В.Т. Ивашкин

Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С.......................

4

Оригинальные исследования

В.Т. Ивашкин, Н.Л. Денисов

Местный иммунитет и микробиоценоз при заболеваниях кишечника.................................

11

В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, А.С. Трухманов

Клинические аспекты функциональной диспепсии и эффективность ганатона

(итоприда гидрохлорида) в ее лечении..........................................................................

17

Е.В Онучина, Э.А. Горобец, А.А. Рожанский, В.В. Цуканов

Эффективность применения альгинатов в лечении изжоги у беременных..........................

23

С.А. Шутько, К.Р. Дудина, О.О. Знойко, Е.А. Климова,

В.И. Каширин, Д.С. Чешик, Н.Д. Ющук

Клиническое значение динамического определения уровня вирусной нагрузки

в крови у пациентов с естественным течением хронической HBV-моноинфекции................

28

С.Г. Шаповальянц, С.Е. Ларичев, М.Е. Тимофеев, Н.А. Солдатова

Оценка риска рецидива острой спаечной тонкокишечной непроходимости,

разрешенной консервативным путем.

............................................................................

34

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Ю.О. Шульпекова, Е.К. Баранская

RU

Дифференциальная диагностика синдрома раздраженного кишечника

и глютеновой энтеропатии

.

............................................ 39

.......................................

-VESTI

Новости колопроктологии

Е.Ю. Хомутова, Ю.Т. Игнатьев, В.Л. Полуэктов, Ю.Г. Филиппова

Возможности виртуальной колоноскопии в скрининге колоректального рака

и аденоматозных полипов............................................................................................

.M

49

Методические рекомендации

Дифференциальная диагностика и лечение болезни Вильсона..........................................

55

Обмен опытом

WWW

М.В. Маевская

Возможности применения пробиотиков в гастроэнтерологии. ...........................................

65

Е.А. Федосьина, М.С. Жаркова, М.В. Маевская

Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени...........................................

73

Информация

Резюме диссертаций: информация из ВАК России..........................................................

82

Перечень статей, опубликованных в 2009 г....................................................................

88

Список авторов..........................................................................................................

91

V.T. Ivashkin

Immune system and damages of liver at chronic hepatites B and C.......................................

4

Original investigations

V.T. Ivashkin, N.L. Denisov

Local immunodefence and microbiocenosis at bowel diseases...............................................

11

V.T. Ivashkin, A.A. Sheptulin, A.S. Trukhmanov

Clinical aspects of functional dyspepsia and efficacy of ganaton

(itopride hydrochloride)...............................................................................................

17

Ye.V Onuchina, E.A. Gorobets, A.A. Rozhansky, V.V. Tsukanov

Efficacy of application of alginates in treatment of a heartburn at pregnant women...............

23

S.A. Shutko, K.R. Dudina, O.O. Znoyko, Ye.A. Klimova, V.I. Kashirin,

D.S. Cheshik, N.D. Yushchuk

Clinical value of dynamic testing of viral load level in blood at patients

with natural course of chronic HBV-monoinfection...........................................................

28

S.G. Shapoval’yants, S.Ye. Larichev, M.Ye. Timofeyev, N.A. Soldatova

Evaluation of risk of

relapse of acute adhesive small-intestinal obstruction

resolved in conservative way ........................................................................................

34

National college of gastroenterologist, hepatologist

Yu.O. Shulpekova, Ye.K. Baranskaya

RU

Differential diagnostics of irritable bowel syndrome and celiac disease.................................

39

News of coloproctology

.

-VESTI

Ye.Yu. Khomutova, Yu.T. Ignat’yev, V.L. Poluektov, Yu.G. Filippova

Potentials of virtual colonoscopy in screening of colorectal cancer

and adenomatous polyps...............................................................................................

49

Guideline

Differential diagnostics and treatment of Wilson disease....................................................

55

WWW

Exchange of experience

.M

M.V. Mayevskaya

Application of probiotics in gastroenterology...................................................................

65

Ye.A. Fedosyina, M.S. Zharkova, M.V. Maevskaya

Bacterial intestinal microflora and diseases of the liver......................................................

73

Information

Thesis abstracts: information from the Higher attestation commission..................................

82

The List of Articles published in 2009............................................................................

88

The List of Authors.....................................................................................................

91

Редакционная

6, 2009

Цель обзора. Представить современные све-

The aim of review. To present modern data on

дения о роли адаптивного иммунитета в развитии

a role of adaptive immunodefence in development of

хронических вирусных повреждений печени и меха-

chronic viral damage of liver and mechanisms of influ-

низмы воздействия вирусов гепатитов В и С (HBV и

RU

ence of hepatitis viruses B and C (HBV and HCV) on

HCV) на функциональную активность цитотоксичес-

functional activity of cytotoxic lymphocytes (CTL).

ких лимфоцитов (CTL).

.

Original positions. There are some mechanisms of

-VESTI

Основные положения. Существует несколько

HBV and HCV suppressing effect on immune response

механизмов подавляющего влияния HBV и HCV на

parts: exhaustion of virus-specific CTL functional activ-

звенья иммунного ответа: истощение функциональ-

ity as a result of persistence of high concentrations of

ной активности вирусспецифических CTL в резуль-

viral antigens; elevation of activity of regulatory Т-cells;

тате персистенции высоких концентраций вирусных

ability HBV to exist in the form of sustained endocellular

антигенов; повышение активности регуляторных

template – covalently closed circular DNA (ccc DNA);

.M

mutations of genome HCV, allowing «to escape» from

Т-клеток; способность HBV к существованию в

форме устойчивой внутриклеточной матрицы –

immune supervision; direct operation action of HCV

WWW

proteins on Т-cells. The role of activated platelets in

ковалентно замкнутой циркулярной ДНК (ccc ДНК);

мутации генома HCV, позволяющие «ускользать»

immunopathological reactions is also considered at

от иммунного надзора; прямое действие белков

chronic viral liver damage.

HCV на Т-клетки. Рассматривается также роль акти-

Conclusion. Application at chronic hepatitis B

вированных тромбоцитов в иммунопатологических

and C of up-to-date algorithms of antiviral therapy

реакциях при хроническом вирусном повреждении

including agents like interferon, ribavirin and nucleo-

печени.

tides/nucleosides analogues, does not allow to achieve

Заключение. Применение при хронических

at significant part of patients long-lasting suppression

гепатитах В и С современных схем противовирус-

of viral replication that can result in persistence of

ной терапии, включающих препараты интерферона,

replication HBV or HCV, activations of inflammatory

рибавирин и аналоги нуклеотидов/нуклеозидов, не

and necrotic processes in the liver, clinically manifest-

позволяет у значительной части пациентов достичь

ing as relapse of hepatitis with subsequent develop-

стойкого подавлении вирусной репликации, что

ment of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma.

может приводить к персистенции репликации HBV

Evaluation of efficacy of antiviral therapy with the help

или HCV, активации воспалительно-некротических

of dynamic assessment of viral load and other viral

процессов в печени, клинически проявляющихся

markers yields only indirect representation of activity

обострением гепатита с последующим формиро-

of pathological process. The recent scientific develop-

ванием цирроза печени и гепатоцеллюлярной кар-

ment offer idea of monitoring of parameters of innate

циномы. Оценка эффективности противовирусной

(congenital) and adaptive (acquired) immunodefence

терапии с помощью динамического определения

at patients with chronic viral hepatites at antiviral treat-

вирусной нагрузки и других вирусных маркеров дает

ment, and development of drugs, capable to sustain

лишь косвенное представление об активности пато-

quantitative and functional stability of virus-specific

логического процесса. Новейшие научные разра-

Т-cells.

6, 2009

Редакционная

Вирусные повреждения печени

хроническом вирусном повреждении печени. Так,

в исследовании M. Jannacone и соавт. продемонс-

роникновение вируса гепатита В (HBV)

трировано, что активированные тромбоциты при-

в организм человека приводит к разви-

нимают участие в патогенезе повреждения печени

Птию острого или хронического гепатита,

и клиренсе HBV и HCV с помощью привлечения

цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной

вирусспецифических CTL. В результате взаимо-

карциномы (ГЦК). Свыше 350 млн лиц, инфици-

действия с тромбоцитами в синусоидах печени

рованных HBV, представляют собой источник его

CТL могут выходить из сосудистого русла, дости-

распространения путем горизонтальной и верти-

гать паренхиматозных клеток (например, гепато-

кальной передачи. HBV обладает способностью к

цитов) и обеспечивать патогенетический и/или

репликации в гепатоцитах и не оказывает прямого

противовирусный эффекты [7, 13].

цитопатического воздействия [7]. Повреждение

Участие активированных тромбоцитов в при-

печени при HBV-инфекции имеет иммуноопосре-

влечении вирусспецифических CTL дает основание

дованный характер [1]. Главная роль в развитии

предположить, что фармакологическое воздействие

-VESTI

иммунного ответа при инфицировании HBV при-

на молекулы.RU, вовлеченные в активацию тромбоци-

надлежит реакциям адаптивного (приобретенного)

тов, может предупредить миграцию CTL в печень

иммунитета, которые лежат в основе патогенеза

и уменьшить степень повреждения гепатоцитов.

повреждений печени и клиренса HBV. Иннатный

Экспериментальные исследования показали, что

(врожденный) иммунитет не вносит сколько

комбинированная терапия низкими дозами аспи-

нибудь существенный вклад в последние.

.M

рина и клопидогреля (антитромбоцитарные препа-

Основное значение в повреждении печени и

раты, широко применяющиеся после проведения

разрешении HBV-инфекции принадлежит специ-

чрескожных

внутрикоронарных вмешательств у

фическим цитотоксическим лимфоцитам (CTL).

больных инфарктом миокарда или нестабильной

Персистенция HBV отражает неспособность CTL

стенокардией) приводит к выраженному угнетению

к обеспечению адекватного иммунного ответа и

обоих процессов [7]. При этом геморрагических

приводит к развитию хронического воспалительно-

осложнений не отмечалось. Приведенные наблю-

некротического процесса в печени с последующим

дения свидетельствуют, что, помимо предупреж-

формированием ЦП и/или ГЦКWWW[2]. Известно,

дения чрезмерной активации иммунных реакций в

что ГЦК в большинстве случаев диагностируется

печени (например, при фульминантном гепатите)

у пациентов с хроническим гепатитом В на фоне

или замедления клиренса вирусов (что требует-

вялотекущего воспаления в печени и минималь-

ся при проведении генной терапии посредством

ной деструкции гепатоцитов. Такое воспаление

гепатотропных вирусных векторов), длительный

поддерживается функционально неполноценными

прием аспирина и клопидогреля сопровождается

цитотоксическими вирусспецифическими Т-клет-

«смягчением» тяжести CTL-индуцированного хро-

ками (CTL), не способными обеспечить клиренс

нического повреждения печени и предупреждает

HBV в клетках печени. Таким образом, хрони-

или замедляет темпы развития ГЦК.

ческое повреждение гепатоцитов вирусом гепа-

У HBV-трансгенных мышей, представляющих

тита В рассматривается в качестве потенциально

модель «здорового» носительства у человека,

предопухолевого процесса вследствие нарушения

формируется

иммунологическая

толерантность

баланса между регенерацией гепатоцитов (синтез

к вирусным антигенам и не наблюдается разви-

клеточной ДНК) и воспалением (продукция мута-

тия гепатита в течение жизни. При замещении

генов) [7, 13]. Длительный процесс регенерации и

толерантной

иммунной системы

такой мыши

воспаления в печени может приводить к возник-

на иммунную систему сингенной нетрансген-

новению спонтанных и множественных генетичес-

ной мыши, ранее иммунизированной белковыми

ких/хромосомных расстройств, ответственных за

продуктами HBV, развивается CTL-зависимый

развитие ГЦК.

хронический гепатит с низкой активностью, при-

Помимо клеток иммунной системы в послед-

водящий к возникновению ГЦК. Эти данные

ние годы установлена важная роль тромбоцитов в

могут служить основой для разработки принци-

Редакционная

6, 2009

пов применения антитромбоцитарных факторов в

В основе такой эффективной системы самовос-

качестве меры профилактики развития ГЦК.

произведения лежит способность HBV создавать

В настоящее время раскрыты многие механиз-

очень стабильную эписомальную транскрипцион-

мы немедленной активации и функционирования

ную матрицу (рис. 1).

CD8+ Т-клеток при инфицировании HBV или

Наличие большого количества вирусных анти-

HCV. Вместе с тем менее понятна программа Т-

генов, как правило, сопровождается нарастающей

клеточной активности при персистенции вирусной

недостаточностью (количественной и функци-

инфекции. В этой связи рассматриваются кон-

ональной) HВV-специфических Т-клеток, что

цепции «истощения», «регуляции» и иммунного

проявляется постепенным (в течение нескольких

«ускользания» [8]. Под «истощением» понимают

лет – десятилетий) уменьшением CD4+ и CD8+

феномен, отражающий дисфункцию CD4 и CD8

Т-клеточных популяций практически до неопре-

Т-клеток при таких инфекциях, как HCV и ВИЧ.

деляемого уровня. Недостаточность клеточного

Угнетение функциональной активности Т-клеток

иммунитета наблюдается у пациентов разных рас

и их последующая гибель, наблюдаемые при

(азиаты – европеоиды), инфицированных разны-

высокой вирусной нагрузке, обусловлены экспрес­

ми генотипами HВV. При этом отмечается широ-

сией молекулы программированной смерти-1

кий

диапазон

изменений

HВV-специфических

(Programmed Death-1, РD-1) активированными

Т-клеток – от функциональной недостаточности

и функционально неполноценными Т-клетками.

вследствие угнетения потенциала пролиферации

Роль этой молекулы при HCV-инфекции требует

и снижения продукции цитокинов до избыточной

дальнейшего изучения. В эксперименте установ-

продукции проапоптогенных молекул [5].

лена специфическая экспрессия CD161 (рецептор

До сих пор не вполне ясно, каким образом при

NK) на HCV-специфических CD8+ Т-клетках,

хронической HBV-инфекции вирусспецифичес-

которая может иметь отношение к PD-1 [8, 10].

кие Т-клетки, недостаточные

в количественном

Известно, что в угнетении вирусспецифичес-

и функциональном отношениях, способны регу-

кого иммунного ответа могут принимать участие

лировать иммунологические процессы в печени.

механизмы, подавляющие активность аутореак-

Существует.RUмнение, что эпизоды обострения хро-

тивных Т-клеток. Важная роль в этом процессе

нического гепатита В отражают восстановление

принадлежит Тreg клеткам.

адекватного ответа HВV-специфических Т-кле-

Характерной особенностью HCV служит спо-

ток. В целом указанная упрощенная точка зрения

собность к «ускользанию» от иммунного ответа.

не имеет экспериментальной основы и базируется

Это свойство вируса

при разработке лечебных

на наблюдениях, указывающих на ограниченное

-VESTI

стратегий может быть изменено, например, с помо-

восстановление HВV-специфических Т-хелпер-

щью снижения репликативной активности HCV.

ных

клеток непосредственно

после обострения.

Противовирусные

препараты

.M

Ранее было продемонстрировано, что HВV-спе-

позволяют

осуществлять контроль вирусной репликации,

цифический ответ CD8+ Т-клеток коррелирует со

однако элиминация HBV наблюдается крайне

способностью контролировать уровень виремии и

редко. Причиной служит способность вируса к

не коррелирует с выраженностью повреждения

существованию в форме ковалентно замкнутой

печени. Пока отсутствуют достоверные сведения

циркулярной (covalently closedWWWcircular) ДНК

об участии других компонентов иммунной систе-

(сссДНК), которая может инициировать репли-

мы, в частности иннатного иммунитета, и лишь в

кацию HBV немедленно после прекращения про-

последние годы получены данные о возможном

тивовирусной терапии. Вследствие персистенции

вовлечении NK-клеток при активации их цито-

сссДНК элиминация HBV становится возможной

кинами в процессе клеточного повреждения и

лишь при индукции эффективного иммунного

обострения хронического гепатита В [6].

ответа. Подобный ответ может быть достигнут

Понимание кинетики иммунного ответа при

«настройкой» иммунной системы с помощью

обострении хронического гепатита В

возможно

иммуномодулирующих

препаратов,

адекватной

с помощью анализа иммунологических показа-

вакцинацией или посредством Т-клеточной тера-

телей

после отмены

противовирусной

терапии

пии с применением активированных или пере-

(рис. 2). Известно, что препараты интерфе-

программированных ex vivo Т-клеток [12].

рона-альфа (ИФН-α) и аналоги нуклеотидов/

нуклеозидов, подавляющие активность обратной

Иммунопатогенез HВV

транскриптазы,

в известной

мере

позволяют

осуществлять контроль вирусной репликации,

Хроническая HВV-инфекция характеризуется

однако элиминация

HBV

происходит

редко.

персистенцией в организме высоких концен-

По этой причине прекращение противовирусной

траций вируса (до 1010–12 копий ДНК/мл) и

терапии приводит к быстрой активации репли-

его частиц, содержащих поверхностный анти-

кации HВV с последующим появлением кли-

ген (HBsAg); продукция последних в 104–6 раз

нических признаков обострения гепатита. Эти

превышает концентрацию полных вирионов [4].

две фазы – активация репликации HBV и нача-

6, 2009

Редакционная

HBV

1010–12 копий ДНК/мл

1014–18 частиц HBsAg/мл

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Репликация HBV

АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА

Угнетение потенциала

cccДНК

пролиферации CTL печение

Активация синусоидальных тромбоцитов

Функциональная недостаточность CTL печени

ПРЕДОПУХОЛЕВЫЙ СТАТУС

Регенерация (пролиферация) гепатоцитов

Мутагенез

Недостаточность апоптоза

Дисплазия гепатоцитов

Рис.1.

Патогенез хронического вирусного гепатита В. Высокая вирусная нагрузка служит ключевым фактором

развития недостаточности адаптивного иммунитета, в частности цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) в пече-

ни. Хронический воспалительно-некротический процесс в печени поддерживается постепенной репликацией

.

RU

вируса на эписомальной (внехромосомной) матрице циклической ковалентно замкнутой циркулярной ДНК

(cccДНК) и неспособностью функционально несостоятельных цитотоксических лимфоцитов печени элимини-

ровать инфицированные вирусом клетки. Хроническое течение воспаления поддерживают активированные

тромбоциты синусоидов, которые способствуют поступлению в печень цитотоксических лимфоцитов крови.

Воспроизводство новых гепатоцитов сопровождается нарастанием мутаций в их геноме и диспластическими

изменениями, а недостаточная элиминация гепатоцитов-VESTIс повреждением ДНК посредством апоптоза способ­

ствует возникновению предопухолевого статуса

.M

ло обострения гепатита – четко разграничены.

у пациентов без активации репликации HВV

В работе A. Bertoletti продемонстрировано, что

(сохраняющийся контроль репликации) и при

активация вирусной репликации после отмены

отсутствии признаков повреждения печени. При

противовирусного лечения не приводит к повреж-

этом распознавание инфицированных гепатоцитов

дению печени [4]. Иммунный ответWWWс появлением

HВV-цитотоксическими лимфоцитами осущест-

клинических признаков обострения гепатита раз-

вляется посредством преимущественно CXCL-10

вивается лишь через 8–12 нед после отмены тера-

и в меньшей степени CXCL-9; продукция гепа-

пии. При этом иммунорегуляторные механизмы

тоцитами последнего хемотоксина осуществляет-

(например, IL-10 и Treg) не принимают участия

ся дополнительными сигналами, регулируемыми

в задержке иммунного

ответа, так как уровни

ИФН-α [9].

IL-10 и Treg-лимфоцитов не повышаются немед-

ленно

после

отмены

противовирусных

препа-

Иммунопатогенез HCV

ратов, а следуют за повышением активности

аланинаминотрансферазы (АлАТ). Обострение

Переходя к проблеме HCV-инфекции, следует

хронического гепатита В отчетливо ассоциируется

напомнить, что HCV представляет собой гепато­

с повышением в крови пациентов уровней хемо-

тропный вирус, обладающий большим потенциа-

токсинов CXCL-9 и CXCL-10, индуцируемых

лом персистенции. HCV принадлежит к семейс-

интерфероном-гамма (ИФН-γ) [9].

тву Flaviviridae, геном которого представлен

Сопоставление числа циркулирующих NK-

покрытой оболочкой одноцепочечной спиральной

клеток и вирусспецифических Т-клеток (наиболее

РНК. В отличие от хорошо изученных структуры

вероятных продуцентов ИФН-γ) не выявило зна-

генов HCV, механизмов экспрессии полипротеи-

чимой корреляции между активацией NK-клеток

на и стадий процессинга, ранний и поздний этапы

или наличием HВV-специфических Т-клеток и

цикла репликации HCV нуждаются в дальнейшем

началом обострения гепатита. Напротив, HВV-

исследовании. Применение новых лаборатор-

специфические Т-клетки обнаруживаются

лишь

ных технологий позволило получить интересные

Редакционная

6,

2009

Л е ч е н и е

дукции интерферона I;

core

про-

теин HCV (HCV core) может

CTL(+)

СХ СL 10

АлАТ

блокировать

реакции

JAK-STAT

АлАТ

сигнального

каскада,

которые

[ДНК]

CTL(–)

ДНК

служат важными звеньями в экс-

прессии ISG. Помимо этого, HCV

Обратная

может

непосредственно

противо-

Обратная

действовать специфическим фун-

транскриптаза

CTL(+) CTL(+) CTL(+)

транскриптаза

кциям ISG (ингибировать проте-

инкиназу R и 2′-5′ олигоаденилат-

синтетазу посредством NS5A и Е2)

и угнетать функцию компонентов

8–12 нед

иннатного иммунитета – NK-кле-

ток и дендритных клеток.

Рис. 2. Рецидив хронического гепатита В после отмены лечения.

Вмешательство HCV в реак-

Прекращение противовирусной терапии сопровождается быстрым вос-

ции иннатного иммунного ответа

становлением активности обратной транскриптазы и репликации DNA

может

приводить

к нарушениям

HBV. Однако начало обострения гепатита происходит через 8–12 нед

в созревании клеток, осущест-

после отмены лечения. Этот процесс сопряжен с падением содержания

вляющих адаптивный иммунитет,

HBV-специфических цитотоксических Т-клеток и с повышением в крови

которые тесно взаимосвязаны с

пациентов хемокина CXCL-10, индуцируемого интерфероном-гамма

активностью

иннатного

иммуни-

тета.

Результаты

исследований

данные. Например, оказалось, что липидные

указывают на то, что, несмотря на раннее начало

структуры играют важную роль в морфогенезе

репликации HCV, индукция HCV-специфических

вириона, и «сборка» HCV осуществляется в тес-

Т-клеток происходит спустя продолжительный

ном контакте с молекулами липопротеинов очень

временной.RUинтервал от момента инфицирования

низкой плотности (ЛПОНП) [3]. Установлено,

[16]. HCV-специфические CD8-клетки с момента

что циклофилин обладает способностью активиро-

их выявления отличает снижение эффекторных

вать механизм вирусной репликации. Связывание

функций, что проявляется в недостаточной про-

циклофилина с помощью аналогов циклоспорина

дукции ИФН-γ и ИЛ-2.

ведет к подавлению репликации HCV в клеточ

Спонтанный

клиренс

вирусной

инфекции

-VESTI

полноценным

созреванием

ной культуре, а также у человека, что указы-

характеризуется

вает на необходимость рассмотрения не

только

CD8-клеток памяти и проявляется в виде фено-

.M

типа CD127+/CCR7+, а также восстановлением

вирусных, но и преимущественно клеточных

структур в качестве мишеней для терапевтичес-

функций CD8 [15]. Этот процесс протекает

кого воздействия. Приведенные выше примеры

при участии CD4-клеток, и, как показано в

демонстрируют различные клеточные механизмы

ряде исследований, интенсивность опосредуе-

HCV, позволяющие осуществлять эффективную

мых CD4-клетками реакций более выражена у

репликацию РНК, сборку вирусаWWWи приобретение

пациентов с самоограничивающейся инфекцией

инфекционности (рис. 3) [3].

по сравнению с теми, у кого не наблюдалось

Несмотря

на быструю активацию иннатно-

спонтанного клиренса вируса.

го иммунитета в ответ на проникновение HCV

В отличие от самоограничивающихся инфек-

в организм

человека, распространение

вируса

ций при хронизации HCV-инфекции HCV-специ-

и повышение его сывороточной концентрации

фические CD8-клетки остаются функционально

происходит в течение нескольких суток после

неполноценными с фенотипом PD-1/CD127–.

инфицирования [16]. Об этом свидетельствует

Эта субпопуляция HCV-специфических CD127–

высокая вирусная нагрузка, обнаруживаемая уже

и CD8+ Т-клеток доминирует в печени при дли-

в первые дни инфицирования. В основе этого

тельных хронических инфекциях, тогда как боль-

феномена лежит способность HCV к включе-

шая фракция HCV-специфических CD8-клеток

нию различных активных и комплементарных

периферической крови имеет типичный CD127+

механизмов, снижающих эффективность иннат-

фенотип Т-клеток памяти. Этот феномен может

ного иммунитета [14]. В частности, блокиру-

отражать более глубокое «истощение» функцио-

ется ряд этапов внутриклеточных сигнальных

нальных возможностей внутрипеченочных Т-кле-

каскадов, необходимых для продукции интер-

ток, что подтверждается более быстрым функци-

ферона I типа и экспрессии стимулируемого

ональным восстановлением HCV-специфических

интерфероном гена (ISG). Продукт неструктур-

CD8-клеток при обработке печеночных Т-клеток

ного гена NS3/4A может блокировать сигнальные

антиPD-L1-антителами по сравнению с реакцией

пути, индуцируемые толл-подобным рецептором 3

Т-клеток периферической крови [11]. В дополне-

и R1G-1, которые обеспечивают активацию про-

ние к феномену функционального «истощения» на

Редакционная

6,

2009

мым цитопатическим действием. Клиренс HBV

титом В может приводить к активации репли-

и иммунное повреждение клеток печени осущест-

кации HBV, сопровождающейся клинически-

вляется вирусспецифическими цитотоксическими

ми и лабораторными проявлениями обострения.

лимфоцитами (CTL) адаптивной иммунной систе-

Иммунопатологический ответ в виде обострения

мы. Персистенция HBV отражает неспособность

гепатита чаще всего развивается через 8–12 нед

CTL удалять вирусы из организма, что иниции-

после прекращения противовирусного лечения.

рует хроническую некровоспалительную реакцию

Указанный временной интервал может рассмат-

в печени, приводящую в конечном итоге к разви-

риваться

в

качестве «терапевтического окна»,

тию цирроза или ГЦК. Хроническое повреждение

в пределах которого в случае обнаружения у

печени при HBV-инфекции представляет собой

пациента

количественного

и

функционального

потенциально предопухолевый процесс, протека-

дефицита HBV-специфических CTL необходимо

ющий с нарушением баланса между регенерацией

возобновить противовирусную терапию.

гепатоцитов и воспалением.

При HCV-инфекции специфические CD8-

Роль активированных тромбоцитов в патогене-

клетки обнаруживаются в печени спустя длитель-

зе хронического вирусного гепатита заключается

ное время после попадания вируса в организм

в их способности привлекать в микроциркуля-

человека. В этот период их функциональная

торное русло печени CTL. В качестве причин

активность ограничена. При хронической инфек-

персистенции HBV и HCV рассматриваются сле-

ции HCV-специфические CD8-клетки остают-

дующие механизмы: 1) дисфункция CD4+ и CD8+

ся функционально неполноценными. Другими

клеток вследствие длительной вирусной реплика-

причинами «истощения» CTL при хронической

ции – концепция «истощения»; 2) дисфункция

HCV-инфекции служат повышенная активность

регуляторных Т-клеток (Treg) – концепция «регу-

регуляторных Т-клеток, мутации «ускользания»

ляции»; 3) «ускользание» HCV от цитотоксичес-

HCV (virus escape) и прямое ингибирующее воз-

кого воздействия за счет исключительно высокой

действие белков HCV на Т-клетки, что в целом

скорости мутагенеза

– концепция

иммунного

приводит к ослаблению или неэффективности

«ускользания».

иммунного.RUответа HCV-специфических Т-кле-

Отмена ИФН-α или аналогов нуклеозидов/

ток.

нуклеотидов у пациентов с хроническим гепа-

Список литературы

-VESTI9. Lang K.S.,

Georgiev P.,

Recher

M. et al. Immuno­

1. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунной толерантности и

privileged

status of the

liver

is

controlled by

Toll-

like receptor 3 signalling

//

J. Clin. Invest. –

2006.

M

патологии печени // Рос. журн. гастроэнтерол.гепа-

– Vol. 116. – P. 2456–2463.

тол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 2. – С. 8–13.

10. Lopes A.R., Kellam P., Das A. et al. Bim-mediated dele-

2. Ивашкин В.Т. Основные понятия и положения фунда-

tion of

antigen-specific CD8 T cells in patients unable

ментальной иммунологии // Рос. журн. гастроэнтерол.

to control

HBV infection

//

J. Clin. Invest. –

2008.

гепатол. колопроктол. – 2008. – Т. 18, № 4. – С.

– Vol. 118. – P. 1835–1845.

3. Bartenschlager R. New insights

the hepatitis

C virus

11. Nakamoto N. et al. Functional restoration of HCV-specific

replication cycle. Monothematic

conference:

Immune

CD8 T cells by PD-1 blockade is defined by PD-1 expres-

WWW

Mediated Liver Injury. – Hamburg, Germany, December

sion and

compartmentalization

// Gastroenterology.

4–6, 2008.

– 2008. – Vol. 134. – P. 1927–1937.

4. Bertoletti A. Immune pathogenesis of HBV. Monothematic

12. Protzer U. Virology of hepatitis B viruses. Monothematic

conference: Immune Mediated Liver Injury. – Hamburg,

conference: Immune Mediated Liver Injury. – Hamburg,

Germany, December 4–6, 2008.

Germany, December 4–6, 2008.

5. Boni С., Fiscaro P., Valdatta C. et al. Characterization

13. Rehermann B., Nascimbeni M. Immunology of hepatitis

of hepatitis B virus (HBV) – specific T-cell dysfunction

B and hepatitis C virus infection // Nat. Rev. Immunol.

of chronic HBV infection // J. Virol. – 2007. – Vol. 81.

– 2005. – Vol. 5. – P. 215–229.

– P. 4215–4225.

14. Saito T. et

al. Regulation

of

innate immunity against

6. Dunn C., Brunetto M., Reynolds G. et

al. Cytokines

hepatitis C

virus infection

//

Hepatol. Res. –

2008.

induced during chronic

hepatitis

B virus

infection pro-

– Vol. 38. – P. 115–122.

mote a pathway for NK all-mediated liver damage // J.

15. Urbani S. et al. Outcome of acute hepatitis C is related

Exp. Med. – 2007. – Vol. 204. – P. 667–680.

to virus-specific CD4 function and maturation of antiviral

7. Iannacone M., Sitia G., Guidotti L. Platelets promote

memory CD8 responses // Hepatology. – 2006. – Vol.

liver injury induced by virus-specific CTL. Monothematic

44. – P. 126–139.

conference: Immune Mediated Liver Injury. Hamburg,

16. Wieland S.F. et al. Intrahepatic induction of alpha/beta

Germany, December 4–6, 2008.

interferon

eliminates viral

RNA-containing capsids in

8. Klenerman Р.T. Cell responses in persistent virus infec-

hepatitis B

virus transgenic mice // J. Virol. –

2005.

tion. Monothematic conference: Immune Mediated Liver

– Vol. 79. – P. 9369–9380.

Injury. – Hamburg, Germany, December 4–6, 2008.