6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (63)

– HBsAg (присутствие HBsAg на протяжении

• стадия заболевания печени;

по крайней мере 6 мес указывает на хронический

• число CD4+ лимфоцитов и наличие показа-

гепатит B);

ний для АРВ-терапии ВИЧ-инфекции.

– антител к HBcAg;

Лечение HBV-инфекции независимо от числа

– антител к HBsAg (сочетание с антителами

CD4+ лимфоцитов показано при выявлении при-

к HBcAg указывают на перенесенную в про-

знаков активного заболевания печени (высокие

шлом HBV-инфекцию, без сочетания

с ними

значения АлАТ, высокая концентрация ДНК

– на проведенную в прошлом вакцинацию против

HBV в сыворотке крови, наличие некровоспали-

гепатита B). Наличие только антител к HBcAg

тельных изменений или фиброза по данным пунк­

при отсутствии HBsAg может свидетельствовать

ционной биопсии или эластографии печени).

о латентной инфекции. В этих редких

случаях

Противопоказания для проведения терапии

рекомендуется провести определение ДНК HBV.

Активность АлАТ

Противопоказания для проведения противови-

русной терапии те же, что и при моноинфекции

Предпочтительно исследовать активность АлАТ

HBV. Однако имеются ограничения при примене-

несколько раз, так как этот показатель подвержен

нии ряда препаратов из группы нуклеози(ти)дных

значительным колебаниям.

аналогов для лечения HBV-инфекции у ВИЧ-

При нормальной активности АлАТ исследо-

инфицированных из-за их одновременного инги-

вание проводят 1 раз в 6 мес. Если повышение

бирования репликации ВИЧ.

активности печеночных ферментов сохраняется в

Лечение

течение хотя бы 3 мес, решается вопрос о начале

лечения гепатита B.

Лечение острого гепатита В

Определение HBeAg, антител

у больных ВИЧ-инфекцией

к НВеAg, ДНК HBV

Тактика ведения больных острым вирусным

• У пациентов с HBeAg независимо от актив-

гепатитом.RUу ВИЧ-инфицированных не отличается

ности АлАТ концентрация ДНК HBV почти всег-

от таковой у больных моноинфекцией HBV.

да высокая.

Лечение хронического гепатита В

• Прогрессирование заболевания печени воз-

у пациентов с ВИЧ-инфекцией

можно и в отсутствие HBeAg.

• Независимо от выявления НВеАg или анти

По результатам клинического и лабораторного

-VESTI

тел к НВеАg показано количественное опреде-

обследований пациентов с сочетанной инфекцией

ление ДНК HBV, так как результаты серологи-

ВИЧ/хронический гепатит В кандидатов для про-

.M

ведения терапии можно разделить на три группы:

ческих тестов вместе с уровнем ДНК HBV могут

определять тактику лечения.

1) лечение гепатита B и ВИЧ-инфекции не тре-

• Если первоначальная концентрация ДНК

буется; 2) требуется лечение только гепатита B;

HBV менее 2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл),

3) требуется лечение ВИЧ-инфекции или обоих

особенно при наличии повышенной активности

заболеваний.

АлАТ или других признаков нарушенияWWWфункции

1-я группа: пациенты с сочетанной инфекцией

печени, исследование повторяют по крайней мере

HBV/ВИЧ, которые не нуждаются в лечении при

1 раз в полгода. Это необходимо, поскольку у

наличии следующих условий:

таких пациентов уровень ДНК HBV может зна-

– число CD4+ лимфоцитов ≥350/мкл;

чительно колебаться.

– РНК HIV <100 000 копий/мл;

• В процессе наблюдения у каждого конкрет-

– отсутствие клинических симптомов вторич-

ного пациента используют какой-то один метод

ных заболеваний;

определения ДНК HBV. Если планируется дру-

– ДНК HBV <2000 МЕ/мл; активность АлАТ

гой метод, необходимо хотя бы дважды провести

в норме; отсутствие тяжелого поражения печени

параллельные исследования старым и новым

по данным биопсии или неинвазивного исследо-

методами.

вания фиброза (ИГА не >8 баллов или стадия

Показания и противопоказания

фиброза не >2).

Этой группе пациентов требуется:

для противовирусной терапии

– определение числа CD4+ лимфоцитов каж-

сочетанной инфекции HBV/ВИЧ

дые 3–6 мес;

Показания для начала терапии

– клиническое обследование для исключения

симптомов ВИЧ-инфекции каждые 3–6 мес;

При принятии решения о начале лечения паци-

– определение активности АлАТ каждые 6 мес,

ентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ осно-

исследование уровня альфа-фетопротеина или

вываются на следующих параметрах:

проведение УЗИ печени для исключения разви-

• уровень ДНК HBV;

тия ГЦК;

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

41

Методические рекомендации

6, 2010

– при наличии HBeAg, повышенной активнос-

который обладает специфичной антивирусной

ти АлАТ и компенсированной функции печени

активностью против ВГВ и не эффективен в

наблюдение в течение 3–6 мес перед началом

отношении других РНК и ДНК вирусов, включая

лечения, поскольку возможна спонтанная серо-

вирус иммунодефицита человека. Рекомендуемая

конверсия по HBeAg.

доза – 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки внутрь

2-я группа: пациенты с сочетанной инфекцией

независимо от приема пищи. Длительность курса

ВГВ/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только

терапии не установлена. Целесообразность при-

гепатита В, при этом показаниями служат:

менения телбивудина рядом исследователей оспа-

– число CD4+ лимфоцитов >350/мкл;

ривается (AASLD, 2009). В соответствии с реко-

– РНК HIV <100 000 копий/мл;

мендациями министерства здравоохранения США

– отсутствие клинических симптомов вторич-

(январь 2008 г.) и ЕАСS (2009 г.) по назначению

ных заболеваний;

АРВТ больным ВИЧ-инфекцией, у которых име-

– концентрация ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл;

ются показания для лечения ХГВ, возможно

– клинические проявления цирроза при опреде-

раннее применение АРВ-терапии, включающей

ляемой концентрации ДНК HBV (>200 МЕ/мл);

тенофовир, эмтрицитабин и ламивудин, несмотря

– гистологические признаки активного гепатита

на количество CD4+ лимфоцитов, превышающее

[оценка по системе METAVIR ≥А2 (активность)

500 клеток/мкл.

или ≥F2 (фиброз)] либо постоянно повышенный

3-я группа: пациенты, которым показано

уровень АлАТ в отсутствие других причин его

лечение ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний

повышения.

Пациентам, имеющим клинические симптомы

Препараты для лечения гепатита B

вторичных

заболеваний

или снижение количес-

тва CD4+

лимфоцитов

менее 350 клеток/мкл,

у ВИЧ-инфицированных, которым

показана АРВ-терапия.

Ее назначение рекомен-

не требуется назначение АРВ-терапии

дуется также больным ВИЧ-инфекцией с коли-

Широкомасштабных рандомизированных кон-

чеством CD4+ лимфоцитов 350–500 клеток/мкл

-VESTI

тролируемых испытаний эффективности лечения

при уровне.RUРНК HIV более 100 000 копий/мл.

гепатита B у пациентов с сочетанной инфекци-

В случае обнаружения в плазме крови ДНК HBV

ей HBV/ВИЧ не проводилось за исключени-

в схему АРВ-терапии в качестве одного из компо-

ем назначения энтекавира (протокол ETV-038).

нентов следует включить препарат, обладающий

Рекомендации по терапии и наблюдению осно

активностью в отношении как ВИЧ, так и HBV,

вываются на имеющемся опыте и данных, касаю

например ламивудин. Для лечения ВИЧ-инфек-

щихся больных с моноинфекцией ВГВ.

.M

ции ламивудин назначают в стандартной дозе

В РФ для лечения HBV-инфекции зарегистри-

(150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки).

рованы Пег-ИФН-a-2a или a-2b, ИФН-a-2a или

Учитывая регистрацию тенофовира для лечения

a-2b короткого действия, ламивудин, энтекавир,

ХГВ на территории РФ (март 2010 г.), рекомен-

телбивудин, тенофовир.

дуется его использование у больных ВИЧ-инфек-

Пег-ИФН и интерфероны короткого дей­

цией в сочетании с ламивудином. Установлено,

ствия. Пег-ИФН показан HBeAg-положитель-

что при их одновременном назначении с меньшей

ным пациентам с активностью АлАТWWW, более чем в

частотой развивается резистентность HBV к дан-

2 раза превышающей верхнюю границу нормы, с

ной схеме терапии.

низкой концентрацией ДНК HBV и числом CD4+

В соответствии с рекомендациями Федераль­

лимфоцитов >500 клеток/мкл.

ного научно-методического центра по профилак-

Дозы и режим введения Пег-ИФН:

тике и борьбе со СПИДом Центрального НИИ

• 180 мкг или 1,5 мкг/кг в неделю в течение

эпидемиологии Роспотребнадзора основной схемой

48 нед независимо от наличия или отсутствия

АРВТ для начала лечения больных с ВИЧ-инфек-

HBeAg и антител к нему.

цией является режим,

включающий ламивудин

Дозы и режим введения ИФН-a-2a или a-2b

+ зидовудин + эфавиренз. При наличии исходно

короткого действия:

повышенных уровней аминотрансфераз (более чем

• При НBeAg-положительном гепатите – под-

в 2,5 раза выше верхней границы нормы – 2-я

кожно 10 млн МЕ 3 раза в неделю или 5 млн МЕ

степень гепатотоксичности) целесообразно эфави-

ежедневно в течение 4–6 мес;

ренз заменить усиленным ингибитором протеазы

• При HBeAg-отрицательном гепатите – те же

ВИЧ (лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритона-

дозы в течение 12 мес.

вир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир/рито-

Нуклеози(ти)дные аналоги. Назначение

навир, саквинавир/ритонавир).

ламивудина и энтекавира при

ВИЧ-инфекции

Критерии эффективности проводимой

возможно только в сочетании с

АРВ-терапией.

противовирусной терапии

У больных ВИЧ-инфекцией, не нуждающихся в

АРВ-терапии, в качестве препарата выбора для

Критерии ответа на проводимую терапию хро-

лечения ХГВ можно использовать телбивудин,

нического гепатита В при ВИЧ-инфекции те же,

42

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

что и при лечении моноинфекции HBV (серокон-

к лечению гепатита B схема АРВТ должна вклю-

версия HBeAg на анти-НВе, снижение активности

чать ламивудин.

АлАТ, подавление репликации ДНК HBV, улуч-

При подозрении на развитие устойчивости

шение гистологической картины в печени).

ВИЧ к ламивудину и сохранении чувствительно­

Побочные эффекты противовирусной

сти к нему вируса гепатита В проводят соответс-

твующие лабораторные исследования. Если это

терапии и их коррекция

невозможно, появление устойчивости к АРВ-пре-

Побочные эффекты ИФН-терапии и гепатоток-

паратам диагностируют по росту концентрации

сичность АРВ-препаратов, проявляющаяся при их

РНК HIV в крови (повторное определение РНК

назначении лицам с заболеваниями печени, описа-

HIV более 400 копий/мл после ранее не опре-

ны в разделе лечения сочетанной инфекции HCV/

деляемой концентрации). При выявлении устой-

ВИЧ. Нуклеози(ти)дные аналоги очень редко

чивости к ламивудину используют следующую

вызывают побочные реакции при назначении в

тактику: подбор препаратов в схему АРВ-терапии

терапевтической дозе. Нет данных о проявлении/

осуществляют на основе исследования резистент-

усилении гепатотоксичности при одновременном

ности ВИЧ, при этом в качестве 4-го препарата

назначении их с АРВ-препаратами.

оставляют ламивудин, к которому сохранена

Ведение пациентов с терминальной стадией

чувствительность HBV (предпочтительный вари-

ант).

болезни печени, связанной с сочетанной

У пациентов с сочетанной инфекцией устой-

инфекцией HBV/ВИЧ

чивость HBV к ламивудину развивается быстрее

Всем пациентам с клинико-лабораторными

даже при назначении препарата в высоких дозах

признаками цирроза печени показано лечение

(300 мг/сут). После 2 и 4 лет лечения она наблю-

гепатита В. При этом пороговое значение ДНК

дается почти у 50 и 90% больных соответственно.

HBV для начала терапии ниже, чем у пациен-

При подозрении на устойчивость к ламивудину

тов без цирроза (>200 МЕ/мл, т. е. как только

проводят необходимые лабораторные исследова-

начинает определяться ДНК). Возможно раннее

ния. Если.RUэто невозможно, устойчивость диагнос-

назначение АРВТ (при количестве CD4+ лимфо-

тируют по росту концентрации ДНК HBV в крови

цитов >350 клеток/мкл) с включением в схему

(более чем в 10 раз при соблюдении режима лече-

ламивудина.

ния). В случае выявления устойчивости к ламиву-

При компенсированном ЦП (класс А по

дину к схеме АРВ-терапии добавляют энтекавир

Child–Pugh) не существует противопоказаний к

в дозе 1 мг/сут.

-VESTI

.M

применению каких-либо препаратов, при деком-

Дельта-гепатит у больных ВИЧ-инфекцией

пенсированном показано паллиативное лечение.

У пациентов с циррозом необходимо периодичес-

При хронической HBV-инфекции, особенно у

ки проводить клиническое обследование, иссле-

потребителей инъекционных наркотиков, прово-

довать функцию печени и определять концен-

дят определение серологических маркёров инфек-

трацию препаратов в сыворотке крови. Может

ции, вызванной вирусом гепатита D (BГD).

потребоваться коррекция доз АРВ-препаратов,

Применение АРВ-терапии, включающей нуклео-

которые метаболизируются в печениWWW. Если это

зидные ингибиторы с двойной активностью (про-

невозможно, следует избегать назначения дида-

тив ВИЧ и HBV) – ламивудин, тенофовир,

нозина и ставудина и тщательно наблюдать за

эмтрицитабин, позволяет добиться не только кон-

пациентами, получающими схемы с ингибитора-

троля над репликацией HBV, но и существенного

ми протеазы.

снижения уровня РНК HDV и нормализации

Показания для трансплантации печени у паци-

показателей АлАТ у большинства пациентов.

ентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ такие

Эффективность и переносимость терапии Пег-

же, как и при моноинфекции HBV. После опера-

ИФН при дельте-гепатите у ВИЧ-инфицирован-

ции выживаемость больных составляет 86%, досто-

ных не установлены.

верно не отличаясь от частоты выживаемости у

Тактика ведения пациентов с сочетанной

больных с моноинфекцией HBV – 93% (p=0,58).

инфекцией HBV/HCV/ВИЧ

Лечение особых групп пациентов

К настоящему времени стратегия и тактика

с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ

лечения таких больных не разработана. Учитывая,

При количестве CD4+ лимфоцитов менее 200

что Пег-ИФН эффективен и зарегистрирован для

клеток/мкл у больного существует высокий риск

лечения как HBV-, так и HCV-инфекции, он

тяжелого обострения гепатита B (вплоть до

может рассматриваться в качестве препарата пер-

летального исхода) из-за возникновения выра-

вой линии у больных с микст-инфекцией.

женной реакции воспаления при развитии синд-

У пациентов с доминированием HCV (РНК

рома восстановления иммунитета на фоне АРВ-

HCV+, ДНК HBV–) или активностью обоих

терапии. В этом случае независимо от показаний

вирусов (РНК HCV+, ДНК HBV+) рекомендует-

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

43

6, 2010

Методические рекомендации

печени. При спонтанной или ставшей следствием

в стадии F2–F4 у больных с генотипом 1 или 4

ПВТ элиминации вируса гепатита С из организма

вируса гепатита С лечение начинают немедленно.

титры антител могут снижаться, иногда вплоть до

Морфологические методы исследования

полного исчезновения.

• ВИЧ-инфекция может ослаблять ответ на

Используются те же методы, что и при моно-

HCV-инфекцию при исследовании анти-НСV,

инфекции HCV.

поэтому для их выявления у пациентов с сочетан-

Показаниями для биопсии печени при соче-

ной инфекцией HCV/ВИЧ следует использовать

танной инфекции HCV/ВИЧ являются:

тест-системы для иммуноферментного анализа

– генотипы 1 и 4 при высокой концентрации

III поколения.

РНК НСV (более 400 000 МЕ/мл), нормальном

• Если у больных ВИЧ-инфекцией с тяжелым

уровне АлАТ, ИМТ более 30;

иммунодефицитом анти-НСV отсутствуют, но

– сопутствующие заболевания и состояния:

имеются отклонения в биохимических показате-

• злоупотребление алкоголем;

лях функции печени или клинические признаки

• сочетанная инфекция вирусами гепатита В

ее заболевания, рекомендуется провести опреде-

и/или дельта;

ление РНК НСV.

• подозрение на гепатотоксичность лекарствен-

2-й этап: при обнаружении антител к вирусу

ных препаратов.

гепатита C необходимо провести определение

Биопсия не требуется, если обнаруживают-

РНК HCV для подтверждения или исключения

ся: генотипы 2 и 3, генотип 1 (и, возможно, 4)

активной репликации вируса

при низкой концентрации РНК НСV (≤400 000

• РНК НСV может быть обнаружена в крови

МЕ/мл), клинические признаки цирроза и в слу-

через несколько дней после заражения.

чае отказа пациента от процедуры.

• Ее персистенция на протяжении более 6 мес

Показания и противопоказания для прове-

после инфицирования свидетельствует

о нали-

дения противовирусной терапии гепатита С

чии/развитии ХГС.

у больных ВИЧ-инфекцией

-VESTI

• РНК НСV в крови можно определить мето-

.RU

дом ПЦР или методом транскрипционной ампли-

Показаниями служат:

фикации:

• острый вирусный гепатит С (если в течение

– для диагностических целей достаточно качес-

3 мес от начала болезни не произошло спонтанно-

твенного анализа;

го исчезновения из крови РНК НСV);

– количественный анализ имеет значение для

• хронический гепатит С:

.M

– генотип НСV 2 или 3 независимо от концент-

решения вопроса о длительности и эффективнос-

ти лечения гепатита С.

рации РНК НСV или гистологических изменений;

• Следует учитывать, что у пациентов с соче-

– генотип НСV 1 при концентрации РНК

танной инфекцией уровень нагрузки HCV в сред-

НСV ≤400 000 МЕ/мл независимо от гистологи-

нем в 5–10 раз выше, чем при инфицировании

ческих изменений;

только HCV.

– генотип НСV 1 или 4 при концентрации

3-й этап: при обнаружении РНК НСV опреде-

РНК НСV >400 000 МЕ/мл, нормальном уров-

ляют генотип вируса, вируснуюWWWнагрузку (коли-

не АлАТ, ИМТ более 30 и умеренном/тяжелом

чественный анализ)

фиброзе.

• В случае обнаружения генотипа 2 или 3

Противопоказания те же, что и при моноин-

всем больным при отсутствии противопоказаний

фекции НСV.

предлагают лечение без проведения пункционной

Лечение пациентов с сочетанной

биопсии печени.

инфекцией HCV/ВИЧ

• При генотипе 1 или 4 необходимо определить

концентрацию РНК НСV, поскольку успех тера-

Для лечения вирусного гепатита С у ВИЧ-

пии зависит от уровня вирусной нагрузки: при

инфицированных больных на территории РФ

ее величине менее 400 000 МЕ/мл (менее 2 млн

зарегистрированы Пег-ИФН-a-2а или a-2b и

копий/мл) лечение можно начинать без проведе-

рибавирин.

ния ПБП.

Ключевые вопросы, возникающие при ведении

При наличии комплекса неблагоприятных фак-

пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ:

торов, оказывающих влияние на достижение

необходимость лечения каждого из заболеваний и

устойчивого вирусологического ответа (геноти-

время начала терапии, если она необходима. По

пы 1 и 4, нормальный уровень АлАТ, вирусная

результатам клинического и лабораторного обсле-

нагрузка более 400 000 МЕ/мл, индекс массы

дования больных можно разделить на следующие

тела более 30) рекомендуется определять стадию

четыре группы: 1) лечение гепатита C или ВИЧ-

болезни (фиброза) по результатам пункционной

инфекции не требуется; 2) нужно лечить только

биопсии или непрямой транзиентной фиброэлас-

гепатит C; 3) лечить только ВИЧ-инфекцию;

тографии печени. В случае выявления

фиброза

4) лечить оба заболевания.

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

45

6, 2010

Методические рекомендации

жительность терапии может составить 24 нед, а у

АРВТ и профилактике вторичных заболеваний

пациентов с 1-м и 4-м генотипами – 48 нед (при

(пневмоцистоз и др.).

исходно низком уровне РНК НСV и отсутствии

Если АРВТ необходима или уже начата, нужно

или минимальных признаках фиброза);

удостовериться в стабильности ее проведения на

– если через 12 нед от начала лечения РНК НСV

протяжении нескольких месяцев (приверженность

не определяется или снизилась более чем на 2 log10,

лечению, отсутствие побочных эффектов, число

то у больных со 2-м и 3-м генотипами вируса про-

CD4+ лимфоцитов >200 клеток/мкл) и только

должительность терапии может составить 48 нед, а у

затем приступать к лечению гепатита C. АРВТ

пациентов с 1-м и 4-м генотипами – 72 нед;

при этом продолжают, но перед началом приема

– если спустя 12 нед концентрация РНК НСV

рибавирина заменяют диданозин, зидовудин или

снизилась менее чем на 2 log10, лечение прекраща-

ставудин другими препаратами (абакавир, фосфа-

ют, поскольку вероятность успеха независимо от

зид и т. п.).

генотипа вируса не превышает 1–2%, в противном

В некоторых случаях, по просьбе пациента,

случае его продолжают;

можно прервать АРВТ на период лечения гепа-

– через 24 нед после начала лечения проводят

тита C (но только при условии, что число CD4+

качественное определение РНК НСV, при опреде-

лимфоцитов никогда не опускалось ниже 200 кле-

ляемых показателях его прекращают;

ток/мкл). После окончания терапии гепатита C

– отрицательный результат исследования РНК

или снижении числа CD4+ лимфоцитов до уровня

НСV через 48–96 нед от начала лечения (спустя

менее 200 клеток/мкл обычно возвращаются к

24 нед после окончания терапии) свидетельствует

первоначальной схеме АРВТ.

о достижении УВО.

Некоторые АРВ-препараты не следует вклю-

3-я группа: пациенты, которые нуждаются в

чать в схемы лечения ВИЧ-инфекции, если одно-

лечении только ВИЧ-инфекции

временно проводится терапия ХГС.

Больные, которым требуется лечение только

Антиретровирусные препараты

ВИЧ/СПИДа, должны соответствовать хотя бы

-VESTI

одному из нижеприведенных условий:

Зидовудин.RU. При одновременном приеме с риба-

• наличие симптомов вторичных заболеваний;

вирином зидовудин чаще вызывает анемию, но

число CD4+ лимфоцитов ≤350/мкл; концент-

не тяжелую нейтропению. Желательно в период

рация РНК HIV >100 000 копий/мл при числе

лечения гепатита C заменить его другим НИОТ,

CD4+ лимфоцитов 350–500/мкл;

например фосфазидом или тенофовиром (в насто-

• есть анти-HCV, но репликация РНК НС

ящее время тенофовир находится в стадии регист-

.M

рации на территории РФ).

отсутствует, либо при наличии гепатита С имеют-

ся противопоказания к его лечению.

Диданозин. Назначение диданозина в сочета-

4-я группа: пациенты, которые нуждаются в

нии с рибавирином ассоциировалось со значитель-

лечении обоих заболеваний

ным повышением риска молочнокислого ацидоза

Начало антиретровирусной терапии

и панкреатита, а также с неожиданно высокой

частотой печеночной недостаточности у пациентов

АРВ-терапию при сочетанной инфекции ВГС/

с ЦП. Поэтому при циррозе диданозин противопо-

ВИЧ начинают в соответствииWWWс современными

казан, а при менее тяжелом поражении печени его

рекомендациями по лечению пациентов с моноин-

надо применять с осторожностью, если пациент

фекцией ВИЧ.

одновременно получает Пег-ИФН и рибавирин.

При тяжелом иммунодефиците (CD4+ лимфо-

Противопоказано одновременное назначение ста-

цитов <200 клеток/мкл) или наличии клиничес-

вудина и диданозина в сочетании с рибавирином.

ких симптомов вторичных заболеваний к лечению

Эфавиренз. Эфавиренз и Пег-ИФН могут

гепатита С приступают только после того, как

сочетаться в одной схеме лечения, но начинать

число CD4+ лимфоцитов будет повышено с помо-

прием препаратов нужно последовательно, пос-

щью АРВТ и полностью регрессируют симптомы

кольку оба они могут вызвать психические рас-

вторичных заболеваний.

стройства. Если эфавиренз переносится хорошо,

Если число CD4+ лимфоцитов составляет 200–

к нему можно добавить Пег-ИФН. При исходно

350 клеток/мкл и отсутствуют клинические сим-

повышенном уровне АлАТ/АсАТ более чем в 2,5

птомы вторичных заболеваний, лучше начать с

раза выше верхней границы нормы (2-я степень

лечения гепатита, чтобы избежать взаимодействия

токсичности) целесообразно заменить эфавиренз

между средствами, используемыми для его лече-

усиленным ингибитором протеазы (лопинавир/

ния и АРВ-препаратами, а также чтобы облегчить

ритонавир или атазанавир/ритонавир и др.).

соблюдение режима терапии. После окончания

Ингибиторы протеазы. Убедительных доказа-

курса лечения гепатита С начинают АРВТ.

тельств их отрицательного влияния на достижение

При снижении числа CD4+ лимфоцитов до

устойчивого вирусологического ответа при лече-

уровня менее 200 клеток/мкл в процессе лечения

нии гепатита Пег-ИФН и рибавирином нет, поэто-

ХГС целесообразно решить вопрос о назначении

му ИП можно не исключать из схем АРВ-терапии,

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

47

Методические рекомендации

6, 2010

рекомендованных для пациентов с сочетанной

ответ) является хорошим прогностическим при-

инфекцией HCV/ВИЧ.

знаком достижения УВО и определяет продолжи-

Гепатотоксичность АРВ-препаратов

тельность терапии.

Уровень РНК НСV в сыворотке крови определя-

Все

современные АРВ-средства

оказыва-

ют перед началом лечения и через 12 нед после его

ют гепатотоксическое действие, но четкой связи

начала, используя один и тот же метод с нижним

между отдельными препаратами или их класса-

порогом чувствительности 50 МЕ/мл: если после

ми и развитием гепатотоксичности не выявлено.

12 нед концентрация РНК НСV уменьшилась, по

Сравнение разных схем АРВТ (с использованием

крайней мере на 2 log10 (ранний вирусологический

одного ИП, нескольких ИП, или ННИОТ) дает

ответ), лечение продолжают, в противном случае

противоречивые результаты в выборках, где было

его прекращают, поскольку достижение УВО мало-

недостаточно пациентов с сочетанной инфекцией

вероятно (прогностическая ценность отрицательного

HCV/ВИЧ.

результата составляет 99–100%). Это правило при-

Тем не менее риск гепатотоксического действия

менимо независимо от выявленного генотипа ВГС.

АРВ-препаратов (повышение активности АлАТ

Определение снижения уровня РНК НСV

или АсАТ, по крайней мере, вдвое по сравнению

через 12 нед терапии имеет большое значение для

с верхней границей нормы) у таких больных

ее оптимизации. Такой подход позволяет начинать

выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции.

лечение во всех случаях, когда нет противопоказа-

В нескольких исследованиях были выявлены неза-

ний, поскольку при неудаче его можно прекратить

висимые факторы риска гепатотоксичности:

спустя 12 нед.

– предшествовавшее лечению повышение актив-

Позднее

проводят качественные определения

ности аминотрансфераз;

РНК НСV по следующей временнóй схеме.

– коинфицирование другими вирусами;

• Через 24 нед: если в сыворотке по-прежнему

– высокие уровни АРВ-препаратов в сыворотке

обнаруживается РНК НСV, лечение прекращают,

крови;

так как достижение УВО маловероятно (про-

-VESTI

– выраженность иммунодефицита.

гностическая.RUценность отрицательного результа-

Коррекция доз АРВ-препаратов

та – 100%).

• Через

48 нед после окончания курса лече-

у пациентов с циррозом печени

ния.

При циррозе ухудшается метаболизм АРВ-пре

• Через 72 нед: отрицательный результат качес-

паратов (ИП, ННИОТ) в печени.

.M

твенного определения

РНК НСV спустя 6 мес

Зависимость между высокой сывороточной кон-

после завершения лечения указывает на дости-

центрацией и токсическим действием четко пока-

жение УВО; рецидив гепатита C в дальнейшем

зана для некоторых ИП (например, нелфинавира,

маловероятен.

лопинавира, ампренавира) и такого ННИОТ, как

• Через 12–24 мес после окончания терапии

эфавиренз.

целесообразно провести дополнительное определе-

Зидовудин и абакавир (НИОТ) метаболи-

ние РНК НСV.

зируются в печени ферментами, не относящи-

мися к изоферментам цитохромаWWWP450 (CYP).

Оценка гистологического ответа

Следовательно, при декомпенсированном циррозе

Повторную биопсию печени или эластографию

нужно снижать дозы ИП, ННИОТ, зидовудина и

проводят не ранее чем через 6 мес после заверше-

абакавира во избежание риска накопления препа-

ния лечения. В тех случаях, когда не достигнут

ратов.

УВО, также показано проведение повторной био-

При компенсированном циррозе печени АРВ-

псии или эластографии, так как результат иссле-

средства обычно назначают в полной дозе (если

дования может повлиять на дальнейшую тактику

нет особых рекомендаций).

ведения больного.

При

декомпенсированном циррозе

и невоз-

Наблюдение за переносимостью лечения

можности контроля сывороточной концентрации

препаратов следует избегать назначения ННИОТ,

Через 1, 2 и 4 нед лечения исследуют показа-

снизить суточную дозу зидовудина, абакавира и

тели общего анализа крови с подсчетом тромбо-

ряда ИП.

цитов, определяют активность

аминотрансфераз

Критерии эффективности проводимой

и уровень

билирубина.

Затем

эти исследования

повторяют

ежемесячно.

Ежемесячно определяют

противовирусной терапии

также число CD4+ лимфоцитов. По усмотрению

Оценка вирусологического ответа

врача могут проводиться дополнительные лабо-

раторные исследования, в том числе определение

Через 4 нед лечения проводят качественный

уровня γ-ГТП (по крайней мере 1 раз в 3 мес).

тест на наличие РНК НСV. Ее отсутствие по

истечении 4 нед (сверхранний вирусологический

48

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

6, 2010

Методические рекомендации

Побочные эффекты противовирусной

– уровень гемоглобина у пациентов с сер-

терапии и их коррекция

дечно-сосудистыми заболеваниями (стабильное

состояние) остается <12 г/дл после 4 нед приема

У большинства больных терапия Пег-ИФН

сниженной дозы рибавирина. Если уровень гемо­

и рибавирином сопровождается нежелательны-

глобина нормализовался, можно вновь назначить

ми явлениями, в некоторых случаях тяжелы-

рибавирин в дозе 600 мг/сут; по усмотрению леча-

ми. Необходимо корригировать/предупреж-

щего врача ее можно повысить до 800 мг/сут (воз-

дать их появление, не снижая дозы препаратов.

вращение к исходной дозе не рекомендуется).

Применение оптимальных доз рибавирина и Пег-

• В случае непереносимости рибавирина про-

ИФН важно на протяжении всего курса лечения,

должают монотерапию Пег-ИФН.

особенно в первые 12 нед терапии. Избегать

• Если число нейтрофилов <750/мкл, дозу

снижения дозы рибавирина можно назначением

Пег-ИФН снижают, как указано в табл. 12.

эритропоэтина. Однако если во время лечения

При снижении абсолютного числа нейтрофилов

развились тяжелые нежелательные явления или

<500/мкл лечение следует приостановить, пока

обнаружены резкие отклонения от нормы лабора-

этот показатель не возрастет до >1000/мкл. Затем

торных показателей и нет возможности назначить

лечение возобновляют, назначая половинную дозу

препараты гемопоэтических ростовых факторов,

Пег-ИФН, и постоянно следят за числом нейтро-

необходимо снижать дозу каждого из препаратов

филов.

до исчезновения побочных эффектов.

• Если число тромбоцитов <50 000/мкл, дозу

Анемия и нейтропения

Пег-ИФН снижают вдвое, если <25 000/мкл,

рекомендуется прекратить лечение.

Анемия (уровень гемоглобина <10 г/дл) наблю-

Гриппоподобные симптомы

дается у 30% пациентов, получающих препараты

Пег-ИФН в сочетании с рибавирином.

Припоявлениигриппоподобныхсимптомовназна-

При одновременном приеме зидовудина, а

чают парацетамол (можно в сочетании с НПВП),

-VESTI

также при низком исходном уровне гемоглобина

предпочтительнее.RU перед инъекцией Пег-ИФН.

анемия выражена сильнее. Зидовудин необходимо

Низкое количество тромбоцитов – относитель-

заменить другим АРВ-препаратом.

ное противопоказание к применению ацетилсали-

При развитии анемии (уровень

гемоглоби-

циловой кислоты, диклофенака или ибупрофена,

на <10 г/дл) у больных, получающих в схеме

поскольку эти препараты подавляют агрегацию

ВААРТ

фосфазид, целесообразно заменить его

тромбоцитов.

.M

Если тяжелые побочные эффекты сохраняются

абакавиром или тенофовиром без уменьшения

дозы рибавирина.

несмотря на симптоматическое лечение, необходи-

Нейтропения (число нейтрофилов <1000 кле-

мо снизить дозу Пег-ИФН. Обычно достаточно

ток/мкл) может наблюдаться у половины паци-

снижения до 75 или 50% от исходной.

ентов,

но

тяжелые

бактериальные

инфекции

Тошнота

развиваются

редко.

При развитии нейтропении

2-й степени и более (<1000 клеток/мкл) показа-

Для устранения тошноты назначают метоклоп-

но назначение колониестимулирующегоWWWфактора

рамид (10 мг 3 раза в сутки).

(филграстим и др.).

Депрессия

Коррекция доз Пег-ИФН-a и рибавирина

У пациентов с сочетанной инфекцией HCV/

(табл. 25 приложения)

ВИЧ, особенно имевших указание на прием

• Дозу рибавирина необходимо снизить до

психоактивных препаратов в анамнезе, депрес-

600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в лю-

сия развивается часто и требует профилактичес-

бом из следующих случаев:

кой симптоматической терапии. При наличии в

– уровень гемоглобина в отсутствие серьезно-

анамнезе невротической или малой депрессии

го сердечно-сосудистого заболевания падает до

антидепрессанты назначают до начала терапии

<10 г/дл, но остается ≥8,5 г/дл;

Пег-ИФН. Кроме того, их часто приходится

– уровень гемоглобина у пациентов с сердеч-

назначать при появлении клинических признаков

но-сосудистыми заболеваниями (стабильное состо-

депрессии. Применяют следующие препараты:

яние) падает на ≥2 г/дл в течение любых 4 нед

– ингибиторы обратного захвата серотонина

лечения (возвращение к исходной дозе не реко-

(например, циталопрам, пароксетин) или трицик-

мендуется).

лические антидепрессанты – все в начальной дозе

• Прием рибавирина необходимо отменить в

20 мг/сут;

любом из следующих случаев:

– такие антидепрессанты, как доксепин (началь-

– уровень гемоглобина в отсутствие серьезно-

ная доза 50 мг/сут).

го сердечно-сосудистого заболевания падает до

При подборе схемы лечения необходима кон-

<8,5 г/дл;

сультация психиатра.

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

49

Методические рекомендации

6, 2010

У больных с депрессивными или другими

ют уровень альфа-фетопротеина. Показано, что на

тяжелыми невротическими расстройствами в анам-

фоне ВИЧ-инфекции ГЦК развивается раньше и

незе для смягчения дестабилизирующего действия

прогрессирует быстрее. При обнаружении патоло-

препаратов ИФН требуется специализированное

гии пациента направляют в специализированный

медикаментозное лечение.

центр для диагностики, определения стадии болез-

Если в прошлом пациент госпитализировался

ни и схемы лечения (последнее возможно лишь на

по поводу большой депрессии или психоза, пре-

ранней стадии ГЦК).

параты ИФН, как правило,

противопоказаны.

Выявление варикозного расширения

Выбор тактики лечения необходимо согласовать с

вен пищевода

психиатром.

Пациентам, ранее употреблявшим инъекцион-

Рекомендуется ежегодно проводить эндоско-

ные наркотики, следует избегать назначения бен-

пию, в частности для выявления варикозно-рас-

зодиазепинов, поскольку возможно привыкание к

ширенных вен пищевода и желудка. При выра-

ним.

женном варикозном расширении вен пищевода

Дисфункция щитовидной железы

для профилактики кровотечения назначают несе-

лективные β-адреноблокаторы (при варикозном

Примерно у 7% пациентов применение пре-

расширении выше 2-й степени рекомендуется

паратов ИФН приводит к нарушению функции

перевязка варикозных вен). Чаще всего приме-

щитовидной железы, однако отменять лечение не

няется пропранолол в дозе 40–160 мг/сут, что

требуется. При гипотиреозе назначают замести-

позволяет добиться снижения частоты сердечных

тельную терапию тиреоидными гормонами. Для

сокращений на 30%.

облегчения состояния при тиреотоксикозе исполь-

Поддержка приверженности лечению

зуют β-адреноблокаторы.

Приверженность лечению препаратами ИФН

Ведение пациентов, не ответивших

в популяции пациентов с сочетанной инфекцией

на противовирусную терапию

HCV/ВИЧ.RUдаже в отсутствие противопоказаний

-VESTI

Любая схема лечения НСV-инфекции может

к нему низкая, в основном из-за развития неже-

оказаться неэффективной. Под неэффективностью

лательных явлений и токсичности применяемых

подразумевается целый спектр вариантов – от

средств. Однако некоторые больные, первона-

отсутствия снижения концентрации РНК НСV в

чально отказавшиеся от лечения, соглашаются на

процессе терапии до рецидивов после достижения

него позднее, после соответствующего обучения и

.M

участия в программах взаимопомощи. При необхо-

вирусологического ответа. Решение о проведении

повторного курса лечения Пег-ИФН и рибавири-

димости пациенты могут продолжать работать, но

ном следует принимать с учетом таких факторов,

длительность рабочего дня корректируется с учетом

как:

особенностей лечения и его побочных эффектов.

– тип ответа на лечение;

Существенную роль в повышении привер-

– переносимость первого курса;

женности лечению играет консультирование.

– тяжесть поражения печени;

Необходимо, чтобы врач:

– генотип ВГС.

WWW

– прислушивался к жалобам пациента;

Если у пациентов с подтвержденным биопсией

– объяснял ему, как распознавать нежелатель-

тяжелым фиброзом или циррозом реакция на лече-

ные явления и бороться с ними;

ние через 12–24 нед отсутствует, для замедления

– обсуждал, как улучшить соблюдение режима

либо предотвращения прогрессирования болезни

лечения.

можно продолжать монотерапию Пег-ИФН. Ранее

Повысить уровень приверженности лечению

в четырех крупных исследованиях было установ-

помогает комплексный подход с участием раз-

лено, что при отсутствии вирусологического ответа

ных медицинских специалистов, социальных

у 35% больных можно достичь гистологического

работников и/или представителей других служб.

ответа. Однако сведений о дозах, продолжитель-

Эффективными оказались такие меры, как прием

ности такого поддерживающего лечения и его пре-

препаратов под наблюдением медработника, раз-

имуществах у пациентов с сочетанной инфекцией

работка руководств для пациентов, создание дис-

ВГС/ВИЧ крайне мало. Для выяснения этих воп-

куссионных групп, «горячих линий» и служб

росов необходимы дальнейшие исследования.

психологической поддержки.

Ведение пациентов с терминальной

Лечение особых групп пациентов и пациен-

стадией заболевания печени

тов с сопутствующими заболеваниями

Выявление гепатоцеллюлярной карциномы

Психические расстройства

Для выявления ГЦК у пациентов с циррозом

Необходимо провести исходную оценку психи-

печени каждые 4–6 мес проводят УЗИ и измеря-

ческого состояния пациента, поскольку примене-

50

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru