верхушечной части эпителиального кармана формируется туберальная доля гипофиза. Из мезенхимы образуются строма гипофиза, его капсула и кровеносные сосуды. В аденогипофизе на 7–8-й неделе появляются ацидофильные клетки, на 9-й неделе – базофильные клетки. С 9-й недели эмбриогенеза начинается продукция гормонов. Связь гипофиза с гипоталамусом формируется на 7-м месяце, когда начинается развитие капилляров портальной системы.

Гипофиз новорожденного – функционально зрелый и анатомически сформированный орган, в котором различают все характерные структуры и типы клеток. В постнатальном периоде в основном происходят изменения в соотношении между различными типами клеток. До 10 лет преобладают ацидофильные клетки, а среди базофильных клеток – тиротропные. В пубертатный период увеличивается количество ацидофилов и базофилов – за счет гонадотропоцитов. Наблюдается дегрануляция базофилов, что связано с высокой потребностью в гормонах в этот период.

В гипофизе различают 4 доли: 1) переднюю долю; 2) среднюю (промежуточную); 3) туберальную и 4) заднюю долю. Передняя, средняя и туберальная доли состоят из эпителиальной ткани и образуют аденогипофиз, а задняя доля представляет собой нейрогипофиз.

Передняя доля составляет 75% массы гипофиза. Она образована разветвленными эпителиальными тяжами, состоящими из эпителиальных клеток – аденоцитов (тяжи эндокринных клеток). Между клеточными тяжами располагаются прослойки рыхлой соединительной ткани с капиллярами синусоидного типа. Все аденоциты передней доли подразделяются на две большие группы:

1)хроматофобные, или хромофобные, клетки (слабоокрашивающиеся) – составляют 50–60%, это малодифференцированные клетки (камбиальные) или гормонально-активные клетки, выделившие секрет;

2)хроматофильные, или хромофильные, клетки (гормонально-активные) – 40–50%.

Хромофильные клетки бывают двух разновидностей.

1)Ацидофильные клетки – 30–35% всех аденоцитов. В их цитоплазме содержатся крупные гранулы белковой природы, которые окрашиваются ацидофильно. Клетки имеют округлую или овальную форму, в их цитоплазме

79

выявляются крупные митохондрии, канальцы эндоплазматической сети, рибосомы. Среди ацидофильных клеток различают соматотропоциты и пролактотропоциты (соматотрофы и маммотрофы). Соматотропоциты имеют гранулы размером 250 - 400 нм, содержащие гормон соматотропин, или гормон роста (СТГ). Он регулирует синтез белка в тканях, рост и размножение клеток, в костях – стимулирует размножение хрящевых клеток метафиза в растущих костях. Пролактотропоциты содержат гранулы размером до 500 - 700 нм. Они синтезируют пролактин, или лактотропный гормон (ЛТГ), регулирующий лактацию.

2)Базофильные клетки – 4–10% из всех аденоцитов. Базофильные клетки подразделяются на гонадотропоциты (гонадотрофы), тиротропоциты (тиротрофы) и кортикотропоциты (кортикотрофы). Базофильные клетки имеют крупные размеры, округлую, овальную или неправильную форму. В их цитоплазме содержатся мелкие гранулы гликопротеидной природы, комплекс Гольджи, эндоплазматическая сеть, мелкие митохондрии. Гонадотропоциты имеют гранулы размером 250-300 нм, в цитоплазме около ядра определяется макула – неокрашенный участок цитоплазмы, который соответствует комплексу Гольджи. Клетки синтезируют 2 гормона: фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин, ФСГ) – регулирует рост фолликулов и развитие яйцеклеток в яичнике у женщин, участвует в регуляции сперматогенеза у мужчин; лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ)

– контролирует образование желтого тела и синтез прогестерона в яичнике женщины, отвечает за продукцию тестостерона в яичке мужчины. Тиротропоциты имеют неправильную форму, диаметр их гранул составляет 100-300 нм. Вырабатывают тиротропный гормон (тиротропин, ТТГ), который контролирует дифференцировку тироцитов и синтез йодсодержащих гормонов в щитовидной железе. Кортикотропоциты (кортикотрофы) – клетки отростчатой или угловатой формы, содержат ядро с глубокими инвагинациями, хорошо развитую эндоплазматическую сеть и митохондрии. Их аргентофильные гранулы размером около 250-400 нм структурированы по типу гранул клеток АПУД системы: имеют вид пузырьков с расположенной в центре плотной белковой сердцевиной. Кортикотрофы синтезируют крупную белковую молекулу –

проопиомеланокортин (ПОМК), от которой отщепляется адренокортикотропный гормон (АКТГ) и β-

липотропин. АКТГ контролирует разрастание эпителиальных клеток пучковой и сетчатой зон коры

надпочечника и синтез глюкокортикоидных и половых гормонов в этих зонах.

Туберальная доля гипофиза состоит из тяжей хромофобных эпителиальных клеток, встречаются хромофильные клетки. Клетки этой зоны не являются гормонально-активными. Между эпителиальными клетками расположены портальные вены, соединяющие первичную и вторичную капиллярные сети.

Промежуточная (средняя) доля слабо развита у человека. Она образована эпителиальными тяжами, в которых выявляются базофильные аденоциты с секреторной активностью, напоминающие кортикотропоциты передней доли. Эти клетки синтезируют ПОМК, от которой, помимо АКТГ, отщепляются меланоцитостимулирующий гормон – МСГ, АКТГ-подобный гормон и эндорфины. Меланоцитостимулирующий гормон (меланотропин, интермедин)

контролирует пигментацию кожи и слизистых оболочек, работу пигментных клеток сетчатки глаза. Липотропный гормон (липотропин) регулирует в организме человека жировой обмен. В результате того, что аденоциты средней доли вырабатывают белковый или слизистый секрет, который накапливается и раздвигает клетки, в ней появляются фолликулоподобные «кисты» разных размеров, получившие название «псевдофолликулы». Средняя доля отделяется от задней прослойкой соединительной ткани.

Задняя доля гипофиза вместе со срединным возвышением образует нейрогипофиз. Задняя доля представлена клетками нейроглии – питуицитами, прослойками соединительной ткани с гемокапиллярами, аксонами нейросекреторных клеток гипоталамуса и их аксовазальными синапсами. Питуициты (протоплазматическая астроглия) имеют отростчатую или веретеновидную форму, плотное вытянутое ядро, в их цитоплазме определяются промежуточные филаменты, пигментные гранулы и липидные включения. Отростки клеток заканчиваются в адвентиции кровеносных сосудов. Клетки задней доли гипофиза не синтезируют гормонов. Гормоны поступают сюда по аксонам нейросекреторных клеток гипоталамуса, которые подходят к капиллярам и заканчиваются на их стенке расширениями – аксовазальными синапсами. В этих окончаниях скапливаются гранулы секрета, окрашивающиеся в коричневый цвет по Гомори, – это нейросекреторные тельца, или тельца Герринга. Такие тельца встречаются и по ходу аксонов нейросекреторных клеток в виде утолщений размером 2 мкм, заполненных электронно-плотными гранулами с гормонами. В этих тельцах накапливаются и выделяются в кровь гормоны, поступившие по аксонам нейросекреторных клеток из гипоталамуса, – антидиуретический гормон (вазопрессин) и окситоцин. Антидиуретический гормон контролирует обратное всасывание воды в почках (уменьшает диурез) и повышает артериальное давление. Окситоцин повышает тонус гладкой мускулатуры матки при родах и способствует лактации, действуя на миоэпителиальные клетки молочных желез. Срединное возвышение соответствует проксимальному отделу воронки и содержит три зоны: эпендимную, образованную особым видом эпендимоцитов – таницитами (клетка с длинными ветаящимися отростками); внутреннюю, через которую проходит туберо-гипофизарный тракт, и наружную зону, представленную ветвлениями отростков таницитов и сосудами первичной капиллярной сети, участвующей в портальном кровообращении.

Кровоснабжение гипофиза осуществляется верхними и нижними гипофизарными артериями. Верхние гипофизарные артерии поступают в срединное возвышение медиобазального гипоталамуса на границе с туберальной долей и разветвляются на первичную трехмерную сеть капилляров. Эти сосуды образуют дуги и клубочки, внедряются на различную глубину и имеют в результате расщепления базальной мембраны капиллярное пространство, с которыми контактируют аксоны нейросекреторных клеток медиобазального гипоталамуса, выделяя сюда либерины и статины. Далее кровь собирается в крупные стволы, диаметром 20 – 60 мкм, расположенные в туберальной доле гипофиза, которые поступают в аденогипофиз, где повторно распадаются на трехмерную сеть капилляров, получившую название вторичной. Через эту сеть капилляров идет выделение аденогипофизотропный гормонов, осуществляется питание эпителиальных клеток аденогипофиза, кровь обогащается гормонами гипофизарных клеток передней и средней долей, а затем собирается в гипофизарные вены. Данное кровообращение

80