6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (65)

2, 2011

Национальная школа гастроэнтерологов,

гепатологов

аши представления о поражениях кишеч-

ненностью бессимптомного носительства данной

ника, связанных с инфекцией Clostridium

инфекции, составляющей в среднем во взрослой

Нdiifficile (Cl. difficile), в частности о

популяции около 5%. При приеме антибиотиков

псевдомембранозном колите, претерпели за пос-

(в первую очередь, клиндамицина, ампициллина,

ледние 100 лет существенные изменения.

амоксициллина и цефалоспоринов), угнетающих

Впервые псевдомембранозый колит был опи-

рост штаммов кишечной палочки, которая в

сан в 1893 г. известным американским хирургом

норме подавляет жизнедеятельность Cl. difficile,

Дж. Финнеем (J. Finney), оставившим заметный

частота носительства возрастает до 15–40% [5].

след в хирургической гастроэнтерологии. Он

Эти бактерии вызывают в стационарах типич-

оперировал молодую 22-летнюю пациентку с руб-

ную нозокомиальную инфекцию, распространяясь

цово-язвенным стенозом привратника, которую

через грязные руки.

ему направил знаменитый терапевт У. Ослер,

Было установлено, что в патогенезе псевдо-

охарактеризовав при этом больную как «несчас-

мембранозного колита важная роль принадлежит

тное создание, находящееся в ужасном физичес-

энтеротоксинам А и В, которые вырабатываются

ком состоянии». Дж. Финней успешно выполнил

Cl. difficile. Эти токсины снижают резистент-

резекцию желудка с наложением гастроэнтеро-

ность слизистой оболочки кишечника, повышают

анастомоза, но через несколько дней у больной

ее проницаемость, вызывают дезагрегацию актина

развилась профузная диарея, от которой она

и непосредственное

повреждение

колоноцитов

скончалась на 15-й день после операции. На

[13].

секции в толстой и тонкой кишке умершей были

Достигнут также значительный прогресс в диа-

обнаружены пленки (псевдомембраны), напоми-

гностике псевдомембранозного колита. Описана

навшие дифтеритические.

типичная эндоскопическая и гистологическая кар-

Частота псевдомембранозного колита значи-

тина заболевания в виде характерных псевдомемб-

тельно возросла в 50–60 годы прошлого столетия

ран (налетов кремового цвета размерами 2–8 мм),

– в эру начала широкого применения антибио-

состоящих из фибрина, слизи, некротизирован-

тиков. Первое время развитие заболевания свя-

ных эпителиальных клеток и лейкоцитов.

зывали с золотистым стафилококком, однако в

.RU

Cl. difficile в клинической

Для обнаружения

1978 г. было убедительно

продемонстрировано,

практике широко применяются метод культуры

что подавляющее большинство случаев анти-

тканей, обладающий высокой чувствительнос-

биотико-ассоциированного

псевдомембранозного

тью и специфичностью и выявляющий токсин В

колита обусловлено инфекцией Cl. difficile [1].-VESTIмикроорганизмов, а

также иммуноферментный

Проведенные затем исследования позволили.M

метод, позволяющий обнаружить токсины А и В

WWW

и дающий положительные результаты уже через

выделить различные варианты антибиотико-ассо-

циированной диареи, уточнить патогенез псев-

2–4 ч.

домембранозного колита, изучить особенности

Наконец, была оптимизирована схема лечения,

его клиники и диагностики, разработать схему

позволявшая достичь положительного эффекта у

эффективного лечения. Так, было показано, что

95–100% больных псевдомембранозным колитом.

антибиотико-ассоциированная диарея может кли-

Указанная схема заключалась в пероральном при-

нически манифестироваться в двух формах: в

еме ванкомицина в дозе 125–500 мг 4 раза в сутки

виде идиопатической диареи, протекающей без

или метронидазола в дозе 250 мг 3 раза в сутки в

лихорадки и воспалительных изменений слизис-

течение 7–14 дней.

той оболочки кишечника, прекращающейся само-

Однако наблюдения последних лет показали,

произвольно после отмены антибиотиков, и в виде

что проблемы, связанные с колитом, ассоцииро-

антибиотико-ассоциированного (в тяжелых слу-

ванным с Cl. difficile, еще очень далеки от своего

чаях – псевдомембранозного) колита, характери-

решения.

зующегося высокой лихорадкой, частым жидким

Прежде всего необходимо отметить все возрас-

стулом с примесью крови, высоким лейкоцитозом,

тающее эпидемиологическое значение инфекции

возможностью развития серьезных осложнений

Cl. difficile. Так, частота нозокомиальных слу-

(электролитных нарушений, токсического мегако-

чаев колита, ассоциированного с этой инфекцией,

лона и др.).

возросла начиная с 2000 г. в 4 раза. Если раньше

При этом было отмечено, что Cl. difficile

группы риска этого заболевания ограничивались

выступает в качестве этиологического фактора у

преимущественно госпитализированными или опе-

15–25% больных с идиопатической антибиотико-

рированными больными, получающими лечение

ассоциированной диареей, у 50–70% пациентов с

антибиотиками или цитостатиками, то в настоя-

антибиотико-ассоциированным колитом и у 90–

щее время данные группы пополнились лицами,

100% больных с псевдомембранозным колитом.

проживающими в общежитиях, амбулаторными

Столь частая связь различных форм антибиоти-

пациентами с хроническими заболеваниями, про-

ко-ассоциированной диареи с микроорганизмами

текающими с угнетением иммунитета, лицами,

Cl. difficile обусловлена

широкой распростра-

вернувшимися из тропических стран, больными

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

51

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

2, 2011

с хроническими воспалительными заболеваниями

о том, что прием ингибиторов протонной помпы

кишечника [2, 14].

способствует развитию колита, ассоциированного

В последние годы в США и Канаде выделен

с Cl. difficile, и повышает риск развития его

новый штамм Cl. difficile (NAPI/027), который

рецидивов [9, 15]. Так, по сообщениям Y.G. Kim

характеризуется более высокой вирулентностью,

и соавт. [8], в группе больных колитом, ассоции-

увеличенной продукцией токсинов А и В, устой-

рованным с Cl. difficile, принимавших ингибито-

чивостью к антибиотикам. Колит, вызванный

ры протонной помпы, частота последующих реци-

этим штаммом, протекает с более высокими пока-

дивов заболевания составила 47,6%, а у больных,

зателями летальности [16].

которые не принимали эти препараты, – 4,8%.

Накопленный опыт свидетельствует также о

Полагают, что повышение риска развития анали-

том, что применяющийся в диагностике иммуно-

зируемой формы колита и частоты его рецидивов

ферментный метод быстрого обнаружения токси-

связано с исчезновением бактерицидных свойств

нов А и В (метод EIA) может давать ложноотри-

соляной кислоты по отношению к бактериям и их

цательные результаты из-за способности некото-

спорам в условиях антисекреторной терапии [11].

рых штаммов вырабатывать мутантный токсин А.

Впрочем, по наблюдениям B.R. Dalton и соавт.

Поэтому при соответствующей клинической и

[3], ингибиторы протонной помпы повышают

эндоскопической картине, свойственной колиту,

вероятность возникновения колита, ассоцииро-

ассоциированному с Cl. difficile, эмпирическую

ванного с Cl. difficile, очень незначительно и

терапию следует проводить даже при отсутствии

польза данных препаратов (в тех случаях, когда

положительных результатов данного исследова-

они действительно необходимы) значительно пре-

ния.

вышает риск развития этого заболевания.

Наконец, последние публикации позволяют

Рецидивы колита, ассоциированного с Cl.

сделать вывод о снижении эффективности анти-

difficile, возникают обычно спустя 3–10 дней

биотикотерапии у

рассматриваемой категории

после отмены ванкомицина или метронидазола.

больных. Особенно это относится к применению

Их клинические симптомы бывают обычно иден-

метронидазола при тяжелых формах заболевания.

тичны первым обострениям заболевания, хотя

Если эффективность ванкомицина в таких случа-

.RU

выраженность рецидивов может отличаться от

ях сохраняется на уровне 97%, то в отношении

первых обострений как в большую, так и в мень-

метронидазола она падает до 76% [17].

шую сторону. В анализах кала в период рециди-

Кроме того, серьезной проблемой остается

вов также определяется токсин Cl. difficile [1].

высокая

частота

рецидивов,

составляющая -вVESTIЛечение рецидивирующих форм колита, ассо-

настоящее

время, по разным

данным, 15–30%.M

циированного с Cl. difficile, как и при первых

WWW

обострениях, проводится повторными курсами

[1, 2, 16]. После повторных курсов лечения она

может возрастать до 50% [9]. Не являются ред-

ванкомицина и метронидазола в стандартных

костью больные с множественными (6 и более)

дозах или бацитрацином (в дозе 25 000 ЕД 4

рецидивами заболевания.

раза в день) в течение 10–14 дней, которое также

Причины развития рецидивов связаны со

нередко бывает успешным [1]. При этом было

способностью Cl. difficile образовывать споры,

отмечено, что больные, у которых прием метрони-

которые после прекращения антибиотикотерапии

дазола оказывается неэффективным, в 90% случа-

вновь превращаются в вегетативные формы бак-

ев хорошо отвечают на прием ванкомицина [6].

терий. Такое объяснение подтверждается экспери-

В качестве альтернативы можно назначать

ментальными исследованиями в условиях in vitro.

пролонгированные (на протяжении 4–6 нед)

Их результаты показали, что под влиянием ван-

курсы ванкомицина в дозе 125 мг 4 раза в день

комицина погибают только вегетативные формы

в комбинации с пробиотиками. Проведенный

Cl. difficile, тогда как споры этих анаэробных

мета-анализ, охватывавший 25 рандомизирован-

бактерий сохраняют свою жизнеспособность [1].

ных контролируемых исследований, включавших

Установлен ряд факторов, способствующих

3164 больных, показал, что только сахаромицеты

развитию рецидивов колита после прекращения

(Sacharomyces boulardi) были эффективны при

лечения.

К ним

относятся:

пожилой возраст

антибиотико-ассоциированном колите, связанном

(старше 70 лет), хронические заболевания почек,

с Cl. difficile [10]. Препарат применяется обычно

наличие сопутствующего сахарного диабета, зна-

в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 4 нед.

чительная (более 2 нед) продолжительность диа-

В дополнение к ванкомицину могут назна-

реи при первом обострении, перенесенные неза-

чаться также адсорбенты, связывающие токсины

долго до начала заболевания оперативные вмеша-

Cl. difficile: колестирамин или колестипол по 4 г

тельства, назначение наряду с метронидазолом и

3–4 раза в сутки либо диоктаэдрический смектит

ванкомицином антибиотиков, не действующих на

(смекта) по 9–12 г/сут. Смекта, кроме того, ока-

Cl. difficile [6, 8, 9].

зывает цитопротективное действие, увеличивая

В последние годы появились работы (в том

толщину слоя и вязкость пристеночной слизи,

числе и метааналитические), свидетельствующие

нормализует кишечную проницаемость, оказывает

52

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

2, 2011

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Список литературы

.RU

9.

Koro N., Abdalla Y., Kanwal F. et al. Risk factors

1.

Barlett

J.C.

Pseudomembranous

enterocolitis

and

for

recurrent

Clostridium

difficile-associated

diarrhea:

a retrospective case-control

study

// DDW

–

New

antibiotic-associated diarrhea // Sleisenger and Fordtran’s

Orleans. – 2010. – Abstract. – P. 1229.

-

VESTI

gastrointestinal and liver disease / Ed. M. Feldman et al.

10.

McFarland

L.V. Meta-analysis of

probiotics

for

the

–

7

th

ed. –

M

Philadelphia–London–Toronto–Montreal–.

prevention

of

antibiotic

associated

diarrhea

and

the

Sydney–Tokyo, 2002. – P. 1914–1931.

treatment

of

Clostridium

difficile

disease //

Am. J.

2.

Bauer

T.

Darminfektionen

(Clostridium

difficile,

Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 812–822.

Norovirus)

//

XIII

Gastroenterologie-Seminarwoche

11.

Morga M., Barr M., Mercogliano G., Kuntz C. Proton

Titisee. – Freiburg, 2010. – S. 235–238.

pump inhibitors

increase

risk of severe disease among

WWW

3. Dalton B.R., Lye-Maccannell T., Henderson E.A. et al.

patients hospitalized with Clostridium difficile associated

Proton pump inhibitors increase significantly the risk of

diarrhea // DDW – New Orleans. – 2010. – Abstract.

Clostridium difficile infection in a low-endemicity, non-

– P. 1225.

outbreak hospital setting // Aliment. Pharmacol. Ther.

12.

Naegals

S.,

Ruytjens

I.,

Terriere

L. et al.

Fecal

– 2009. – Vol. 29. – P. 626–634.

transplantation for recurrent Clostridium difficile colitis,

4.

Johnson S.,

Schriever

Ch., Galang

M. Interruption

an

underused

treatment

modality

// Gut.

–

2009.

of

recurrent

Clostridium

difficile

associated

diarrhea

– Vol. 58 (suppl. II). – P. 407.

episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin.

13.

Pothoulakis

Ch. Pathogenesis of Clostridium difficile-

Brief report // CID. – 2007. – Vol. 44. – P. 1–3.

associated

diarrhea

//

Eur. J. Gastoenterol. Hepatol.

5.

Jumaa P., Wren B., Tabaqchali S. Epidemiology

and

– 1996. – Vol. 8. – P. 1041–1047.

typing of Clostridium difficile // Eur. J. Gastroenterol.

14.

Rodermann

J.R.,

Dubberke

E.R.,

Reske K.A. et

al.

Hepatol. – 1996. – Vol. 8. – P. 1035–1040.

Incidence of Clostridium difficile infection in inflammatory

6.

Jung

K.S.,

Cheon J.H., Park

J.J. et

al. Risk factors

bowel disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007.

of

treatment

failure

and

relapse

after

metronidazole

– Vol. 5. – P. 339–344.

or

vancomycin

treatment

for

Clostridium

difficile-

15.

Shukla S., Shukla A., Guha S., Mehboob Sh. Use

of

associated

diarrhea: a

10-year study

in

a

single tertiare

proton pump inhibitors and risk of Clostridium difficile-

center in Korrea // Gut. – 2009. – Vol. 58 (suppl. II).

associated

diarrhea: a

meta-analysis

// DDW

–

New

– P. 406.

Orleans. – 2010. – Abstract. – P. 1230

7. Kassam Z., Rajveer H., Marshall K., Lee Ch.H. Fecal

16.

Surawicz

Ch.M. Refractory

and recurrent C. difficile

transplantation

via

retention

enema

is

effective

for

colitis: what

are

the latest treatment

options and

what

recurrent

or

refractory

Clostridium

difficile

associated

works //

AGA

spring

postgraduate

course.

–

New

diarrhea // DDW – New Orleans. – 2010. – Abstract.

Orleans, 2010. – P. 153–176.

– P. 1223.

17.

Zar F. et al. A comparison of vancomycin and metronidazole

8. Kim Y.G., Jang B-I, Choi E.J. et al. Association of proton

for

the

treatment

of

Clostridium

difficile-associated

pump

inhibitors

with

recurrent Clostridium

difficile

diarrhea,

stratified

by

disease severity

// Clin. Infect.

associated

disease: a

matched

case-control analysis

by

Dis. – 2007. – Vol. 45. – P. 302–307.

using propensity score // DDW – New Orleans. – 2010.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

53

Обмен опытом

2, 2011

Цель публикации. На примере собственного

.RU

The aim of publication. To show complexities of

клинического наблюдения продемонстрировать

diagnostics and treatment at hereditary multiple gastro-

сложности диагностики и лечения при наследствен-

VESTI

intestinal polyposis by the example of clinical case.

ном множественном полипозе желудочно-кишечно-

Features of clinical case. At the patient with Peutz-

го тракта.

-

Jeghers syndrome, despite of well-timed diagnosis,

M

.

annual screening and treatment, it was not possible to

Особенности представленного наблюдения.

У больного с синдромом Пейтца–Егерса, несмотря

avoid development of serious complications. Recurrent

WWW

bleedingsfrompolypsandintestinalobstructionbecame

на своевременно установленный диагноз и прове-

дение ежегодных скрининговых и лечебных мероп-

the cause of four extensive resections of the small and

риятий, не удалось избежать развития серьезных

large intestine that resulted in development of short

осложнений. Периодически возникающие кровоте-

bowel syndrome and disability of the patient.

чения из полипов и кишечные инвагинации стали

Conclusion. Now there is no pathogenically proved

причиной четырех обширных резекций тонкой и

treatment of Peutz-Jeghers syndrome. The main mana­

толстой кишки, что привело к развитию синдрома

gement approach consists in dynamic observation and

короткой кишки и инвалидизации больного.

the prevention of fatal complications.

Заключение. В настоящее время не существует

Keywords: Peutz-Jeghers syndrome, multiple poly­

патогенетически обоснованной терапии синдрома

posis of gastro-intestinal tract.

Пейтца–Егерса. Основная тактика ведения паци-

ентов заключается в динамическом наблюдении и

предупреждении развития фатальных осложнений.

Ключевыеслова:синдром Пейтца–Егерса, мно-

жественный полипоз желудочно-кишечного тракта.

индром Пейтца–Егерса – аутосомно-доми- коже и слизистых оболочках, а также высоким

нантно наследуемое заболевание, харак-

риском развития злокачественных опухолей орга-

Стеризующееся множественными гамартом-

нов

пищеварения и репродуктивной системы.

ными полипами в желудке, тонкой и толстой

По

современной классификации множественных

кишке, меланиновыми пигментными пятнами на

полипозов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

54

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

2, 2011

Обмен опытом

Рис. 2. Меланиновая пигментация губ и слизистой

оболочки щек

Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 82 в мину-

ту, АД 100/70 мм рт. ст. Язык сухой, обложен

белым налетом. Живот участвует в акте дыхания,

вздут, при пальпации несколько напряжен, болез-

ненный, при аускультации выслушивается вялая

перистальтика. Симптомы раздражения брюшины

отсутствуют. Печень не выступает из-под края

реберной дуги, селезенка не пальпируется. Отеков

Рис. 3. Обзорная рентгенограмма брюшной полости

нет.

больного М.: горизонтальные уровни жидкости

Данные лабораторных исследований: в ана-

лизе кала бензидиновая проба на скрытую кровь

положительная, выявляется слизь, амилорея, кре-

аторея; в анализе мочи – следы белка, кето-

нурия; в анализе крови – гипохромная анемия

(Hb 97 г/л), относительный лимфоцитоз (46%);

.RU

в биохимическом анализе крови – гипопротеине-

мия, гипоальбуминемия, снижение уровня сыво-

VESTI

роточного железа, что свидетельствует о наличии

синдрома мальабсорбции.

При рентгенологическом исследовании органов-

брюшной полости выявлены признаки .кишечM-

WWW

ной непроходимости: в петлях кишечника мно-

жественные тонкокишечные и немногочисленные

толстокишечные горизонтальные уровни жидкос-

ти, петли толстой кишки малопневматизированы

(рис. 3).

При УЗИ органов брюшной полости печень,

Рис. 4. ЭГДС: множественные полипы в желудке

поджелудочная железа, селезенка без особеннос-

тей, в желчном пузыре определяются мелкие кон-

кременты и уплотнение стенок до 2,7 мм.

формы, размером от 0,5 до 2,5 см с четкими неров-

По данным ЭГДС (рис. 4): в нижней трети тела

ными контурами (полипы). Стенки подвздошной

желудка и антруме видны множественные полу-

кишки (рис. 6) диффузно утолщены до 6–8 мм,

шаровидной формы полипы размером до 0,4 см,

однородной структуры. Регионарные лимфоузлы

там же множественные красные плоские эрозии.

размером до 10 мм.

В луковице и остальных отделах двенадцатипер­

Согласно консультации генетика, у больного

стной кишки множественные полипы полуша-

диагностирован синдром Пейтца–Егерса – моно-

ровидной формы до 0,4 см. Тест на инфекцию

генное наследственное

заболевание с

аутосом-

H. pylori положителен. Биопсия из полипа: гисто-

но-доминантным типом

наследования.

В связи

логическая картина тубуло-ворсинчатой аденомы

с отсутствием наследственного анамнеза скорее

с древовидным врастанием мышечных волокон и

всего имеет место новая мутация (спорадический

участками некроза. Картина не противоречит син-

случай), что характерно для заболеваний с ауто-

дрому Пейтца–Егерса (рис. 7).

сомно-доминантным типом наследования.

При компьютерной томографии органов брюш-

На основании жалоб, данных анамнеза, объ-

ной полости: петли тощей кишки (рис. 5) расши-

ективного обследования, результатов лаборатор-

рены до 5,5 см в диаметре, толщина ее стенок

ных и инструментальных методов исследования

не превышает 3 мм, складки утолщены, отечны.

был установлен следующий клинический диагноз.

В просвете кишки определяются множествен-

Синдром Пейтца–Егерса: множественный полипоз

ные пристеночные дефекты наполнения округлой

желудка, тонкой кишки, толстой кишки, ослож-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

59

Обмен опытом

2, 2011

вид (1 ккал/мл, бутылка 0,5 л), антибиотикотера-

пия – метрогил 100 мл (500 мг) 2 раза в сутки,

цефотаксим 1 г 2 раза в сутки, альфа-нормикс

200 мг 2 раза в сутки, антисекреторная терапия –

.RU

омез 20 мг 2 раза в сутки.

На фоне проводимой терапии состояние боль-

ного значительно улучшилось: практически не

беспокоили боли и вздутие живота, масса тела

-VESTIвозросла с 49 до 51 кг, частота стула снизилась

.M

до 2–3 раз в сутки. Однако на 13-й день лечения

WWW

стали беспокоить сильное вздутие, распирающие

боли в животе. При объективном обследовании:

живот вздут, напряжен при пальпации, слышны

громкие дистанционные кишечные шумы, глазом

видна перистальтика кишечника. Проведены лабо-

Рис. 6. Компьютерная томография подвздошной

раторные исследования крови – выявлен лейкоци-

кишки: утолщение стенок

тоз (13×109/л), нейтрофилез 77%, палочкоядер-

ные нейтрофилы, в анализе мочи – протеинурия,

ненное течение. Резекции тонкой кишки по пово-

цилиндрурия, глюкозурия. На обзорной рентге-

ду кишечной непроходимости (1994, 2001 гг.).

нограмме брюшной полости определялись гори-

Видеоэндоскопические электроэксцизии полипов

зонтальные уровни жидкости в тонкой кишке.

(2003, 2004, 2005, 2007, 2010 гг.). Правосторонняя

В связи с возникшими признаками кишечной

гемиколэктомия по поводу кишечной непрохо-

непроходимости, наличием острофазовых измене-

димости (20.06.2010 г.). Синдром короткой тол-

ний в лабораторных показателях, значительным

стой кишки. Синдром недостаточности всасыва-

ухудшением самочувствия пациент был переведен

ния – нарушение всасывания белков, железа.

в отделение реанимации клиники факультетской

Трофологическая недостаточность, промежуточ-

хирургии им. Н.Н. Бурденко, где было про-

ная форма (маразм-квашиаркор) III степени.

должено обследование, проведена энтерография.

Желчнокаменная болезнь. Холецистолитиаз.

В результате исследования обнаружены расшире-

В соответствии с современными принципами

ние петель тонкой кишки (до 6 см) и укорочение

терапии синдрома короткой кишки [1] больному

тонкой кишки, наличие двух участков сужения с

назначено лечение: функциональный покой кишки

нитевидным просветом на протяжении 1 см в ее

5 дней, парентеральное питание и инфузионная

дистальных отделах. Учитывая стойкое выражен-

терапия – нутрифлекс липид 40/80 1875 мл, ами-

ное сужение просвета тонкой кишки в дистальных

ноплазмаль 5% – 500 мл, глюкоза 5% – 400 мл,

отделах и, следовательно, невозможность с помо-

альбумин 10% – 100 мл, трисоль 400 мл, церневит

щью консервативных методов улучшения пассажа

5 мл, энтеральное питание – нутрикомп гепа лик-

содержимого по ней была выполнена операция:

60

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru