6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (65)

2, 2011

Редакционная

Локализация

Наименование

Пациенты

Достоверность

негативные

позитивные

различия, р

Антрум

ПАР 1

1,51×10–3±0,20

2,66×10–3±0,39

<0,05

Тело

ПАР 2

1,38×10–3±0,17

3,41×10–3±0,64

<0,05

Антрум

ПАР 2

2,06×10–2±0,31

2,71×10–2±0,43

0,27

Тело

ПАР 2

0,81×10–2±0,15

1,53×10–2±0,25

<0,05

Антрум

ИЛ-8

0,19×10–2±0,02

1,10×10–2±0,39

<0,05

Тело

ИЛ-8

0,15×10–2±0,02

1,92×10–2±1,16

<0,05

В экспериментах на мышах показано, что

В связи с этим сошлемся на работу, в которой

ноцицепция может быть заблокирована синтети-

продемонстрировано

увеличение

уровней ПАР

ческим антагонистом ПАР2 и ингибиторами про-

мРНК и ИЛ-8 мРНК в биоптатах желудочной

теиназы. Предполагается [39], что данный прием

слизистой оболочки пациентов до и после эради-

может быть эффективным при синдроме раздра-

кации H. pylori (табл. 2), последний выступает

женного кишечника у человека. Положительные

индуктором пролиферации и апоптоза гастро-

результаты применения ингибиторов протеиназ в

цитов, продукции ИЛ-8 в них и эпителиоцитах

клинических наблюдениях зарегистрированы при

пищевода [50].

эзофагите, энтерите, синдроме раздраженного

В ряде

экспериментальных

исследований

кишечника. Отмечена эффективность антитрип-

освещается

роль ПАР в моторной деятельнос-

синовых клизм в течение 2 нед при последней

ти пищеварительного тракта. По результатам

патологии [50].

этих исследований, моторика желудка, двенад-

ПАР различных групп имеют одинаковые и

.RU

цатиперстной и толстой кишки через посредство

противоположные физиологические и патофизио-

ПАР2 и ПАР1 усиливается, что ускоряет транзит

логические эффекты. Приведем некоторые приме-

желудочного содержимого и кишечного химуса.

ры. По результатам экспериментальных исследо

Опубликованы наблюдения относительно рас-

ваний, при активации ПАР1 инициируется воспа-VESTIслабления тонкой кишки и пищевода через ПАР4

ление в толстой кишке с отеком и инфильтрацией.M

[39]. Направленность моторного эффекта зависит

WWW

от вида и концентрации лигандов и мышечных

гранулоцитов, в модели раздраженной кишки

антагонисты ПАР1 снижают выраженность вос-

волокон (продольные или циркулярные), отдела

паления и смертность животных [49]. В этом же

кишечника и проявляется в фазических и тони-

обзоре литературы отмечено, что активация ПАР1

ческих сокращениях кишечной трубки [42, 43].

повышает проницаемость кишечного барьера и

Моторные эффекты посредством кальциевого и

ведет к транслокации кишечной микрофлоры и

цАМФ механизмов обеспечивают активацию Ca2+

макромолекул в брюшную полость. Свидетельств

и K+ каналов [42].

того же у людей нет, но количество ПАР1 в

Гастростаз – частый и тяжелый спутник трав-

кишечной слизистой по результатам анализа био-

мирующих воздействий, ожогов, обширных крово-

птатов увеличено при болезни Крона и язвенном

течений, хирургических вмешательств. Обсуждено

колите. В другом обзоре [45] приведены сведения

несколько механизмов послеоперационного гаст-

о том, что возбуждение ПАР1 активирует фактор

ростаза, в том числе механизм инициации ПАР1

роста эпителиоцитов и раковое метастазирование,

тромбином. По данным одного из эксперименталь-

повышает содержание цитокинов.

ных исследований [35], будучи введенным в ядро

Тромбин как активатор трех типов, и прежде

солитарного тракта тромбин активирует ПАР1

всего ПАР1, играет ключевую роль в гемоко-

астроцитов, а они – нейроны указанного ство-

агуляции и гемостазе, эндотелиальной актива-

лового образования, что приводит к снижению

ции сосудистой проходимости, рилизинге NO,

скорости транзита желудочного содержимого пос-

эндотелина, простагландинов и др., вызывает и

редством вагусных афферентов. Примечательно,

вазоконстрикторные реакции, приводя к ишемии

что авторы рассматривают первичным датчиком в

органов и риску тромбоза. Ингибиция ПАР1 при-

центральной нервной системе ПАР1 глии.

водит к изменению регионального кровотока в

Есть основания полагать, что отмеченные нами

норме и при патологии, в перспективе допускается

ускорение

и дифференцированность эвакуации

возможность его терапевтической коррекции пос-

пищевого желудочного содержимого у здоровых

редством данного механизма [33]. Полагают, что

и больных хроническим панкреатитом и желчно-

ПАР1, ПАР2, тромбин и фактор Xa сопрягают

каменной болезнью разовым и курсовым приемом

процессы гемокоагуляции и воспаления [34].

панкреатина имеют

в числе своих механизмов

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

11

Редакционная

2, 2011

Список литературы

.RU

13. Коротько Г.Ф. Секреция ферментов и гормонов экзо­

1.

Арипов А.Н., Асханов Г.А.

Моторная деятельность

кринными железами // Успехи физиол. наук. – 2003.

– Т. 34, № 2. – С. 21–32.

-

желудка после дистальной транспозиции протока под

14.

Коротько Г.Ф. Сигнальная роль ферментов пищевари-

желудочной железы // Физиол. журн. СССР. – 1991.VESTI

– Т. 77, № 4. – С. 65–69.

M

тельных желез // Вест. интенс. тер. – 2010. – № 5.

2. Благовидов Д.Ф., Саркисов

.

– С. 20–23.

WWW

Д.С. Компенсаторные

15.

Коротько Г.Ф. Ферменты пищеварительных желез в

процессы после резекции поджелудочной железы в экс-

крови (Очерки о ферментном гомеостазе). – Ташкент:

перименте. – М.: Медицина, 1976. – 156 с.

Медицина, 1983. – 212 с.

3. Быков И.М., Колесников А..Н., Павлюченко И.И.

16.

Коротько Г.Ф., Аблязов А.А. Дифференцированность

Действие препаратов заместительной ферментотерапии

эндосекреторных реакций желудка, двенадцатиперстной

на биосинтез ферментов желудка, поджелудочной желе-

кишки и поджелудочной железы на пробные завтраки

зы и слизистой 12-перстной кишки у крыс. Некоторые

разного состава // Физиол. человека. – 1993. – Т. 19,

вопросы медицинской и прикладной энзимологии //

№ 3. – С. 145–150.

Науч. труды. – Краснодар, 1985. – С. 30–37.

17.

Коротько

Г.Ф.,

Арипов

А.Н.,

Асханов

Г.А.

4.

Веремеенко К.Н., Досенко В.Е., Кизим А.И., Терзов

Эвакуаторная

деятельность

и моторная периодика

А.И. О механизмах лечебного действия системной энзи-

желудка

после

транспозиции

протока

поджелудочной

мотерапии // Врач. дело. – 2000. – № 2. – С. 3–11.

железы

в тощую

кишку //

Физиол. журн. СССР.

5.

Вилкинсон Д. Принципы и

методы диагностической

– 1989. – Т. 75, № 1. – С. 85–89.

энзимологии: Пер. с англ. – М.: Медицина, 1981.

18.

Коротько Г.Ф., Веприцкая Э.А. Эндокринный аппа-

– 624 с.

рат

тонкой

кишки

после дуоденэктомии и изоляции

6.

Восканян С.Э. Дуоденальная энзимоингибиция панкре-

двенадцатиперстной кишки с аборальной транспозицией

атической секреции при хирургических заболеваниях.

панкреатического и общего желчного протока // Мед.

– Прил. 2 // Коротько Г.Ф. Секреция поджелудоч-

журн. Узбекистана. – 1984. – № 12. – С. 34–37.

ной железы. – Краснодар, 2005. – С. 288–307.

19.

Коротько Г.Ф., Камакин Н.Ф. Анаболические влия-

7.

Герловин Е.Ш. Гистогенез и дифференцировка пищева-

ния парентерально вводимых гидролаз пищеваритель-

рительных желез. – М.: Медицина, 1978. – 264 с.

ных желез // Физиол. журн. СССР. – 1978. – Т. 64,

8.

Елецкий Ю.К., Яглов В.В.

Эволюция структурной

№ 9. – С. 1283–1291.

организации эндокринной части поджелудочной железы

20.

Коротько Г.Ф., Сухотерин В.Г. Желудочная секре-

позвоночных. – М.: Наука, 1978. – 168 с.

ция при транспозиции протока поджелудочной железы

9.

Кветной И.М., Ингель И.Э. Гормональная функция

в тонкую кишку // Физиол. журн. СССР. – 1980.

неэндокринных клеток: роль

нового биологического

– Т. 66, № 9. – С. 1393–1399.

феномена в регуляции гомеостаза // Бюлл. эксперим.

21.

Коротько Г.Ф., Сухотерин В.Г. Стимулирующее вли-

биол. мед. – 2000. – Т. 130, № 11. – С. 483–487.

яние трипсиногена на ферментовыделительную деятель-

10. Коротько Г.Ф. Желудочное пищеварение. – Краснодар:

ность желез желудка // Физиол. журн. СССР. – 1979.

Изд. ООО БК «Группа Б», 2007. – 256 с.

– Т. 64, № 3. – С. 449–455.

11. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. – 2-

22.

Медведев М.А., Васильев В.Н., Афанасьева А.Н. и

е изд., доп. – Краснодар: Изд. КГМУ, 2005. – 312 с.

др. Гипотрипсинемия как возможный фактор актива-

12. Коротько Г.Ф. Секреция слюнных желез и элементы

ции

моторной

функции двенадцатиперстной кишки

саливадиагностики. – М.: Изд. Дом «Академия естест-

при

атрофии

поджелудочной железы у крыс

//

вознания», 2006. – 192 с.

12

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

2, 2011

Редакционная

Бюлл. эксп. биол. мед. – 1992. – Т. 63, № 5. – С.

38.

Kawabata A., Kuroda R., Nishikawa H., Kawai K.

453–455.

Modulation by protease-activated receptors of the rat

23.

Ногаллер А.М., Гущин И.С., Мазо В.К., Гмошинский

duodenal motility in vitro: possible mechanisms under-

И.В. Пищевая аллергия и непереносимость пищевых

lying the evoked contraction and relaxation // Br. J.

продуктов. – М.: Медицина, 2008. – 336 с.

Pharmacol. – 1999. – Vol. 128. – P. 865–872.

24.

Пермяков Н.К., Подольский А.Е., Титова Г.П.

39.

Kawabata A., Matsunami M., Sekiguchi F.

Ультраструктурный анализ секреторного цикла подже-

Gastrointestinal roles for proteinase-activated receptors in

лудочной железы. – М.: Медицина, 1973. – 238 с.

health and disease. Review // Br. J. Pharmacol. – 2008.

25.

Сторожук П.Г. Успехи и проблемы ферментотерапии

– Vol. 153. – P. 230–240.

при патологии органов гастродуоденальной зоны //

40.

Kawabata A., Nishikawa H., Kuroda R. et al. Proteinase-

Некоторые вопросы медицинской и прикладной энзи-

activated receptor-2 (PAR-2): regulation of salivary and

мологии: Науч. труды. – Краснодар, 1985. – С. 4–15.

pancreatic exocrine secretion in vivo in rats and mice //

26.

Сторожук П.Г., Быков И.М., Литвинова Т.Н.

Br. J. Pharmacol. – 2000 – Vol. 129. – P. 1808–1814.

Полипептиды, выделенные из слизистой оболочки

41.

MacNaughton W.K. Epithelial effects of proteinase-

желудка и их действие на биосинтез пепсина железа-

activated receptors in the gastrointestinal tract // Mem.

ми желудка // Бюлл. эксперим. биол. мед. – 1981.

Inst. Oswaldo Cruz. Mar. – 2005. – Vol. 100 (suppl. 1).

– Т. 91, № 8. – С. 40–42.

– Print version ISSN 0074-0276.

27.

Уголев А.М. Пищеварение и его приспособительная

42.

Mule F., Baffi M. C., Cerra M.C. Dual effect mediated

эволюция. – М.: Высш. школа, 1961. – 306 с.

by protease-activated receptors on the mechanical activity

28.

Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофоло-

of rat colon // Br. J. Pharmacol. – 2002. – Vol. 136.

гия. – СПб: Наука, 1991. – 271 с.

– P. 367–374.

29.

Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эво-

43.

Mule F., Pizzuti R., Capparelli A., Vergnolle N.

люции функций. Элементы современного функциона-

Evidence for the presence of functional protease activated

лизма. – Л.: Наука, 1985. – 544 с.

receptor 4 (PAR4) in the rat colon // Gut. – 2004.

30.

Шубникова Е.А. Эпителиальные ткани. – М.: Изд.

– Vol. 53. – P. 229–234.

МГУ, 1996. – 256 с.

44.

Ossovskaya V.S., Bunnett N.W. Protease-activated

31.

Шубникова Е.А., Коротько Г.Ф. Секреция желез:

receptors: Contribution to physiology and disease //

Очерки «Традиционные и нетрадиционные аспекты».

Physiol. Rev. – 2004. – Vol. 84. – P. 579–621.

– М.: Изд. МГУ, 1986. – 129 с.

45.

Ramachandran R., Hollenberg M.D. Proteinases and

32.

Abita I.P., Moulin A., Lazdunski M. et al. A physi-

signaling: pathophysiological and therapeutic implica-

ological inhibitor of gastric secretion, the activation

tions via PARs and more // Br. J. Pharmacol. – 2008.

peptide of trypsinogen // FEBS Lett. – 1973. – Vol. 2.

– Vol. 153. – P. 263–282.

– P. 251–255.

46.

Suckow S.K., Caudle R.M. NMDA receptor subunit

33.

Derian C.K., Damiano B.P., D’Andrea M.R., Andrade-

.RU

expression and PAR2 receptor activation in colospinal

Gordon P. Thrombin regulation of cell function through

afferent neurons (CANs) during inflammation induced

protease-activated receptors: Implications for therapeu-

visceral hypersensitivity // Molecular Pain. – 2009.

tic intervention // Biochemistry (Moscow). –

2002.

– Vol. 5, N 54.

– Vol. 67, N 1. – P. 56–64.

-

47.

Vergnolle N. Clinical relevance of proteinase activated

34.

Dugina T.N., Kiseleva E.V., Chistov I.V.

et al.

receptors (pars) in the gut // Gut. – 2005. – Vol. 54.

.

Receptors of the PAR family as a link between bloodVESTI– P. 867–874.

coagulation and inflammation // Biochemistry (Moscow)M.

48.

Vergnolle N. Modulation of visceral pain and inflamma-

WWW

tion by proteaseactivated receptors // Br. J. Pharmacol.

– 2002. – Vol. 67, N 1. – P. 65–74.

35.

Hermann G.E., Meter M.J. van Rood J.C., Rogers

– 2004 – Vol. 141. – P. 1264–1274.

R.C. Proteinase-activated receptors in the nucleus of the

49.

Vergnolle N., Cellars L. A role for proteinase-activated

solitary tract: Evidence for glial-neural interactions in

receptor-1 in inflammatory bowel diseases // J. Clin.

autonomic control of the stomach // J. Neuroscience.

Invest. – 2004. – Vol. 114. – P. 1444–1456.

– 2009. – Vol. 29, N 29. – P. 9292–9300.

50.

Yoshida N., Yoshikawa T. Basic and translational

36.

Kawabata A., Kinoshita M., Nishikawa H. et al.

research on proteinase-activated receptors: Implication

The protease-activated receptor-2 agonist induces gastric

of proteinase / Proteinase-activated receptor in gastro-

mucus secretion and mucosal cytoprotection // J. Clin.

intestinal inflammation // J. Pharmacol. Sci. – 2008.

Invest. – 2001. – Vol. 107. – P. 1443–1450.

– Vol. 108. – P. 415–421.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

13

Лекции и обзоры

2, 2011

Treatment of end-stages of liver disease in outcome of persistent

.RU

hepatitis C virus infection at deficiency of donor organs

VESTI

Ye.N. German, M.V. Mayevskaya, O.I. Andreytseva, V.T. Ivashkin, A. . Chzhao,

A.G. Serova, G.V. Mikhaylovskaya, I.Yu. Pirogova

-

.

Цель исследования. Изучение роли серолоM-

Aim of investigation. To study the role of serologi-

гических маркёров инфекции вирусом гепатита В

cal markers of hepatitis B virus infection: antibodies to

– антител к кор-антигену вируса гепатита В (anti-

hepatitis B virus cor-antigen (anti-HВcor IgG) in prog­

HВcorIgG) в прогрессирующем повреждении печени

ressing liver damage at patients with persistent hepatitis

у больных хронической инфекциейWWWвирусом гепати-

C virus infection.

та С.

Material and methods. For the first time in the

Материал и методы. Впервые на большом

large group of patients (2934) significant prevalence of

количестве пациентов (2934) показана значитель-

serological markers of hepatitis B and C viruses among

ная распространенность серологических маркёров

patients of versatile clinic was demonstrated.

вирусов гепатитов В и С среди пациентов многопро-

Results. According to actual data it was proved,

фильной клиники.

that antibodies to cor-antigen of hepatitis B virus at

Результаты. На основании фактического мате-

patients with persistent hepatitis С virus infection do not

риала доказано, что антитела к кор-антигену вируса

alter biochemical activity and severity of liver disease.

гепатита В у пациентов с хронической инфекцией

With application of prognostic models tendency to

вирусом гепатита С не влияют на биохимическую

higher risk of end-stages of liver disease development

активность и тяжесть заболевания печени. С исполь-

at patients with persistent hepatitis B virus infection

зованием прогностических моделей выявлена тен-

and anti-HBcor IgG in blood serum was revealed. The

денция к более высокому риску развития терми-

potential of application of liver graft from the donor with

нальных стадий заболевания печени у пациентов с

serological profile anti-HCV/anti-HBcor IgG (at absence

хронической инфекцией вирусом гепатита С и anti-

of other contraindications) is proved for certain groups

HBcorIgG в сыворотке крови. Обоснована возмож-

of recipients. Arguments for revision of criteria for selec-

ность применения трансплантата печени от донора

tion of donor of organs were presented for prophylaxis

с серологическим профилем anti-HCV/anti-HBcorIgG

of de novo hepatitis B at the recipient (so-called de novo

(при отсутствии других противопоказаний) для опре-

graft infection – HBsAg appearance at the recipient at

деленных групп реципиентов. Представлены аргу-

absence of viral infection markers before operation).

14

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

2, 2011

Лекции и обзоры

менты для пересмотра критериев отбора донорских

Key words: latent HBV-infection, anti-HВcorIgG,

органов с целью профилактики развития de novo

anti-HCV, liver transplantation.

гепатита В у реципиента (так называемая de novo

инфекция трансплантата – это появление HBsAg у

реципиента при отсутствии указаний на вирусную

инфекцию до операции.).

Ключевые слова: латентная HBV-инфекция,

anti-HВcorIgG, anti-HCV, трансплантация печени.

ронические заболевания печени вирусной

вирусом гепатита С, в отсутствие поверхностного

природы широко распространены во всем

антигена вируса гепатита В (HBsAg) в сыво-

Хмире и представляют серьезную проблему

ротке крови определяются его другие маркёры,

для здравоохранения. Миллионы людей инфи-

в частности антитела к кор-антигену (anti-

цированы вирусами гепатита B или C, и очень

HBcor).

часто болезнь протекает скрыто, бессимптомно,

Известно, что при всех формах хронической

вынуждая обращаться за медицинской помощью

инфекции вирусом гепатита В обязательным

только на самых поздних стадиях. Многие вообще

условием служило наличие в сыворотке крови

не знают о существовании вирусов гепатита или

HBsAg [3]. Исчезновение последнего и появле-

считают, что этот недуг непобедим и избегают

ние антител к нему рассматривалось как признак

общения с врачом. Сказанное привело к тому, что

освобождения организма от вируса, т. е. выздо-

в современном мире большое количество пациен-

ровление. Однако установлено, что у ряда боль-

тов нуждается не только в тщательном наблюде-

ных, несмотря на отсутствие HBsAg и наличие к

нии и назначении противовирусной терапии, но и

нему антител (anti-HBs) в ткани печени и сыво-

в проведении такого радикального лечения, как

ротке крови, может обнаруживаться ДНК вируса

пересадка печени. Тем не менее включение в Лист

гепатита В (HBV DNA) [1, 21]. При этом в

ожидания трансплантации печени не гарантирует

.RU

сыворотке крови могут определяться маркёры

проведение операции в ближайшее время и, увы,

перенесенной инфекции (антитела к антигенам

нередки случаи, когда больные погибают так и

вируса, прежде всего anti-HBcor класса IgG).

не дождавшись спасительной операции. Одна из-VESTIТакой вариант по современным критериям назван

основных причин – дефицит донорских органов.M.

латентной инфекцией вирусом гепатита В [5].

Для того чтобы изменить сложившуюся ситуа-

Таким образом, латентное течение HBV-инфекции

цию, в последние годы в Российской Федерации

– это состояние, при котором вирусная ДНК обна-

широко обсуждается вопрос расширения критери-

руживается в крови, лимфоидных клетках и/или

WWW

ткани печени в отсутствии HBsAg. Кроме того, в

ев выбора потенциальных доноров [4]. Учитывая,

что на этапе становления трансплантологии как

сыворотке крови определяются антитела к антиге-

науки и одного из уникальных направлений меди-

нам вируса гепатита В, в частности anti-HBcorIgG.

цины были сформулированы строгие критерии

Актуальность изучения проблемы скрытой HBV-

отбора доноров с оптимальными клинико-лабо-

инфекции у пациентов с HCV-инфекцией связана,

раторными и инструментальными показателями,

в первую очередь, с решением вопроса о безопас-

многие кандидаты для предстоящего потенци-

ности и эффективности использования донорских

альные донорства отвергались. В случае же

органов от лиц с антителами к вирусу гепатита С

рассмотрения новых критериев и формирования

и кор-антигену вируса гепатита В.

законодательной базы необходимо опираться на

Противоречивая информация в рассматривае-

глубокие знания проблемы и медицинские иссле-

мой области послужила основанием для выполне-

дования, доказывающие безопасность и обосно-

ния научного исследования, цель которого сфор-

ванность расширения группы доноров.

мулирована следующим образом: изучить роль

В литературе и клинической практике долгое

антител к кор-антигену вируса гепатита В – anti-

время обсуждается факт использования органов

HBcor класса IgG в прогрессирующем повреж-

субоптимальных доноров. Применительно к паци-

дении печени у лиц с хронической инфекцией

ентам из Листа ожидания трансплантации печени

вирусом гепатита С.

это означает, что в качестве донора для больного с

терминальной стадией заболевания печени в исхо-

Материал и методы исследования

де хронически протекающей инфекции вирусом

гепатита С может, например, выступать человек,

В соответствии с поставленной целью ана-

инфицированный тем же вирусом.

лизировался архивный материал иммунологи-

По данным ряда исследований [9, 12, 16, 22,

ческой лаборатории ММА им. И.М. Сеченова

27], у значительной части лиц, инфицированных

и архив клиники пропедевтики внутренних

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

15

Лекции и обзоры

2, 2011

­болезней,

гастроэнтерологии

и

гепатологии

им. В.Х. Василенко (2006–2009 гг.). В иссле-

28%

72%

дование было включено 2934 больных, нахо-

дившихся на лечении в клинике с 01.01.2006 по

01.01.2009 г. У пациентов исследовался спектр

маркёров вируса гепатита В (HBV) и антитела

к вирусу гепатита С (anti-HCV). По результа-

Пациенты с отрицательными

там этих

иммунологических

тестов

оценивалась

маркёрами вирусных гепатитов В и С

распространенность маркёров

латентной

инфек-

Пациенты с положительными

ции вирусом гепатита В у лиц с положительными

маркёрами вирусных гепатитов В и/или С

anti-HCV и без таковых.

Для изучения роли anti-HBcor в хроническом

Рис. 1. Распространенность изменений в спектре

прогрессирующем повреждении печени из общего

маркёров вирусов гепатитов В и С у пациентов мно-

количества пациентов с хронической инфекцией

гопрофильной клиники, n=2934

вирусом гепатита С в исследование путем случай-

ной выборки было включено 80 человек.

кёры инфекции вирусами гепатита В и/или С

Вклад латентной инфекции вирусом гепати-

(рис. 1). Полученные результаты показывают, что

та В в развитие гепатоцеллюлярной карциномы

в исследуемой популяции почти каждый четвер-

(ГЦК) оценивался у 28 пациентов после ортото-

тый пациент был в контакте с вирусом гепатита В

пической трансплантации печени по поводу хро-

(у 4% этих лиц в сыворотке крови найден HBsAg,

нической инфекции вирусом гепатита С (половине

у других – антитела к антигенам HBV), а почти

больных операция проведена в связи с наличием

каждый 10-й был в контакте с вирусом гепатита С.

гепатоцеллюлярного рака на фоне цирроза печени

Важно отметить, что 2/

3

больных с положительны-

вирусной этиологии). Результаты получены на

ми антителами к HСV имели в сыворотке крови

основании

тщательного

изучения

выполненного

антитела к антигенам HBV, что составляет 6% от

обследования и анализа историй болезней паци-

общего числа пациентов клиники (рис. 2).

ентов Московского городского центра трансплан-

Остается вопрос, что собой представляют

тации печени (2006–2009 гг.) и последующей

.RU

такие пациенты. Перед тем как искать на него

статистической обработки данных.

ответ, мы проанализировали распространенность

План

обследования

включал

физикальные

антител к кор-антигену вируса гепатита В среди

методы, лабораторные тесты, в том числе пол-VESTIобследуемых с антителами к вирусу гепатита С

ный спектр серологических маркёров вирусов.M

гепатитов В и С, исследование α-фетопротеина.

Оценивались

результаты

ультразвукового

иссле-

6%

2%

1%

дования органов

брюшной

полости

и

эзофаго-

Anti HCV+,

Anti HCV+

Пациенты с другими

гастродуоденоскопии,

при

WWW

anti HBcorIgG+

вариантами сочетания

наличии

показаний

проводились

компьютерная

и

магнитно-резонан-

15%

антител

Anti HBcorIgG+

сная томография. Кроме того, с целью морфо-

логической верификации диагноза по показани-

ям выполнялась

пункционная

биопсия

печени

с последующим гистологическим исследовани-

ем. Определение HBV DNA в ткани печени

проводилось

у 21 HBsAg-негативного

пациента.

4%

Исследование

HBV DNA в

сыворотке

крови и

72%

HBsAg+, HBeAg+/–

ткани печени больных с отрицательным HBsAg

Пациенты с отрицательными

маркёрами вирусных

осуществлялось

методом

полимеразной

цепной

гепатитов В и С

реакции в реальном времени.

Рис. 2. Распространенность серологических мар-

Результаты исследования

кёров вирусов гепатитов В и С у пациентов много-

профильной клиники (n=2934)

Эпидемиологические

аспекты распространен-

При детальном изучении изменений в серологичес-

ких тестах обнаружено, что поверхностный антиген

ности маркёров инфекции вирусами гепатитов В

вируса гепатита В – HBsAg (+/–HBeAg) и изоли-

и С оценивались при детальном изучении меди-

рованные антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV)

цинской документации всех обследованных боль-

встречаются в сравнительно небольшом количестве

случаев – у 116 (3,95%) и 43 (1,47%) человек соот-

ных (n=2934). У пациентов клиники в качестве

ветственно. Обращает внимание, что у 435 (14,8%) из

скрининговых иммунологических тестов опреде-

указанного числа пациентов (n=2934) в сыворотке

лялось наличие anti-HCV и исследовался спектр

крови присутствуют серологические маркёры пере-

маркёров HBV. При этом у 28% больных обна-

несенной HBV-инфекции, в первую очередь антитела

к кор-антигену вируса гепатита В в различных соче-

ружены положительные иммунологические мар-

таниях с anti-HBs, anti-HBe.

16

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

2, 2011

Лекции и обзоры

у них. Группу сравнения

составили пациенты

19%

81%

с хронической инфекцией

вирусом гепатита С

(n=34) без каких-либо маркёров вируса гепатита

В в сыворотке крови. Группы больных достовер-

но не отличались по возрасту (р=0,119) и полу

(р=0,368).

В ходе обследования оценивались показатели

Пациенты с anti HBcorIgG

биохимической активности

и стадия заболева-

Пациенты без anti HBcorIgG

ния печени. При сравнении медиан аланинами-

нотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотран-

Рис. 3. Распространенность anti-HBcorIgG у пациен-

сферазы (АсАТ) достоверных различий найдено

тов с антителами к вирусу гепатита С в сыворотке

не было, т. е. присутствие anti-HBcor не влия-

крови

ет на биохимическую активность хронической

инфекции вирусом гепатита С (р=0,271; р=0,755

соответственно). Чтобы понять, влияют ли anti-

17%

83%

HBcor на тяжесть заболевания печени, мы рас-

пределили пациентов в каждой анализируемой

группе в зависимости от его стадии. В первой

группе хроническим гепатитом страдали 48%

больных, циррозом печени – 52%, во второй

группе – соответственно 53 и 47%. Показано, что

Пациенты без anti HBcorIgG

достоверных различий между группами не имеет-

Пациенты с anti HBcorIgG

ся (р=0,942).

При

определении

прогноза

использовался

такой показатель, как относительный риск разви-

Рис. 4. Распространенность anti-HBcorIgG у паци-

тия заболевания в зависимости от того или иного

ентов без антител к вирусу гепатита С в сыворотке

.RU

крови

фактора. В процессе исследования изучался риск

развития ЦП у пациентов с хронической инфек-

цией вирусом гепатита С и циркулирующими

и без них для того, чтобы оценить достоверность

anti-HBcor по сравнению с аналогичными пациен-

такого сочетания.

-VESTIтами, но без данных антител. Отношение шансов,

Были обработаны результаты иммунологичес.M-

равное 1, указывает, что существует один и тот

WWW

же риск в группе, подверженной влиянию изуча-

кого тестирования пациентов, наблюдавшихся в

клинике с исключением из этой формы анализа

емого фактора, и в неподверженной. Отношение

HBsAg-позитивных лиц. Оставшихся разделили

шансов

больше 1, как

в

нашем

случае (1,23,

на 2 группы: с антителами к вирусу гепатита С –

р=0,651), свидетельствует о том, что риск разви-

221 человек и без таковых – 2559. Установлено,

тия цирроза несколько выше, хотя и недостовер-

что anti-HBcorIgG вируса гепатита В достоверно

но, в первой группе. Таким образом, прослежи-

чаще встречались у инфицированных вирусом

вается тенденция, что антитела к сердцевинному

гепатита С (81%). У пациентов без антител к

антигену HBV могут влиять на тяжесть течения

HСV этот феномен обнаружен в 17%, разница

заболевания печени, однако этот феномен требует

достоверна (р<0,05) – рис. 3 и 4.

дальнейшего изучения.

Соответственно такое сочетание серологичес-

Кроме того, представляет интерес роль серо-

ких маркёров можно считать значимым, и эти

логических маркёров инфекции вирусом гепа-

больные нуждаются в

дальнейшем изучении.

тита В (anti-HBcorIgG) в риске развития ГЦК

С этой целью мы включили в исследование 80

у пациентов с хронической инфекцией вирусом

пациентов (39 женщин и 41 мужчина) с инфек-

гепатита С. С этой целью в исследование было

цией вирусом гепатита С на стадии хронического

включено 28 человек (9 женщин, 19 мужчин),

гепатита и цирроза печени (ЦП), средний воз-

средний возраст 48,2±9,088 года. Больные нахо-

раст больных составил 46,95±13,93 года. У всех

дились на лечении в Московском городском

в сыворотке крови были обнаружены anti-HCV

центре трансплантации печени, у всех диа-

и РНК вируса гепатита С (HCV RNA). У

гностирована терминальная стадия заболевания

40% обследованных диагностирован хронический

HCV-этиологии, включая ГЦК. Одну группу

гепатит и у 60% – ЦП различных классов по

составили 11 пациентов с anti-HBcor в сыворот-

классификации Child–Pugh.

ке крови, другую – с хронической инфекцией

В связи с тем что у 46 человек при изучении

вирусом гепатита С (n=17) без маркёров вируса

серологических маркёров определялись антитела

гепатита В. Больные двух групп достоверно не

к кор-антигену вируса гепатита В, дальнейший

отличались по полу и возрасту (р=0,280; р=0,492

анализ течения заболевания проводился именно

соответственно).

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

17

Лекции и обзоры

2, 2011

Для того чтобы понять, влияют ли anti-HBcor

инфекции вирусом гепатита В в сыворотке крови

на развитие ГЦК, была проведена стратификация

возможна от anti-HBcorIgG-позитивных доноров

обследуемых по этому признаку. В первой группе

при условии соблюдения мер профилактики раз-

пациенты с ЦП составили 45%, с ГЦК – 55%,

вития гепатита de novo. Так, необходимо, чтобы

во второй группе – 53 и 47%. В ходе анализа не

все реципиенты были вакцинированы и уровень

получено значимой линейной связи между разви-

anti-HBs в сыворотке крови не должен быть ниже

тием гепатоцеллюлярного рака и наличием anti-

200 МЕ/мл.

HBcor (р=0,712). При оценке прогностического

риска развития ГЦК в

зависимости от

рассмат-

Обсуждение результатов

риваемого фактора отношение шансов составило

исследования

1,35 (р=0,669, разница недостоверна).

Изучение HBV DNA в ткани печени у HBsAg-

Вирусы гепатитов В и С имеют общие пути

негативных лиц проводилось у 21 пациента, из

передачи и не обладают непосредственным цито-

них 10 находились в отделении гепатологии кли-

патическим действием на клетку [7, 8], что

ники пропедевтики им. В.Х. Василенко, 11 были

может приводить к одномоментному заражению

донорами печени Московского городского центра

двумя вирусами. Как правило, доминирует вирус

трансплантации печени. Следует отметить, что в

гепатита С, что проявляется его репликацией в

Российской Федерации для потенциального доно-

сыворотке крови, ткани печени и других орга-

ра исследование полного спектра маркёров вируса

нах. О контакте с вирусом гепатита В в такой

гепатита В не считается строго обязательным,

ситуации чаще всего свидетельствуют его серо-

определяется только HBsAg в сыворотке крови.

логические маркёры – антитела к антигенам, в

У наблюдавшихся нами больных (21) сыворотка

частности к anti-HBcorIgG [10, 12, 16, 22, 27].

крови тестировалась на полный спектр сероло-

Несмотря на большие достижения молекуляр-

гических маркёров, у всех были обнаружены

ной биологии и медицины в течение последних

антитела к кор-антигену вируса гепатита В. Из

10 лет, многие вопросы в этой области остаются

числа обследованных у HBsAg-негативных и anti-

открытыми. Среди интересующих исследователей

HBcorIgG-позитивных пациентов исследовалась

направлений условно можно выделить два тесно

HBV DNA в сыворотке крови и ткани печени:

.RU

связанных между собой – эпидемиологическое и

ни в одном из образцов сыворотки она не обна-

терапевтическое.

ружена, но у 3 человек выявлена в ткани печени.

Изучение заболеваемости острыми и хроничес-

Таким образом, в этой части работы установлено-,VESTIкими формами инфекции вирусом гепатита С, в

что примерно у каждого третьего пациента.Mпри

том числе у пациентов с антителами к антигенам

отсутствии HBsAg в сыворотке крови можно

вируса гепатита В в сыворотке крови, показало,

обнаружить в ткани печени HBV DNA. Этот факт

что важнейшей особенностью болезни можно счи-

требует дальнейшего изучения на более многочис-

тать преимущественно ее скрытое, бессимптомное

ленном контингенте.

WWW

течение. Такие пациенты не предъявляют жалоб,

Другая группа больных (потенциальные доно-

а об изменениях в иммунологических тестах

ры печени) тестировалась на полный спектр мар-

крови узнают обычно случайно, иногда через

кёров HBV в сыворотке крови, однако объектом

много лет от контакта с возможным фактором

пристального внимания

служил только

HBsAg

риска инфицирования (например, переливание

(в случае положительного результата

вопрос

крови, хирургическое вмешательство, эпизоды

органного донорства снимается). При этом у 3 из

внутривенного введения психоактивных веществ);

11 пациентов обнаружена HBV DNA в сыворотке

часто указания на воздействие провоцирующе-

крови. Наличие генетического материала виру-

го фактора в анамнезе отсутствуют. Оставаясь

са гепатита В в печени донора может привести

длительное время без медицинского наблюдения,

к развитию гепатита de novo у реципиента. Во

эти лица как потенциальный источник инфекции

избежание подобного осложнения целесообразно

подвергают опасности как себя, так и окружаю-

внести изменения в перечень обязательных тестов

щих. Кроме того, они могут долго не предъявлять

для потенциальных доноров: у каждого из них

никаких жалоб и чувствовать себя здоровыми,

следует исследовать маркёры HBV и HBV DNA

что служит причиной их позднего обращения к

как в сыворотке крови, так и в ткани печени. Тем

врачу, когда единственным методом радикально-

не менее в связи с дефицитом донорских органов

го лечения служит трансплантация печени.

трансплантация печени реципиентам без маркёров

Важно отметить, что в трансплантации по

поводу финальных стадий вирусного поврежде-

Спектр маркёров вируса гепатита В: НВsAg – поверх-

ния печени предотвратить инфицирование транс-

ностный антиген вируса гепатита В, аnti-HBs – антитела

плантата бывает очень сложно, нередко невоз-

к поверхностному антигену вируса гепатита В, HBeAg –

можно [2]. Попадание вируса в трансплантат

е-антиген вируса гепатита В, аnti-HВe – антитела

к е-антигену вируса гепатита В, anti-HBcor – антитела

происходит интраоперационно во время венозной

к кор-антигену.

реперфузии. Принимая во внимание повсемест-

18

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

2,

2011

Лекции и обзоры

ный дефицит донорских органов, возник вопрос

ности в Листе ожидания трансплантации в усло-

об использовании пула субоптимальных доноров,

виях дефицита донорских органов. Именно для

в частности anti-HCV-позитивных. Однако дан-

них вопрос субоптимального донора чрезвычайно

ные проведенных исследований показали, что

важен. Речь идет о том, возможна ли для этой

самая высокая

распространенность

латентной

категории больных трансплантация печени от

HBV-инфекции была обнаружена именно среди

реципиента с серологическими маркёрами виру-

HCV-позитивных больных [10, 12, 16, 22, 27].

сов гепатитов В и С. В этом случае требуется

По результатам собственного исследования, у

оценить влияние маркёров инфекции вирусом

обследуемых с отрицательным HBsAg и антите-

гепатита В (anti-HBcorIgG) на течение заболева-

лами к HCV частота выявления anti-HBcorIgG

ния, обусловленного вирусом гепатита С.

составляет 81%, что достоверно выше в сравнении

В исследованиях in vitro было четко проде-

с аналогичным показателем у anti-HCV-негатив-

монстрировано, что HCV-инфекция существен-

ных пациентов – 17% (р<0,05). Кроме того, с

но ингибирует репликацию HBV [13, 25, 26].

95% вероятностью можно полагать, что истинное

В частности, HBV DNA выявляется приблизи-

число лиц с положительными anti-HBcorIgG

тельно у трети HBsAg-отрицательных пациентов

колеблется в популяции больных с антителами

с HCV-инфекцией в средиземноморском бассейне

к HCV в интервале от 80,5 до 86%. Число паци-

и еще чаще в дальневосточном регионе и азиат­

ентов с anti-HBcorIgG без маркёров инфекции

ских странах [11, 15, 17, 20, 28, 29]. По данным

вирусом гепатита С (anti-HCV) встречалось в

литературы, при изучении гистологических пре-

наблюдавшейся нами популяции в 15,5–18,5%

паратов больных с сочетанной инфекцией (HCV

случаев. Полученные данные не противоречат

и латентной HBV) и пациентов с моноинфекцией

литературным сведениям и отражают масштабы

(HBV или HCV) было отмечено, что индекс гис-

распространенности сочетанной инфекции виру-

тологической активности (ИГА), а также ста-

сом гепатита В и вирусом гепатита С.

дия фиброза выше в первой группе. Кроме того,

В представленной работе HBV DNA обнару-

некоторые исследования показали, что у больных

жена у 6 (28,6%) из 21 пациента с отрицательным

с коинфекцией чаще обнаруживаются более тяже-

HBsAg в сыворотке крови. Эти результаты также

.RU

лые формы цирроза, чаще происходит декомпен-

согласуются с данными литературы и доказы-

сация заболевания по сравнению с группой моно-

вают значимость изучаемой проблемы. Вопрос

инфицированных лиц [23]. Однако существует и

становится особо актуальным в аспекте органного

другое мнение – наличие сочетанной инфекции

донорства, в частности обследования

потенци-VESTIне отражается на течении заболевания и состоя-

альных доноров печени, у которых в настоящее.M

нии ткани печени [14, 18, 19, 23].

WWW

В ходе нашего исследования не установлено

время в обязательном порядке исследуется только

HBsAg. При отрицательном HBsAg и соответс-

значимой корреляционной связи между anti-

твии другим критериям донорский орган считает-

HBcor в сыворотке крови и активностью АлАТ,

ся адекватным. Между тем существует проблема

АсАТ, а также тяжестью заболевания печени.

развития гепатита de novo у реципиента: одним

Не выявлено статистически значимых отличий в

из источников инфекции в таких случаях может

показателях АлАТ (р=0,271) и АсАТ (р=0,755)

служить латентная инфекция вирусом гепатита

у пациентов с хронической инфекцией вирусом

В в донорском органе. Этими вопросами сегод-

гепатита С и антителами к кор-антигену виру-

ня занимаются во всем мире и в нашей стране,

са гепатита В и у лиц без этих антител. Такие

в том числе в Московском городском центре

результаты позволили нам сделать вывод: у

трансплантации печени, где подобные ситуации

пациентов с отрицательным HBsAg и наличием

не единичны.

маркёров вируса гепатита С антитела к кор-анти-

Накопленный клинический опыт и результаты

гену вируса гепатита В не оказывают влияния на

нашего исследования могут послужить основани-

биохимическую активность заболевания. Кроме

ем для пересмотра спектра обязательных тестов

того, не получено данных, отражающих досто-

для потенциальных доноров печени с целью сни-

верную связь между стадией заболевания печени

жения риска развития гепатита de novo у реципи-

и наличием anti-HBcorIgG в сыворотке крови

ента. Исследования в этой области продолжают-

(р=0,409).

ся. На первый взгляд может возникнуть некото-

Результаты проведенной работы свидетель­

рое противоречие: с одной стороны, необходимо

ствуют в пользу точки зрения об отсутствии

расширить показания к использованию органов

достоверных отличий в характере течения болез-

от субоптимальных доноров, с другой, сделать

ни печени у пациентов с антителами к вирусу

критерии отбора более жесткими. Избежать ука-

гепатита С в сочетании с антителами к кор-анти-

занного противоречия можно, если четко диффе-

гену вируса гепатита В и лиц без серологических

ренцировать реципиентов. Например, пациенты

маркёров инфекции вирусом гепатита В. Однако

с ГЦК на фоне хронической инфекции вирусом

при оценке прогностических величин, таких

гепатита С имеют очень высокий риск леталь-

как относительный риск и отношение шансов,

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

19

Лекции и обзоры

2, 2011

наблюдается тенденция к несколько более высо-

поражения печени. Авторы ряда работ, проведен-

кому риску развития тяжелых поражений пече-

ных в области трансплантологии, считают перво-

ни в группе с маркёрами инфицирования двумя

степенным, о чем говорилось выше, проведение

вирусами. Несмотря на наличие этой тенденции,

гистологического исследования органа потенци-

различия нельзя считать достоверными (р=0,651

ального донора. При наличии низкого ИГА и

– цирроз печени; р=0,669 – ГЦК). Сказанное

невыраженного фиброза разрешается использова-

говорит о том, что исследования в этой области

ние печени при ортотопической трансплантации.

необходимо продолжать.

Согласно нашим результатам, сочетанное пораже-

Вирусы гепатитов В и С обладают онкогенным

ние печени (наличие anti-HBcorIgG в сыворотке

потенциалом. В клинике пропедевтики внутрен-

крови у пациентов с хронической инфекцией

них болезней, гастроэнтерологии и гепатологии

вирусом гепатита С) не влияет на биохимическую

им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова

активность и тяжесть заболевания. Это важно

проанализированы все случаи диагностики ГЦК с

для принятия решения о применении для ортото-

2003 по 2008 г. За данный период здесь проходи-

пической трансплантации органа от anti-HCV- и

ли лечение 455 больных ЦП различной этиологии,

anti-HBcorIgG позитивных доноров.

из них у 19 (4,2%) обнаружена ГЦК [6]. При ана-

лизе этиологической структуры болезней печени,

Заключение

осложнившихся ГЦК, установлено, что в 63,2%

опухоль развивалась при хроническом инфици-

В группе пациентов с хронической инфекцией

ровании вирусами гепатитов В и С. Показано,

вирусом гепатита С и антителами к кор-антигену

что число случаев ГЦК ежегодно возрастает при

вируса гепатита В отмечается тенденция к более

относительно постоянном

количестве

больных

высокому риску развития терминальных стадий

циррозом. Эти данные отражают общемировую

заболевания печени (цирроз и ГЦК).

тенденцию.

В ходе исследования не получено данных,

Последние исследования выявили, что после

отражающих достоверную связь между биохими-

проведения противовирусной терапии, при полу-

ческой активностью, стадией заболевания печени

чении устойчивого вирусологического ответа,

.RU

и наличием anti-HBcorIgG в сыворотке крови.

наблюдается значительное уменьшение риска раз-

Это дает основания воздерживаться сегодня от

вития ГЦК как при HCV-, так и при HBV-инфек-

проведения этим пациентам противовирусного

ции [24]. В нашей работе не найдено значимой

лечения по поводу инфекции вирусом гепатита В

корреляционной связи между аnti-HBcorIgG -вVESTIи сосредоточить внимание только на хронической

сыворотке крови и гепатоцеллюлярным .ракомM

инфекции вирусом гепатита С.

WWW

В Российской Федерации целесообразно пере-

(р=0,712). Однако при оценке прогностических

величин вновь, как и в случае с развитием цир-

смотреть критерии оценки потенциальных доноров

роза, отмечается тенденция к увеличению риска

для выполнения ортотопической трансплантации,

формирования ГЦК у пациентов с хронической

у этих лиц необходимо определять спектр сероло-

инфекцией вирусом гепатита С и серологически-

гических маркёров вируса гепатита В – anti-HBs,

ми маркёрами anti-HBcorIgG в сыворотке крови

HBeAg, anti-HBe, anti-HBc (IgM, IgG) и иссле-

(р=0,669). Полученные данные прогностических

довать ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови

тестов требуют дальнейшего изучения в ходе дли-

и ткани печени. Обоснованием служит статисти-

тельных проспективных исследований.

чески значимая доля пациентов с отрицательным

Принимая во внимание результаты собствен-

HBsAg в сыворотке крови и обнаруженной ДНК

ного исследования, направленного на изучение

в ткани печени, что может явиться источником

роли антител к кор-антигену вируса гепатита В

гепатита de novo в трансплантате.

в прогрессирующем заболевании печени у лиц

В условиях высокой частоты летальных исхо-

с антителами к вирусу гепатита С в сыворотке

дов в Листах ожидания трансплантации, обус-

крови, можно сделать вывод, что именно послед-

ловленных дефицитом донорских органов, лица

ний служит у пациентов с таким серологическим

с антителами к кор-антигену вируса гепатита В

профилем самым агрессивным фактором, вызыва-

и антителами к вирусу гепатита С могут рассмат-

ющим повреждение органа.

риваться в качестве доноров для определенных

Следует отметить, что при участии в опера-

групп пациентов, например для больных с терми-

циях трансплантации субоптимальных

доноров

нальными поражениями печени в исходе того же

(например, инфицированных вирусом гепатита С)

этиологического фактора или с ГЦК.

на первый план выступает

определение

степени

20

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru