6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (63)

6, 2010

Лекции и обзоры

Цель обзора. Рассмотреть основные механиз-

The aim of review. To carry over for consideration

мы развития бактериальных инфекций при циррозе

the basic mechanisms of bacterial infections at liver cir-

печени (ЦП), их последствия, методы диагностики и

rhosis (LC), their consequences, methods of diagnos-

профилактики.

RU

tics and prophylaxis.

Основные положения. Бактериальные инфек-

Original positions. Bacterial infections is a cause of

ции обусловливают высокую смертность у больных

.

high mortality in liver cirrhosis patients. These patients

-VESTI

циррозом печени. Эта категория пациентов чаще

are more predisposed to infections than others hospi-

других среди госпитализированных больных пред-

tal patients due to disorders of immune system along

расположена к возникновению инфекций в связи с

with bacterial translocation from intestine, that, in turn,

нарушением функционирования иммунной системы

depends on immune changes of the latter and bacterial

наряду с усилением пассажа бактерий из кишеч-

overgrowth. Bacterial translocation even without clinical

ника, что, в свою очередь, зависит от изменений

signs of infection results in deterioration of hemody-

.M

namic status at patients with liver function decompen-

иммунных свойств последнего и избыточного бакте

риального роста. Бактериальная транслокация даже

sation that causes progression of portal hypertension

без клинических признаков инфекции приводит к

and hepatorenal syndrome. Proinflammatory response

WWW

related to bacterial complication stimulates progres-

ухудшению гемодинамического статуса у больных

с декомпенсацией функции печени, что лежит в

sion of liver failure, encephalopathy, disorders in blood

основе прогрессирования портальной гипертензии

coagulation system, thus triggering gastro-intestinal

и гепаторенального синдрома. Связанный с бакте-

bleeding.

риальным осложнением провоспалительный ответ

Conclusion. Bacterial infections is the important

вызывает усиление печеночной недостаточности,

cause of morbidity and mortality in patients with LC that

энцефалопатии, нарушение в системе свертыва-

is caused, first of all, by immune-compromised state.

ния крови, являясь при этом триггером желудочно-

Prophylaxis, early diagnostics and well-timed treatment

кишечного кровотечения.

of infections considerably increase survival rate of these

Заключение. Бактериальные инфекции – важ-

patients. Various methods of prophylaxis, including the

ная причина морбидности и смертности среди

use of antibiotics, preand probiotics, bile acids can

пациентов с ЦП, что обусловлено, в первую оче-

be applied to alter bacterial overgrowth and bacterial

редь, иммунокомпроментированным состоянием

translocation. Each of these methods proved its effi-

таких больных. Профилактика, ранняя диагностика

cacy in scientific studies.

и своевременное лечение инфекционных осложне-

Key words: bacterial infections, liver cirrhosis, bac-

ний значительно повышают выживаемость больных.

terial translocation, bacterial overgrowth, permeability

C целью воздействия на избыточный бактериальный

of intestinal wall, hyperdynamic type of circulation.

рост и бактериальную транслокацию можно исполь-

зовать различные методы профилактики, включая

назначениеантибиотиков,пре-ипробиотиков,желч­

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

61

Лекции и обзоры

6, 2010

Эпидемиология

териального роста, иммунодепрессия, изменение

проницаемости кишечной стенки. Все эти состоя-

Бактериальные инфекции относятся к одним

ния лежат в основе бактериальной транслокации,

из самых частых осложнений у пациентов с цир-

определяемой как

пассаж микроорганизмов и

розом печени (ЦП). Они выявляются у 32–34%

их продуктов из кишечника в мезентериальные

пациентов на момент госпитализации и у 45%

лимфатические узлы (МЛУ) и в другие внеки-

больных с желудочно-кишечным кровотечени-

шечные среды [7].

ем [1, 3, 9]. Самым частым и, пожалуй, самым

Большая часть данных в пользу феномена

жизнеугрожающим инфекционным осложнением

бактериальной транслокации при циррозе печени

цирроза является спонтанный бактериальный

получена в экспериментах на животных, где она

перитонит (СБП), диагностируемый у 25% гос-

подтверждалась наличием культуры кишечной

питализированных больных с асцитом. Далее в

микрофлоры в хирургически удаленных МЛУ.

20% случаев выявляются инфекции мочевыводя-

Частота бактериальной транслокации в мезенте-

щих путей, реже (в 15%) встречаются инфекции

риальные лимфатические узлы составляет около

легочной системы и, наконец, в малом проценте

40% у крыс с асцитом и около 80% у этих же

-VESTI

случаев развивается бактериемия, ассоциирован-

животных.RUс СБП [12]. Дополнительным аргумен-

ная с терапевтическими инвазивными процеду-

том в поддержку данной концепции выступало

рами и постановкой катетера. Инфекции мягких

обнаружение в МЛУ штаммов бактерий, генети-

тканей, лимфангит нижних конечностей и иногда

чески идентичных штаммам, вызывающим СБП у

брюшной стенки осложняют ЦП у больных с

этих же животных [18].

отеками ног и асцитом. При наличии гидроторак

Впервые термин бактериальной транслокации

.M

был предложен учеными Бергом и Гарлингтоном

са следует опасаться возникновения спонтанной

бактериальной эмпиемы. Имеются доказательства,

в 1979 г. [7]. Однако о возможности бактери-

что желудочно-кишечное кровотечение и степень

альной транслокации у человека было высказано

тяжести поражения печени непосредственно кор-

предположение еще в 1969 г. после интересного

релируют с частотой развития бактериальных

наблюдения немецкого хирурга Krause, который

инфекций, т. е. пациенты с циррозом печени клас-

самоотверженно выпил суспензию, содержащую

са В и особенно С по шкале Чайлда–Пью, а также

огромное количество Candida albicans (1012 кле-

с более низким уровнем альбуминаWWWболее предрас-

ток). Через 2 ч развились клинические признаки,

положены к возникновению инфекций [22].

указывающие на фунгемию и интоксикацию:

Инфекционные осложнения ЦП служат непос-

поднялась ректальная температура, появилась

редственной причиной смерти приблизительно

сильная головная боль. В течение 3 ч у врача

у 1/4 больных. Основными причинами этого

выявлялись кандидемия и кандидурия.

являются нечеткость, а иногда и полное отсутс-

Исследование

бактериальной транслокации

твие клинической картины присоединения мик-

при циррозе печени у человека ограничивается

робной инфекции (лихорадки, озноба, лейкоци-

недостатком неинвазивных методов определе-

тоза), что часто сопровождается недостаточной

ния этого феномена. Тем не менее имеются

настороженностью врача в плане своевременной

пока немногочисленные данные, подтвержда-

диагностики. В ряде случаев единственным про-

ющие усиление бактериальной транслокации у

явлением спонтанной бактериемии, перитонита

больных ЦП. Так, например, высокая частота

или пневмонии служит появление или усиление

получения культуры энтеробактерий в биоптате

печеночной энцефалопатии.

МЛУ (30,8%) была отмечена у пациентов с цир-

розом класса С, подвергшихся трансплантации

Патогенез

или резекции печени, причем частота высевания

кишечной флоры при циррозе класса С примерно

В настоящее время наиболее достоверным

в 5 раз превышала таковую при циррозе классов

представляется наличие следующих патогенети-

А и В [8]. В другом исследовании почти у 20%

ческих механизмов в развитии инфекционных

больных ЦП после частичной гепатэктомии опре-

осложнений при ЦП: синдром избыточного бак-

делялась положительная культура в лимфатичес-

62

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2010

Лекции и обзоры

ких узлах. В большинстве случаев выделялись

точности и является обратимым после успешной

штаммы бактерий, вызывающие постоперацион-

трансплантации печени. Патогенез гипомотор-

ные инфекционные осложнения в данной группе

ной дискинезии тонкой кишки складывается из

пациентов [27].

многих факторов: повышение адренергической

Синдром избыточного бактериального роста,

активности, усиление продукции оксида азота, а

обнаруживаемый

в

большинстве

клинических

также структурные изменения кишечной стенки

исследований с помощью водородного дыхатель-

в связи с оксидативным стрессом и портальной

ного теста, в несколько раз чаще встречается у

гипертензией, преимущественно из-за развития

больных ЦП по сравнению с группой контро-

коллатералей [13].

ля. Согласно недавно опубликованному иссле-

По результатам анализа экспериментальных

дованию группы индийских ученых, существует

исследований на животных с ЦП можно пред-

четкая связь между избыточным бактериальным

положить, что развитие избыточного бактери-

ростом и степенью тяжести поражения печени,

ального роста может, в свою очередь, усугуб-

определяемой по принадлежности к классу по

лять снижение моторной активности кишечника,

шкале Чайлда–Пью [20]. Кроме того, выявлено,

создавая тем самым порочный круг. В проведен-

что наличие асцита и уровень общего билируби-

ных экспериментах показано, что мероприятия,

на более 2 г/дл повышают риск возникновения

направленные на улучшение моторики кишечни-

избыточной обсемененности кишечника до 82%.

ка, такие как назначение пропранолола или циза-

Вместе с тем не получено достоверной зависи-

прида, уменьшают избыточный рост бактерий

мости избыточного роста от уровня давления в

и бактериальную транслокацию [29]. Однако в

портальной системе и от этиологии заболевания

клинических испытаниях роль препаратов, регу-

печени.

лирующих моторную функцию кишечника, ока-

В экспериментальных моделях на животных

залась неоднозначной. В одних исследованиях с

было показано, что избыточная обсемененность

применением цизаприда были получены данные о

не всеми микроорганизмами приводила к разви-

его влиянии на бактериальный рост с тенденцией

-VESTI

тию бактериальной транслокации. Таким образом,

к уменьшению.RUчастоты бактериальных инфекций

необходимо учитывать не менее важное, способ­

в группе больных ЦП, в других – таких доказа-

ствующее развитию

инфекционных

осложнений

тельств не получено.

условие – фактор бактериальной вирулентности.

Цирроз и другие заболевания печени ассоци-

Имеются микроорганизмы, которые более пред

ированы с функциональными и структурными

расположены к транслокации. Прежде всего они

повреждениями кишечной стенки, что отражается

представлены грамотрицательными

.M

в увеличении ее проницаемости для макромоле-

бактериями:

E. coli, Klebsiella,

а также энтерококками Эта

кул и бактерий. Место транслокации бактерий

бактериальная флора способна проникать даже

определяется двумя основными характеристика-

через гистологически нормальную слизистую обо-

ми – уровнем бактериальной нагрузки и прони-

лочку кишечной стенки. Отдельные штаммы

цаемостью кишечной стенки. В физиологических

E. coli особенно хорошо перемещаются из просве-

условиях бактериальная обсемененность увеличи-

та кишечника в мезентериальные лимфатические

вается в области илеоцекального угла. В случаях

узлы, возможно, ввиду их лучшейWWWспособности к

когда процессы размножения микроорганизмов и

адгезии к кишечному эпителию. У больных ЦП

проницаемости эпителия для них преобладают в

грамотрицательные бактерии обычно выделяются

тонкой кишке, что имеет место у пациентов с цир-

при наличии СБП и инфекций мочевыводящих

розом, это носит название проксимального избы-

путей, в то время как пневмонию и связанные с

точного бактериального роста. Данное состояние

инвазивными процедурами инфекции чаще вызы-

представляет потенциальную угрозу для развития

вают грамположительные бактерии [22].

бактериальной транслокации.

Несмотря на то, что облигатная

анаэроб-

У здорового человека «кишечный барьер»

ная бактериальная флора превосходит аэроб-

объединяет три слоя: слизистый слой, обеспечи-

ную более чем в 100 раз, эти бактерии очень

вающий за счет выработки муцина и IgA механи-

редко транслоцируются через стенку кишечника.

ческую и иммунологическую функцию; эпителий,

Анаэробные штаммы ограничивают рост других

состоящий из эпителиоцитов и непроницаемых

штаммов с более высоким потенциалом трансло-

перегородок между ними; клетки иммунной сис-

кации. Установлено, что селективная элиминация

темы, продуцирующие макрофаги и лимфоциты.

анаэробов способствует транслокации

аэробной

Отек слизистой оболочки кишечника, возникаю-

флоры [25].

щий в рамках портальной энтеропатии, ведет к

Важным фактором, предрасполагающим к раз-

ее гипоксии, в дальнейшем к воспалению, окси-

витию избыточного бактериального роста у этих

дативному стрессу, усилению перекисного окис-

больных, является снижение моторики тонкой

ления липидов в клетках реснитчатого эпителия

кишки, которое особенно выражено у пациентов

и дезинтеграции слизистой. У пациентов с ЦП

с более тяжелой

степенью печеночной

недоста-

и портальной гипертензией были описаны толсто­

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

63

Лекции и обзоры

6,

2010

стенные расширенные капилляры, отек собствен-

нейтрофилы, моноциты, циркулирующие и рези-

ной пластинки, фибромускулярная пролиферация,

дентные (клетки Купфера) макрофаги [17].

снижение соотношения ворсинок к криптам и

У больных циррозом наблюдается снижение

утолщение мышечного слоя стенки тонкой кишки

активности ретикулоэндотелиальной системы

[14]. Однако данные о влиянии портальной гипер-

(РЭС), сосредоточенной преимущественно в пече-

тензии на состояние слизистой оболочки кишечни-

ни. Причинами этого служат развитие вне- и

ка у больных циррозом и последующее развитие

внутрипеченочных шунтов через синусоиды без

бактериальной

транслокации

противоречивы

и

клеток Купфера, уменьшение количества послед-

требуют дальнейшего изучения [24].

них и нарушение их функциональной активности.

Открытым остается вопрос о роли некоторых

Клетки Купфера представляют собой резидентные

внутрипросветных факторов, которые усиливают

печеночные макрофаги, действующие в коопера-

кишечный барьер против транслокации микро-

ции с эндотелиоцитами печеночных синусоидов

организмов у здорового человека. К указанным

и гепатоцитами. Их роль в иннатном иммунном

факторам относятся секреторный иммуноглобу-

ответе при заболеваниях печени заключается в

лин А, муцины, лизоцим и фосфолипаза А2. Что

узнавании, захватывании и фагоцитозе бактери-

касается желчных кислот, то они оказывают как

альных продуктов, в том числе эндотоксинов, из

трофическое действие на слизистую кишечни-

системы воротной вены.

ка, так и ингибирующий эффект на избыточное

При далеко зашедшем цирротическом про-

размножение бактерий, особенно грамположи-

цессе снижаются количество и функциональная

тельных. Имеются данные о более высокой час-

активность клеток Купфера, нарушаются меха-

тоте бактериальной транслокации у пациентов с

низмы фагоцитоза микроорганизмов: хемотаксис,

обструктивной желтухой. Следует подчеркнуть,

адгезия, дегрануляция, инактивация, уменьшает-

что при ЦП уровень желчных кислот в просвете

ся внутриклеточное

содержание бактерицидных

кишечника снижается вследствие уменьшения их

ферментов и гликогена. Это ведет к увеличению

секреции печенью и повышенной деконъюгации

поступления эндотоксина в системную циркуля-

транслоцирующимися бактериями [26].

цию. Кроме.RUтого, значительные его количества

Неоспорим тот факт, что бактериальная транс-

попадают в общий кровоток в обход синусоидов

локация может приобрести клиническую значи-

по внутри- и внепеченочным портосистемным

мость, т. е. привести к развитию СБП или бакте-

шунтам. Высокая эндотоксинемия, в свою оче-

риемии, только в случае нарушения механизмов

редь, служит ведущим фактором, угнетающим

местной и общей иммунной

защиты организма

функциональную активность нейтрофилов, и

-VESTI

(рис. 1). Известно, что печень играет централь-

дополнительным условием повышения проница-

ную роль в иннатном иммунном ответе, посколь-

емости кишечной стенки.

.M

Имеются сведения о ключевой роли

кле-

ку является первым защитным органом на пути

бактерий и их продуктов, абсорбируемых из

ток Купфера в патогенезе алкогольной болезни

кишечника. Иннатный иммунный ответ осущест-

печени [16]. Данные факты базируются на том,

вляется через

фагоцитоз, в котором участвуют

что эти макрофаги

активируются под действи-

WWW

Снижение

Нарушение

функции РЭС

опсонизации

Недостаточность

Гипоальбуминемия

Снижение клиренса

функции печени

эндотоксинов

Цирроз

печени

Портосистемное

шунтирование

Эндотоксинемия

Повышение количества

Портальная

бактериальных

гипертензия

продуктов

Неадекватная активация

иммунных клеток

Повышение проницаемости

кишечной стенки

Рис. 1. Патогенез иммунных нарушений при циррозе печени

64

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6,

2010

Лекции и обзоры

ем повышенного количества эндотоксина после

метана, что может сопровождаться ложноотрица-

употребления этанола. Активированные клетки

тельными результатами.

Купфера вырабатывают провоспалительные цито-

Помимо глюкозы и лактулозы в качестве суб-

кины и свободные радикалы, которые усугубляют

страта для проведения дыхательного теста могут

поражение печени и способствуют прогрессирова-

использоваться ксилоза и гликохолевая кислота,

нию фиброза.

меченные С13- или С14-изотопами. Тогда берутся

О месте моноцитов и нейтрофилов в патогенезе

образцы выдыхаемого воздуха на CO2-изотопы.

инфекционных осложнений у больных ЦП имеет-

Однако данные тесты неприменимы в отношении

ся еще недостаточно сведений, но большинство

детей и беременных женщин.

исследователей склоняются к тому, что под влия-

С целью диагностики бактериальной трансло-

нием высоких доз эндотоксина происходит одно-

кации могут использоваться и косвенные методы,

временно и активация, и потеря фагоцитирующей

такие как определение липополисахаридсвязы-

способности данных клеток. Эти процессы носят

вающего белка (ЛСБ) и бактериальной ДНК в

название неадекватной активации клеток иммун-

крови и асцитической жидкости. ЛСБ представ-

ной системы [17].

ляет собой протеин с относительно длительным

Более того, в распространении кишечных

временем полураспада, синтезируемый печенью в

бактерий во внекишечные среды не последнюю

ответ на бактериемию или эндотоксинемию. Было

роль играет ухудшение адаптивного иммунного

показано, что у пациентов с повышенным уров-

ответа, проявляющегося в снижении количества

нем ЛСБ снижено среднее артериальное давле-

и более слабой активации Т-клеток и уменьше-

ние (АД), системное сосудистое сопротивление,

нии уровня IgA. При диффузных заболеваниях

усилена активация компенсаторных

гормонов

печени снижается также продукция факторов

(ренин, альдостерон), провоспалительных цито-

системы комплемента, что вызывает уменьшение

кинов (TNF-α, ИЛ-6) и выработка оксида азота.

их концентрации как в крови, так и в асцитичес-

Интересные результаты получены в проспек-

кой жидкости.

тивном исследовании, включавшем пациентов с

-VESTI

циррозом.RUпечени и асцитом без клинических при-

Диагностика

знаков инфекции. Выявлено, что у обследуемых

с повышенным уровнем ЛСБ (>9,6 мг/мл) увели-

Диагностика

бактериальной

транслокации

чивается риск развития бактериальной инфекции

базируется на выявлении ее основных пато

в 4 раза по сравнению с больными с нормальным

генетических

звеньев. «Золотым

стандартом»

уровнем ЛСБ [4].

.M

Определение бактериальной ДНК в биоло-

диагностики синдрома избыточного бактериаль-

ного роста является аспирация с последующим

гических жидкостях является другим потенци-

культуральным исследованием содержимого тон-

альным маркёром бактериальной транслокации.

кой кишки. Однако ввиду того, что данный

В моделях на животных выявление бактериаль-

метод инвазивный, требующий интубации тонкой

ной ДНК в сыворотке крови, асцитической и

кишки и хорошего оборудования для высевания

даже плевральной жидкостях всегда сопровож-

анаэробов, он не нашел широкого клинического

далось обнаружением ДНК тех же бактерий в

применения.

WWW

МЛУ и коррелировало с повышением уровня

Принимая во внимание сказанное, было раз-

цитокинов сыворотки (TNF-α, ИЛ-6) и оксида

работано большое количество неинвазивных диа-

азота, в том числе и при отсутствии бактериаль-

гностических тестов, которые в большинстве

ной культуры в мезентериальных лимфатичес-

своем основываются на экскреции водорода с

ких узлах [11]. Установлено, что у пациентов

выдыхаемым воздухом. Водород при избыточном

с циррозом печени и асцитом с положительной

размножении бактерий в просвете кишечника

бактериальной ДНК чаще развиваются гемо-

секретируется ими в процессе метаболизма угле-

динамические нарушения, чем у больных без

водов. Избыточный бактериальный рост диагнос-

бактериальной ДНК [6].

тируется при повышении уровня выдыхаемого

водорода на

20

и более частиц/млн

(ppm) от

Последствия

исходного уровня натощак после приема глюкозы

[21]. Несмотря на доступность водородного дыха-

Пассаж микроорганизмов через

кишечную

тельного теста, существуют факторы, которые

стенку отрицательно влияет на выживаемость

ограничивают его применение, в частности куре-

больных циррозом печени. Это подтверждено в

ние, физическая нагрузка накануне теста, прием

одном из мультицентровых исследований, в ходе

антибиотиков, наличие сахарного диабета, сопро-

которого была выявлена прямая зависимость

вождающегося

замедлением времени

транзита

между бактериальной транслокацией, определяе-

по кишечнику. Кроме того, следует учитывать

мой по количеству бактериальной ДНК методом

и тот факт, что кишечник у 15–27% населения

ПЦР, и более высоким уровнем летальных исхо-

колонизирован микроорганизмами–продуцентами

дов у пациентов с ЦП по сравнению с аналогич-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

65

Лекции и обзоры

6, 2010

ной группой больных без маркёров бактериаль-

вазоактивных веществ, которые не разрушаются

ной транслокации [28].

цирротической печенью либо шунтируются через

Бактериальные инфекции могут иметь тяже-

портосистемные коллатерали, усугубляет арте-

лые клинические последствия у пациентов

с

риальную вазодилатацию, преимущественно в

ЦП. Связанный с бактериальным осложнением

спланхническом сосудистом русле.

провоспалительный ответ приводит к усилению

Среди

циркулирующих

вазодилататоров

печеночной недостаточности, энцефалопатии и

основное внимание уделяется NO, CGRP (пепти­

гемодинамических нарушений, которые, в свою

ду, ассоциированному с

геном кальцитонина)

очередь, лежат в основе прогрессирования пор-

и адреномедуллину. NO – молекула, кото-

тальной гипертензии и гепаторенального синдро-

рая синтезируется в сосудистом

эндотелии из

ма. Усиленное образование цитокинов ухудшает

Л-артинина NO-синтазой. Суммируя множест-

активность тромбоцитов, усиливает фибрино-

во данных по изучению молекулы NO, можно

лиз, потребление факторов

свертывания крови

сделать вывод, что выработка оксида азота в

и

продукцию

эндогенных

гепариноподобных

системной циркуляции при ЦП повышена, при-

веществ [5]. Все это дает основание полагать, что

чем роль его в артериолярной и спланхнической

бактериальная инфекция является триггером кро-

вазодилатации и в сосудистой гипореактивно­

вотечения из варикозно-расширенных вен. В то

сти очевидна. Однако пусковой фактор до сих

же время желудочно-кишечное кровотечение при

пор четко не определен. Другой вазодилататор

ЦП предрасполагает к развитию бактериальной

– CGRP представляет собой нейропептид с ней-

инфекции кишечной микрофлорой, создавая тем

ротрансмиттерными функциями. Концентрация

самым замкнутый круг.

его повышается при циррозе, достигая макси-

Не менее важным осложнением бактериальной

мума при развитии асцита и гепаторенального

транслокации является то, что пассаж микро-

синдрома. Адреномедуллин выделяется мозговым

организмов в

мезентериальные лимфатические

слоем надпочечников, действует подобно CGRP,

узлы усугубляет гемодинамические нарушения у

вызывая расслабление гладкомышечных клеток,

пациентов с ЦП [15]. Это укладывается в рамки

что приводит.RUк уменьшение системной сосудистой

так называемого гипердинамического типа крово-

резистентности и снижению АД. Уровень адрено-

обращения, который характеризуется спланхни-

медуллина наиболее высок при декомпенсирован-

ческой и системной вазодилатацией (рис. 2).

ном ЦП.

Как известно, спонтанный бактериальный

Результатом действия всех названных вазо-

перитонит – самое частое инфекционное ослож

дилатирующих

веществ

является

уменьшение

-VESTI

нение при циррозе печени. Проводилось много

сосудистой системной резистентности. Это, в

работ по изучению особенностей циркуляции

у

свою очередь, сопровождается снижением эффек-

.M

тивного артериального кровотока, что через баро-

больных с СБП. Было выявлено, что инфициро-

вание асцитической жидкости через активацию

рецепторы приводит к компенсаторной актива-

системы цитокинов, оксида углерода и других

ции вазоконстрикторной

системы

и вторичной

WWW

Рис. 2. Гемодинамические нарушения в результате бактериальных инфекций при циррозе печени

66

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6,

2010

Лекции и обзоры

задержке натрия и воды. Гемодинамическим и

опасно развитием системных побочных эффек-

клиническим следствием этих событий служит

тов и возникновением устойчивых к лечению

увеличение сердечного выброса, частоты сер-

штаммов.

дечных сокращений (ЧСС) и объема

плазмы,

Профилактические мероприятия не должны

а также уменьшение кровоснабжения почек,

ограничиваться назначением только антимикроб-

скорости гломерулярной фильтрации, задержка

ных препаратов. Как было доказано недавно,

жидкости. Развитие гипердинамического типа

применение с профилактической целью син-

кровообращения может усиливать приток крови

биотиков (в форме 4 штаммов молочнокислых

в портальную систему и повышать портальное

бактерий и расщепляемых волокон) не только

давление. Вышеперечисленные изменения закан-

значительно уменьшает количество жизнеспособ-

чиваются чаще всего почечной недостаточностью,

ной, потенциально патогенной грампозитивной

что объясняет снижение уровня выживаемости

и грамнегативной кишечной флоры у пациентов

пациентов с циррозом печени.

с ЦП, но и модулирует местную и системную

иммунную активность и улучшает состояние

Потенциальные мишени

кишечного барьера.

В одном из исследований было продемонстри-

воздействия

ровано снижение риска развития постоперацион-

Понимая сущность

механизмов

развития

ных бактериальных осложнений у реципиентов

бактериальных инфекций у больных ЦП, мы

печеночного трансплантата, получавших раннюю

можем и должны воздействовать на все звенья

энтеральную поддержку в виде про- и пребиоти-

этого сложного процесса еще до возникновения

ков, по сравнению с пациентами, получавшими

грозных последствий. Большинство проведен-

лишь селективную кишечную деконтаминацию.

ных исследований по профилактике инфекцион-

При назначении пробиотиков в крови у больных

ных осложнений были направлены на снижение

ЦП наблюдается тенденция к снижению уровня

или полную эрадикацию аэробных грамнегатив-

эндотоксина. Это лишний раз подтверждает то,

-VESTI

ных бацилл с использованием невсасываемых в

что данная.RUгруппа препаратов способна модули-

кишечнике антибиотиков, т. е. на так называемую

ровать проницаемость кишечной стенки и/или

селективную деконтаминацию. Ее эффективность

нормализовывать состав микрофлоры, тем самым

в качестве одной из превентивных мер неоспо-

снижая уровень эндотоксинемии и улучшая рабо-

римо была доказана по результатам проведен

ту иннатной иммунной системы [23].

ного метаанализа всех исследований по антиби

Роль пребиотиков в профилактике нарушений

.M

нормальной микрофлоры кишечника у пациентов

отикопрофилактике у пациентов с ЦП за период

1966–2008 гг. [10].

с ЦП и асцитом обусловлена тем, что эти частич-

Метаанализ

показал

достоверное

снижение

но или полностью неперевариваемые компоненты

уровня общей смертности до 16% в группе паци-

пищи избирательно стимулируют рост и/или

ентов, у которых применялась кишечная декон-

метаболизм одной или нескольких групп полез-

таминация, по сравнению с контролем (25%).

ных микроорганизмов. В связи с раздражающим

Кроме того, у получавших антибиотик с профи-

действием на слизистую оболочку желудочно-

лактической целью установлено снижениеWWWчастоты

кишечного тракта «грубых», т. е. нерастворимых

возникновения бактериальных инфекций до 6%,

в воде, пищевых волокон, больным ЦП предпоч-

в контрольной

группе этот показатель

составил

тительнее назначать «мягкие» волокна, например

в среднем 22%. В большинстве случаев применя-

псиллиума (мукофальк), получаемого из семян

лись цефалоспорины 3-го поколения (ципрофлок-

подорожника. Кроме способности стимулировать

сацин, норфлоксацин). Наиболее часто упомина-

рост бифидо- и лактобактерий, псиллиум за счет

лось о применении двух режимов профилактики:

своей уникальной гель-образующей фракции сни-

краткосрочной (у больных с желудочно-кишеч-

жает проницаемость кишечной стенки, формирует

ным кровотечением) и долгосрочной (у пациентов

матрикс, связывающий токсины и канцерогены.

с эпизодом бактериальной инфекции в анамне-

Все эти свойства могут успешно использоваться

зе). Первый режим предусматривал назначение

для уменьшения степени бактериальной трансло-

400 мг норфлоксацина дважды в день орально

кации [2].

или через назогастральный зонд в течение 7

Как было упомянуто выше, не менее важным

дней. В этой группе, помимо уменьшения числа

внутрипросветным фактором, регулирующим бак-

летальных исходов и частоты развития бактери-

териальный рост, являются желчные кислоты, что

альных осложнений, снижался также риск воз-

позволяет рассматривать их как еще одну мишень

никновения повторного кровотечения в ранние

для профилактики инфекционных осложнений

сроки. Второй режим включал назначение этого

при ЦП. Исследование, проведенное на крысах

антибиотика в дозе 400 мг в сутки, преимущес-

с циррозом, индуцированным четыреххлористым

твенно в периоды госпитализации пациента.

углеродом, выявило, что назначение конъюги-

Однако применение антибиотикопрофилактики

рованных желчных кислот ведет к обратимо­

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

67

Лекции и обзоры

6,

2010

сти избыточного роста бактерий в кишечнике,

розе печени и развитии гипердинамического типа

снижению частоты бактериальной транслокации

кровообращения.

и улучшению выживаемости [19]. Помимо пря-

Диагностика

бактериальной

транслокации

мых антимикробных свойств, конъюгированные

основывается на определении бактериальной ДНК

желчные кислоты способны также активировать

в биологических жидкостях, липополисахарид­

фарнезоидный Х рецептор. Последний индуци-

связывающего белка в сыворотке крови и на выяв-

рует экспрессию генов, которые кодируют обра-

лении избыточного роста бактерий в кишечнике

зование веществ, предотвращающих избыточный

с помощью дыхательных тестов. Селективная

бактериальный рост в тонкой кишке и способс-

кишечная деконтаминация в качестве одной из

твующих укреплению эпителиального барьера.

превентивных мер необходима больным, госпита-

Таким образом, представляется целесообразным

лизированным с желудочно-кишечным кровотече-

применение препаратов, содержащих урсодезок-

нием, а также перенесшим спонтанный бактери-

сихолевую кислоту (Урсофальк) в качестве одной

альный перитонит. Однако возможность развития

из превентивных мер развития бактериальных

системных побочных эффектов и резистентности

инфекций при ЦП.

при применении норфлоксацина или ципрофлок-

сацина заставляет искать новые подходы к анти-

Заключение

биотикопрофилактике.

В качестве дополнительного метода профи-

Бактериальные

инфекции являются

важной

лактики бактериальных осложнений при циррозе

причиной морбидности и летальности среди паци-

печени могут служить пре- и пробиотики, дока-

ентов с циррозом печени, что обусловлено, в

завшие свою эффективность как средства, моду-

первую

очередь,

иммунокомпроментированным

лирующие функционирование иммунной системы

состоянием таких больных. Бактериальная транс-

и состояние кишечного барьера. Применение

локация, возможная в результате избыточного

конъюгированных желчных кислот целесообраз-

роста бактерий в тонкой кишке, повышения

но ввиду их трофического действия на слизистую

проницаемости стенки кишечника и нарушения

кишечника.RUи ингибирующего эффекта на избы-

работы иммунной системы, играет основную роль

точное размножение бактерий.

в патогенезе инфекционных осложнений при цир-

Список литературы

in cirrhosis // Am. J. Gastroenterology. – 2009.

-VESTI

1.

Ивашкин

В.Т. Осложнения портальной

гипертен-

– Vol. 104. – P. 993–1001.

11. Guarner C., Gonzalez-Navajas J.M., Sanchez E. et al.

зии при циррозе печени // Рос. физиол. журн

им.

The detection

of

bacterial DNA

in

blood of

rats

with

.M

И.М. Сеченова. – 2009. – Т. 95, № 10. – 1088 с.

CCl4-induced

cirrhosis with

ascites

represents episodes

2.

Федосьина Е.А.,

Жаркова М.С.,

Маевская

М.В.

of bacterial

translocation

//

Hepatology.

–

2006.

Бактериальная кишечная

микрофлора и

заболевания

– Vol. 44. – P. 633–639.

печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопро-

12. Guarner C., Runyon B.A., Young S. et al. Intestinal

ктол. – 2009. – Т. 19, № 6. – С. 73–81.

bacterial

overgrowth and

bacterial

translocation in

3.

Федосьина Е.А.,

Маевская М.В. Спонтанный бакте-

cirrhotic

rats

with ascites

//

J.

Hepatol.

–

1997.

риальный перитонит. Клиника, диагностика, лечение,

– Vol. 26. – P. 1372–1378.

WWW

профилактика // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол.

13. Gunnarsdottir

S.A., Sadik

R.,

Shev

S. et

al.

Small

колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 2. – С. 4–9.

intestinal motility disturbances and bacterial overgrowth in

4.

Albillos A., de-la-Hera

A., Alvarez-Mon

M.

Serum

patients with liver cirrhosis and portal hypertension // Am.

lipopolysaccharide-binding

protein prediction

of

severe

J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 1362–1370.

bacterial infection

in cirrhotic patients with

ascites

//

14. Hashimoto N., Ohyanagi

H. Effect

of acute portal

Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 1608–1610.

hypertension on gut mucosa // Hepatogastroenterology.

5.

Amitrano

L.,

Guardascione M.A.,

Brancaccio

V.,

– 2002. – Vol. 49. – P. 1567–1570.

Balzano A. Coagulation

disorders in

liver disease

//

15. Henriksen J.H.,

Moller

S.

Cardiac and

systemic

Semin. Liver Dis. – 2002. – Vol. 22. – P. 83–96.

haemodynamic complications of liver cirrhosis // Scand.

6.

Bellot P., Garcia-Pagan J.C., Frances R. et al. Bacterial

Cardiovasc. J. – 2009. – Vol. 43, N 4. – P. 218–225.

translocation

induces proinflammatory cytokines

and

16. Jeong W.I., Gao B. Innate immunity and alcoholic liver

worsens systemic hemodynamics in cirrhotic patients with

fibrosis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2008. – Vol. 23

ascites // J. Hepatol. – 2007. – Vol. 46. – P. 90.

(suppl. 1). – P. 112–118.

7.

Berg R.D., Garlington

A.W. Translocation

of certain

17. Leber B., Mayrhauser U., Rybczynski M., Stadlbauer V.

indigenous bacteria from the gastrointestinal tract to the

Innate immune dysfunction

in acute and chronic

liver

mesenteric lymph nodes and other organs in a gnotobiotic

disease. – Springer-Verlag, 2009. – P. 23–24.

mouse

model

//

Infect. Immun. –

1979.

–

Vol.

23.

18. Llovet J.M., Bartoli R., March F. et al. Translocated

– P. 403–411.

intestinal bacteria cause spontaneous bacterial peritonitis

8.

Cirera

I.,

Bauer

T.M.,

Navasa M. et

al.

Bacterial

in cirrhotic rats: molecular epidemiological evidence //

translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis

J. Hepatol. – 1998. – Vol. 28. – P. 307–313.

// J. Hepatol. – 2001. – Vol. 34. – P. 32–37.

19. Lorenzo-Zuniga V., Bartoli R., Planas R. et al. Oral bile

9.

Fernandez

J.,

Navasa

M., Gomez J. et

al. Bacterial

acids reduce bacterial overgrowth, bacterial translocation

infections

in

cirrhosis:

epidemiological changes

with

and endotoxaemia in cirrhotic

rats

// Hepatology.

invasive procedures and

norfloxacin

prophylaxis

//

– 2003. – Vol. 37. – P. 551–557.

Hepatology. – 2002. – Vol. 35. – P. 140–148.

20. Pande C., Kumar A., Sarin

S.K.

Small-intestinal

10.

Garrett N. Oral antibiotic prophylaxis improves survival

bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity

68

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2010

Лекции и обзоры

RU

.

-VESTI

.M

WWW

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

69

Лекции и обзоры

6, 2010

Цель обзора. Предоставить данные литературы

RU

The aim of review. To present literature data on

об особенностях возникновения и лечения запоров

development and treatment of constipation at preg-

при беременности.

nancy.

.

Основные положения. Беременные женщины,

Original positions. Pregnant women, who suffer of

-VESTI

страдающие запорами, употребляют в пищу мень-

constipation, ingest less amount of products, contain-

ше продуктов, содержащих растительные волокна,

ing plant fibers and less water. It is supposed, that high

и меньше воды. Предполагается, что высокий уро-

progesteron level during pregnancy results in increased

вень прогестерона во время беременности приво-

production of renin, activation of rennin-angiotensin-

дит к повышенной продукции ренина, нарастающая

aldosterone system causes increased absorption of

.M

water in the large intestine. In late pregnancy the large

активность ренин-ангиотензин-альдостероновой

системы вызывает повышенную абсорбцию воды

intestine is pushed aside and compressed by enlarged

в толстой кишке. На поздних сроках беременности

uterus that can impair passage of fecal masses and

WWW

provoke constipation. Polyethylene glycol-containing

толстая кишка оказывается оттеснена и сдавле-

на увеличенной маткой, что может нарушать про-

laxatives, are safe and recommended as treatment of

движение каловых масс и провоцировать запор.

choice in constipation at pregnant and breast-feeding

Слабительные, содержащие полиэтиленгликоль,

women. Macrogol-4000 is not metabolized and not

рекомендованы как безопасные и предпочтитель-

absorbed, having therefore no undesirable effect on

ные для лечения запоров у беременных и кормящих

fetus.

женщин. Макрогол 4000 не метаболизируется и не

Conclusion. Treatment of constipation during preg-

всасывается, вследствие чего не оказывает вредно-

nancy should begin with nonpharmaceutical methods.

го влияния на плод.

However, if sure nutrition, keeping of proper lifestyle

Заключение. Лечение запора во время бере-

and moderate physical activity do not result in desirable

менности должно начинаться с немедикаментозных

effect, drugs should be prescribed. Macrogol 4000

методов. Однако если правильное питание, соблю-

is effective and safe at pregnancy even at long-term

дение режима и умеренные физические нагрузки не

intake.

приводят к желаемому результату, возникает необ-

Key words: constipation, pregnancy.

ходимость назначения лекарственных препаратов.

Макрогол 4000 эффективен и безопасен даже при

длительном приеме при беременности.

Ключевые слова: запор, беременность.

70

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru