6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (57)

6, 2009

Методические рекомендации

меди, цинка и железа в моче повышаются парал-

ной формы может быть нестабилен при высокой

лельно уровню выводимого триентина.

температуре окружающей среды, что представляет

Как и пеницилламин, триентин усиливает выде-

проблему для лиц, путешествующих в страны с

ление меди почками. Данные о силе воздействия

жарким климатом.

этих агентов противоречивы и подбор дозы может

Адекватность терапии триентином оценива-

устранить разницу. Оба препарата могут воздей­

ется определением содержания меди в суточной

ствовать на различные запасы меди в организме.

моче во время лечения. Оно должно составлять

Триентин представляет

собой эффективное

примерно 200–500 мкг (3–8 ммоль)/сут при под-

средство для лечения БВ и особенно показан при

держивающей терапии, но может быть гораздо

непереносимости пеницилламина, а также боль-

выше в начале лечения. В дополнение к этому

ным с клиническими признаками потенциальной

определение уровня меди, не связанной с церу-

его интолерантности (при любом заболевании

лоплазмином, при эффективной терапии может

почек в анамнезе, застойной спленомегалии,

указать на нормализацию ее концентрации в кро-

вызвавшей тяжелую тромбоцитопению, тенден-

вообращении.

ции к аутоиммунным процессам). В некоторых

Показатель выделяемой меди в моче ниже

работах отмечалось

усиление неврологической

200 мкг/сут свидетельствует либо о невосприим-

симптоматики после начала лечения триентином,

чивости к лечению, либо об избыточной терапии

но эти явления встречаются реже, чем при при-

и слишком активном удалении меди из орга-

менении пеницилламина. Триентин доказал также

низма. При несостоятельности лечения уровень

свою эффективность как средство первичной

меди, не связанной с ЦПН, повышен (более

терапии даже у пациентов с декомпенсированным

15 мкг/дл или более 150 мкг/л), в то время как

заболеванием печени.

при избыточной терапии этот показатель очень

Побочных эффектов при терапии триентином

низок (менее 5 мкг/дл или менее 50 мкг/л).

немного. Не сообщается о наличии гиперчувстви-

Цинк. Это вещество было впервые исполь-

тельных реакций, хотя у одного пациента была

зовано для лечения БВ Schouwink в Голландии

-VESTI

выявлена фиксированная кожная реакция на

в начале.RU1960-х годов. Механизм его действия

введение препарата. Указания на панцитопению

отличается от пеницилламина и триентина. Цинк

также редки. Поскольку триентин одновременно

вмешивается в захват меди из ЖКТ и индуцирует

с медью хелатирует железо, необходимо избегать

энтероцитный металлотионеин – белок, богатый

совместного введения этого препарата и препа

цистеином, который представляет собой эндоген-

ратов железа, так как их

комплекс токсичен.

ный хелатор металлов. Металлотионеин обладает

.M

бóльшим сродством к меди, чем к цинку и, таким

Последствием избыточной терапии может стать

обратимая сидеробластическая анемия, вызываю-

образом, в основном связывает медь в энтероците

щая дефицит меди. У некоторых пациентов с БВ,

и ингибирует ее выход в портальную циркуля-

принимавших триентин, были выявлены волча-

цию. Связанная медь не абсорбируется и выво-

ночноподобные симптомы. Однако эти пациенты

дится из организма с фекалиями. Поскольку медь

практически во всех случаях получали комбини-

попадает в ЖКТ также со слюной и секретор-

рованную терапию (триентин и пеницилламин),

ной продукцией желудка терапия цинком может

поэтому истинные данные о частотеWWWуказанного

генерировать отрицательный баланс для меди и

осложнения при применении триентина de novo

снижать ее накопление в организме. Цинк может

неизвестны. В целом можно сказать, что побочные

эффективно действовать, индуцируя повышение

реакции, наблюдаемые при терапии пенициллами-

уровня металлотионеина. При его применении

ном, уменьшаются при замене его триентином, и

отмечено очень небольшое количество побочных

их рецидива при длительном приеме препарата не

реакций. Главной из них является раздражение

отмечается. При использовании препарата пациен-

слизистой оболочки желудка, что может зави-

тами с первичным билиарным циррозом сообща-

сеть от воздействия соли металла. В некоторых

лось о развитии у них геморрагического гастрита,

работах сообщается о случаях поражения печени

отсутствии вкусовых ощущений и появлении кож-

в начале лечения. Один из таких случаев закон-

ных высыпаний. В недавних исследованиях были

чился смертельным исходом. Цинк может обла-

упоминания о том, что применение триентина,

дать иммуносупрессивным эффектом и умень-

подобно пеницилламину, может вызвать у боль-

шать хемотаксис лейкоцитов. Может произойти

ных БВ избыточное отложение железа в печени.

повышение уровня сывороточной липазы и/или

Обычно применяемая доза – 750–1500 мг/сут,

амилазы без клинических или радиологических

разделенная на 2–3 раза, поддерживающая – 750

проявлений панкреатита. Неврологическая пато-

или 1000 мг. У детей зависимость дозы от массы

логия встречается редко. Является ли безопасной

тела не установлена, но обычно это доза 20 мг/кг/

высокая доза цинка для пациентов с нарушения-

сут, приближающаяся к 250 мг/сут, разделенная

ми функции почек, пока не установлено.

на 2–3 приема. Триентин вводится за 1 ч или

Хотя в целом цинк сейчас служит средством

через 2 ч после еды.

Эффект его таблетирован-

поддерживающей терапии, он использовался как

Методические рекомендации

6, 2009

средство первой линии в основном у асимптом-

меди в воде повышено, рекомендуется применять

ных или малосимптомных пациентов. Создается

водоочистительные системы. В домах с медными

впечатление, что он эффективен так же, как пени-

водопроводными трубами нужно сливать застояв-

цилламин, но гораздо лучше переносится больны-

шуюся воду перед ее использованием в кулинар-

ми. Это подтверждено исследованиями больших

ных или других целях. Для хранения и приготов-

групп взрослых пациентов с БВ. В одной из

ления пищи нежелательно использовать медные

работ описан случай успешного лечения цинком у

контейнеры или медную посуду.

ребенка с асцитом и коагулопатией. Имеется еще

Тетратиомолибдат аммония (ТМ). ТМ – это

ряд работ, в которых показана эффективность

очень мощный препарат, понижающий уровень

применения цинка у детей и взрослых. Было

меди. Он действует посредством двух механиз-

выдвинуто предложение использовать комбина-

мов: нарушение захвата меди в кишечнике (при

ции триентина с цинком или пеницилламина с

приеме с пищей) и связывание меди в плазме (при

цинком, при которых оба средства принимаются

употреблении между приемами пищи). В низких

в течение дня с большим временным интервалом,

дозах ТМ удаляет медь из металлотионеина, но

однако об исследованиях с приемлемым дизайном

при применении высоких доз образует нераст-

пока не сообщалось.

воримый медный комплекс, откладывающийся в

Принимаемая доза рассчитывается в милли-

печени. В США ТМ остается экспериментальным

граммах простого цинка. Для взрослых и стар-

препаратом и в коммерческую сеть не поступает.

ших детей она составляет 150 мг/сут на 3 приема

Недавние исследования показали некоторые его

(допускается 2-разовый прием). Используемая

преимущества, так как при приеме не отмечено

соль металла не меняет эффективность препа-

дегенерации нервной системы. Потенциальные

рата, но может повлиять на его переносимость.

побочные реакции включают угнетение костного

В отношении побочных реакций со стороны ЖКТ

мозга, токсическое повреждение печени и излиш-

отмечается, что ацетат и глюконат цинка лучше

не активное выведение меди, вызывающее невро-

переносимы, чем сульфат, но у разных больных

логическую дисфункцию. За счет массированного

-VESTI

это может варьировать. Для маленьких детей (масса

выведения.RUмеди из организма ТМ обладает также

тела менее 50 кг) доза составляет 75 мг/сут в 3

антиангиогенным действием.

приема. Для детей младше 5 лет она на данный

момент полностью не установлена. Прием цинка

Лечение в особых клинических

во время еды уменьшает его

всасываемость и

ситуациях

эффективность лечения.

.M

Бессимптомные пациенты. Для бессимптом-

Адекватность терапии цинком оценивается кли-

ническим и биохимическим улучшением и с помо-

ных или пресимптомных пациентов, выявленных

щью измерения количества меди в суточной моче,

при семейном скрининге, эффективным средством

которое должно быть ниже 75 мкг (1,2 ммоль)

лечения для предотвращения развития клиничес-

при стабильном приеме препарата. В дополнение

кой картины или прогрессирования заболевания

к этому при успешном лечении нормализуется

служат хелаторы (например, D-пеницилламин)

уровень меди, не связанной с церулоплазмином.

или цинк. Детям младше 3 лет предпочтительно

Антиоксиданты. АнтиоксидантыWWW, в основном

назначать цинк.

витамин Е, могут применяться как средство адъю-

Поддерживающая терапия. После адекват-

вантной терапии. При БВ наблюдается снижение

ного курса лечения хелатирующим препаратом

содержания витамина Е в сыворотке крови и в

стабильные пациенты могут быть переведены на

печени. Периодически сообщается об уменьшении

более низкую дозу (как было указано выше) или

симптоматики при добавлении витамина Е к ос-

на терапию цинком. В основном такие пациенты

новному лечению, но точных исследований по

получают лечение в течение 1–5 лет. Во время

этой теме не проводилось.

терапии у больных будет отсутствовать клини-

Диета. Прежде всего следует избегать приема

ческая симптоматика с нормальным уровнем ами-

пищи с высоким содержанием меди (моллюски,

нотрансфераз и неизмененной синтетической фун-

орехи, шоколад, грибы и различные внутренние

кцией печени. Концентрация меди, не связанной

органы животных), по крайней мере в течение

с церулоплазмином, обычно находится в пределах

первого года терапии. Диетическое ограничение

нормы, а суточное выделение меди с мочой состав-

поступления меди может отсрочить начало забо-

ляет 200–500 мкг (3–8 ммоль). Преимущества

левания и дает возможность контролировать его

длительного лечения цинком заключаются в том,

течение. Тем не менее, диета не может служить

что препарат более селективен в удалении меди,

единственным методом лечения БВ. Требуется

чем пеницилламин или триентин. Цинк обладает

колодезную воду или воду, поступающую в дом

также меньшим количеством побочных действий.

по медным трубам, проверять на наличие в ней

Убедительных исследований на изменение пер-

меди, но муниципальные водные запасы в целом

вичной терапии для взрослых больных с пече-

проверять нет необходимости.

Если содержание

ночной формой БВ не проведено, существуют

6, 2009

Методические рекомендации

только ограниченные данные по педиатрической

срока беременности. Прерывание терапии в этот

практике. Независимо от того, насколько хорошим

период вызывает развитие острой печеночной

кажется состояние пациента, лечение не должно

недостаточности. Накопленный опыт показыва-

прекращаться. Прерывание терапии чревато труд-

ет, что применение хелаторов (пеницилламина и

ноизлечимой декомпенса цией заболевания печени.

триентина) и солей цинка связано с положитель-

Декомпенсированный цирроз. Пациенты с

ным исходом беременности для матери и плода.

декомпенсированным хроническим

заболеванием

Частота родовых негативных последствий у детей

печени (гипоальбуминемия, выраженная коагуло-

пролеченных пациенток низка. Вместе с тем ред-

патия, асцит), но без энцефалопатии в настоящее

кость таких явлений затрудняет их сравнение

время получают терапию хелатором (D-пеницил-

с показателями во всей популяции. Доза солей

ламином или триентином) с добавлением цинка.

цинка сохраняется неизменной во время всей

Оба назначенных препарата принимаются 4 раза

беременности. Доза хелаторов должна быть мини-

в день с интервалом в 5–6 ч между разными

мизирована, особенно в последнем триместре, для

агентами, для того чтобы избежать связывания

того чтобы обеспечить лучшее заживление раны,

цинка хелатором и снизить таким образом эффек-

если потребуется проведение кесарева сечения.

тивность лечения. Обычной практикой является

Снижение дозы может составлять 25–50% от пер-

назначение цинка перорально (50 мг простого

воначальной величины. Наблюдение за пациент-

цинка, или 25 мг для детей) – как первая и третья

ками во время беременности должно проводиться

дозы и триентина (500 мг у взрослых и приблизи-

часто.

тельно 10 мг/кг у детей) – как вторая и четвертая

Женщинам, получающим D-пеницилламин, не

дозы. Фундаментально это наиболее интенсив-

следует кормить ребенка грудью, так как препарат

ный индукционный режим. Некоторые пациенты

выводится с молоком матери и может повредить

могут не ответить на данное лечение и в таком

новорожденному. Данных о содержании триенти-

случае показана срочная трансплантация печени.

на и цинка в молоке матери очень мало.

Больные, ответившие на лечение, через 3–6 мес

Трансплантация печени. Трансплантация пече-

-VESTI

могут быть переведены на монотерапию триенти-

ни представляет.RU собой единственный эффектив-

ном с полной дозой или D-пеницилламином, или

ный метод лечения пациентов с БВ и острой

цинком. Указанная терапевтическая стратегия до

печеночной недостаточностью. Он показан также

сих пор остается экспериментальной, несмотря на

всем больным с декомпенсированным заболева-

наличие подтверждающих данных.

нием печени, не ответившим на медикаментозное

Острая печеночная недостаточность. При ост

лечение. Трансплантация корректирует метабо-

.M

лические дефекты в печени при БВ и может спо-

рой печеночной недостаточности, вызванной БВ,

для сохранения жизни пациентов показана транс-

собствовать нормализации внепеченочного мета-

плантация печени. Для определения возможности

болизма меди. Выживание в течение года после

выживания после трансплантации Nazer и соавт.

операции колеблется в пределах 79–87%, и те

предложили прогностическую шкалу, основываю-

пациенты, которые пережили этот ранний период,

щуюся на показателях билирубина, АсАТ в сыво-

сохраняют хорошие показатели выживаемости и

ротке крови и уровне протромбинового времени.

в длительные сроки. Хотя большинство больных

Больные с 7 и более баллами по WWWэтой шкале имеют

при трансплантации получают трупные донорские

очень высокую вероятность летального исхода.

органы, возможно проведение пересадки печени и

Балльные системы были разработаны как для

от живого донора. Особенно успешной является

взрослых, так и для детей с острой печеночной

операция, когда донором служит гетерозиготный

недостаточностью и БВ. Обе системы имеют хоро-

член семьи больного.

шее предсказательное значение, но, к сожалению,

Менее определенные показания к транспланта-

стандартно не применяются.

ции печени имеются для больных с выраженной

До трансплантации с целью

защиты почек

неврологической симптоматикой. У некоторых

от вызванного медью повреждения канальцев

пациентов с психическими или неврологическими

может возникнуть необходимость в проведении

симптомами частота последних после трансплан-

плазмафереза и гемофильтрации, а также обмен-

тации печени уменьшается. В некоторых работах

ной трансфузии и гемофильтрации или диализа.

у определенной части больных упоминается об

Альбуминовый диализ доказал свою способность

улучшении их состояния после пересадки печени,

к стабилизации состояния пациентов с острой

однако данные о неврологической оценке этих

печеночной недостаточностью и может отсрочить,

пациентов недоступны. Трансплантация печени

но не отменить трансплантацию печени. В данной

показана не всем пациентам с неврологической

ситуации может быть применено устройство ультра­

формой БВ, поскольку заболевание печени у

фильтрации рециркуляторной системы молекуляр-

большинства стабилизируется с помощью медика-

ных адсорбентов.

ментозной терапии, а пересадка печени не всегда

Беременность. У беременных женщин с БВ

приносит положительный результат. Более того,

лечение должно продолжаться в

течение всего

пациенты с психической или неврологической

Методические рекомендации

6, 2009

формами БВ имеют худший прогноз, иногда

означать невыполнение назначений врача, вслед­

встречаются трудности и с пониманием ими меди-

ствие чего возможно ухудшение состояния печени.

цинского режима после операции.

Низкий уровень микроэлемента в моче у данной

Цели терапии и динамическое наблюдение.

категории больных может указывать на избыточ-

Целью наблюдения за ходом лечения является

ность дозы, особенно если это сопровождается

подтверждение клинического и биохимического

очень низким содержанием меди, не связанной с

состояния пациента, его согласия на продолже-

церулоплазмином. У этих больных может обна-

ние терапии, своевременное выявление побочных

руживаться также нейтропения, анемия, гипер-

эффектов. Частота визитов может варьировать,

ферритинемия. У лиц, прервавших лечение или

но не должна быть реже 2 раз в год. Более час-

самостоятельно перешедших на субтерапевтичес-

тое наблюдение необходимо во время первичной

кие дозы, может наблюдаться низкий уровень

фазы лечения, особенно для тех лиц, которые

суточного выделения меди с мочой, но высокий

испытывают усиление симптоматики или появ-

показатель меди, не связанной с церулоплазми-

ление побочного действия препаратов, а также

ном. Соблюдение рекомендаций по приему цинка

для тех, кто может не выполнять назначений

может оцениваться измерением его содержания в

врача. Физикальный осмотр направлен на выяв-

сыворотке крови или количества в суточной моче,

ление заболевания печени и неврологических

которое должно составлять порядка 2 мг. Всем

расстройств. При склонности пациента не выпол-

пациентам, получающим хелаторы, необходимо

нять врачебные рекомендации требуются повтор-

проводить клинические анализы крови, а для

ные исследования на наличие колец Кайзера–

подтверждения безопасности лечения – общие

Флейшера, так как первичное или повторное их

анализы мочи.

появление может свидетельствовать об обострении

заболевания. При физикальном осмотре паци-

Заключение

ентов, получающих пеницилламин, необходимо

внимательно следить за появлением кожных изме-

Болезнь Вильсона – одно из первых заболе-

-VESTI

нений. Тщательный сбор анамнеза должен быть

ваний печени.RU, для которого был найден эффек-

направлен на выявление жалоб психического

тивный метод терапии. До того как 50 лет назад

характера, особенно типичных для депрессии.

еще не были разработаны методы лечения БВ,

Лабораторное исследование включает опреде-

она представляла собой фатальное заболевание.

ление биохимических параметров печени, в том

Первым хелатирующим препаратом стал british

числе ее синтетической функции, с применением

anti-lewisite – британский антилюизит (БАЛ, или

.M

димеркаптопропанол), представленный в 1951 г.

маркеров метаболизма меди (содержание меди

церулоплазмина в сыворотке крови). Оценка

Идентификация и тестирование в 1956 г. Джоном

содержания меди, не связанной с ЦПН, может

Уолшем (John Walsh) орального препарата

оказаться наиболее важным показателем эффек-

D-пеницилламина революционизировало лечение

тивности терапии. Количество меди, выделяемой

БВ. Другим вариантом терапии стало примене-

за сутки с мочой во время лечения, отражает

ние солей цинка для блокирования кишечного

общий обмен меди. У пациентов, получающих

всасывания меди, тетратиомолибдата (ТМ) для

D-пеницилламин или триентин, этотWWWпоказатель дол-

хелатирования меди и также блокирования ее

жен составлять 200–500 мкг/сут (3–8 ммоль/сут),

кишечного всасывания. Наиболее эффективным

при приеме цинка не должен превышать 75 мкг/сут

лечением БВ, которое позволяет сохранить жизнь

(1,2 ммоль/сут).

пациенту, служит ортотопическая трансплантация

Для пациентов, получающих хелатирующую

печени.

терапию, повышенный уровень меди в моче может

6, 2009

Обмен опытом

Цель обзора. Дать определение пробиотиков,

RU

The aim of review. To present the definition of

показать принцип их действия и международные

probiotics, to indicate principle of their action and inter-

требования, которые предъявляют к пробиотичес-

.

national requirements to probiotic products, to review

ким продуктам, сделать обзор клинических иссле-

clinical studies of probiotic application in gastroentero­

-

VESTI

дований применения пробиотиков в гастроэнтеро-

logy.

логии.

Original positions. Original studies assume a set of

Основныеположения.Проведенныеисследова-

positive properties of probiotics. Most frequently strains

ния дают основания предположить множество поло-

of lactobacilli and bifidobacteria are used as probiotics,

жительных свойств пробиотиков. Наиболее часто в

brewing yeast and some Escherichia coli strains also

качестве пробиотиков используются штаммы лак

serve for this role can. Specific influence on health of the

.M

тобактерий и бифидобактерий, для этой роли могут

person can be attributed only to particular researched

служить также пивоваренные дрожжи и некоторые

strain or strains, but not to species and not to the whole

WWW

штаммыкишечнойпалочки.Конкретноевоздействие

group of lactic acid bacteria or other probiotics as a

на здоровье человека может быть приписано только

whole.

конкретно исследуемому штамму (штаммам), но не

Probiotics are designed to aid a human body which

видам и не целой группе бактерий молочной кисло-

has intestinal flora by virtue of evolutionary develop-

ты или другим пробиотикам в целом.

ment. Some of them are used for prophylaxis of diarrhea

Пробиотики рассчитаны на помощь человеческо-

caused by application of antibiotics, or as a part of com-

му организму, который в силу своего эволюционно-

plex treatment of antibiotic-associated colitis. Various

го развития имеет кишечную флору. Некоторые из

effects of probiotics are known at numerous diseases,

них используются для профилактики развития диа-

including inflammatory bowel disease, irritable bowel

реи, вызываемой применением антибиотиков, или

syndrome, vaginal infections and disorders of immuno-

как часть комплексного лечения антибиотикоассо-

defence. Properties of some probiotics have also been

циированного колита. Установлено различное вли-

studied in atopic eczema, rheumatoid arthritis and liver

яние пробиотиков при многочисленных заболева-

cirrhosis. There is clinical evidence of a role of probiotics

ниях, включая воспалительную болезнь кишечника,

in decrease of level of cholesterol, but results of various

синдром раздраженного кишечника, вагинальные

studies are equivocal.

инфекции и расстройства иммунитета. Свойства

Recent investigations showed efficacy of Lacto­

некоторых пробиотиков были исследованы также

bacillus casei DN-114 001 Actimel, DanActive (Danone/

относительно течения атопической экземы, рев-

Dannon) in prophylaxis of antibiotic-associated diarrhea

матоидного артрита и цирроза печени. Имеются

and diarrhea caused by C. difficile. There is an opinion,

клинические доказательства роли пробиотиков в

that some strains of probiotics and prebiotic oligofruc-

снижении уровня холестерина, но результаты раз-

tose are effective for stimulation of immune response.

личных исследований противоречивы.

Indirect proof of this is obtained in studies directed on

Обмен опытом

6, 2009

Недавниеисследованияпоказалиэффективность

prophylaxis of acute infections (e.g., winter epidemy of

Lactobacillus casei DN-114 001 Actimel, DanActive

flu). Study of H. Duez et al. serves as evidence, that pro-

(Danone/Dannon) в профилактике антибиотикоассо-

biotics remain alive during small-intestinal transit, which

циированной диареи и диареи, вызванной C. difficile.

proved presence of Bifidobacterium animalis DN-173

Существует мнение, что некоторые штаммы про-

010 strain in human excrements samples by immuno­

биотиков и пребиотическая олигофруктоза эффек-

blotting method.

тивны для повышения иммунного ответа. Непрямое

Conclusion. The further study of probiotics efficacy

подтверждение этого получено в исследованиях,

in treatment of patients with inflammatory bowel dis-

направленных на профилактику острых инфекци-

eases, cardio-vascular diseases and many other morbid

онных заболеваний (например, зимней эпидемии

conditions is required. High-quality clinical investiga-

гриппа). Свидетельством того, что пробиотики оста-

tions with good design are essential for this. Results of

ются живыми в процессе тонкокишечного транзита,

these studies should provide demonstrative base and

служит исследование H. Duez и соавт., в котором

yield clear references concerning a dose, mode and

методом иммуноблоттинга доказано наличие штам-

duration of intake of probiotics, prebiotics and synbio­

ма Bifidobacterium animalis DN-173 010 в образцах

tics.

фекалий человека.

Key words: probiotics, prebiotics, synbiotics.

Заключение. Требуется дальнейшее изучение

эффективности пробиотиков в лечении пациентов

с воспалительными заболеваниями кишечника,

сердечно-сосудистыми заболеваниями и многими

другими патологическими состояниями. Для этого

необходимы качественные клинические исследова-

ния с хорошим дизайном. Результаты этих иссле-

дований должны предполагать доказательную базу

RU

и давать четкие рекомендации относительно дозы,

режима и длительности приема пробиотиков, пре-

.

биотиков и синбиотиков.

Ключевые слова: пребиотики, пробиотики,

VESTI

синбиотики.

-

то лет назад русский ученый, лауреат

энтероколита во время тяжелой эпидемии шигел-

Нобелевской премии, профессор Пастеров­

леза. Заболевания желудочно-кишечного тракта

Сского института в Париже Илья Мечников.M

(ЖКТ) и ранее часто лечили жизнеспособными

выдвинул теорию о том, что бактерии молочной

непатогенными бактериями для изменения или

кислоты способствуют улучшению здоровья и

замещения кишечных микроорганизмов. Анри

долголетию. Он предположил, что «кишечная

Тиссье (Пастеровский институт) впервые изоли-

аутоинтоксикация» может быть подавлена с помо-

ровал от новорожденного на грудном вскармлива-

щью модификации кишечных бактерий и замены

нии бифидобактерию и назвал ее Bacillus bifidus

протеолитических микробов (напримерWWW, клост-

communis. Тиссье утверждал, что бифидобактерии

ридиум), производящих токсические

вещества

способны замещать протеолитические бактерии,

(фенолы, индолы и аммиак после переваривания

вызывающие диарею, и рекомендовал введение

белков), на полезные микроорганизмы. Илья

бифидобактерий новорожденным, страдающим от

Мечников разработал диету с добавлением моло-

этого синдрома.

ка, ферментированного бактерией, которую он

В 1965 г. Лилли и Стиллуэллом впервые был

назвал «болгарской палочкой».

введен термин «пробиотики». В противополож-

Ферментация (расщепление неперевариваемых

ность антибиотикам пробиотики были описаны

компонентов нищи, в частности углеводных пище-

как микробные факторы, стимулирующие рост

вых волокон) – одна из важнейших функций

других микроорганизмов. В 1989 г. Рой Фуллер

кишечных микроорганизмов. В результате микроб­

подчеркнул необходимость жизнеспособности про-

ной ферментации вырабатываются конечные про-

биотиков и выдвинул идею о их положительном

дукты метаболизма неперевариваемых

углеводов

действии для пациентов. Итак, пробиотики – это

– молочная кислота и короткоцепочечные жирные

живые микроорганизмы, которые могут быть

кислоты, которые обладают полезными для орга-

включены в состав различных пищевых продук-

низма человека свойствами.

тов, включая лекарственные препараты и пищевые

В 1917 г., еще до открытия Александром

добавки. Наиболее часто в качестве пробиотиков

Флемингом пенициллина, германский профессор

используются штаммы лактобактерий и бифидо-

Альфред Ниссле изолировал из фекалий солда-

бактерий, для этой роли могут служить также

та Первой мировой войны непатогенный штамм

пивоваренные дрожжи (Saccharomyces cerevisiae)

кишечной палочки, который не вызывал развития

и некоторые штаммы кишечной палочки.

6, 2009

Обмен опытом

С другой стороны, компоненты пищи могут

огромным спросом в Европе, Азии и с недавнего

служить питательной средой для определенной

времени в Российской Федерации. Согласно про-

группы кишечных микроорганизмов, в таком

гнозам компании «Euromonitor International» [8],

случае их называют пребиотиками. В основном

которая занимается анализом основных движущих

они состоят из некрахмальных полисахаридов и

сил мирового рынка розничной торговли, потре-

олигосахаридов, плохо перевариваемых челове-

бительских трендов и т. п., российский йогурто-

ческими ферментами. В отличие от пробиотиков

вый рынок будет расти очень быстро в период до

большинство пребиотиков используется в качестве

2010 г. за счет объема продаж, который достигнет

пищевых добавок в бисквитах, кашах, шоколаде,

6,5 млрд долларов (IRUE «National center of mar-

пастообразных и молочных продуктах. Наиболее

keting and price study», 2007 г.) – рис. 1.

известные пребиотики: олигофруктоза, инулин,

В последние годы резко выросло количество

галакто-олигосахариды, лактулоза, олигосахари-

исследований по пробиотикам [16]: в 2001–

ды грудного молока.

2005 гг. их было проведено в 4 раза больше, чем

Лактулоза – это синтетический дисахарид,

в 1996–2000 гг. Тем не менее, важно понимать,

использующийся как препарат в лечении запоров

что конкретное воздействие на здоровье человека

и печеночной энцефалопатии.

может быть приписано только конкретно исследу-

Олигофруктоза в естественном виде присут­

емому штамму (штаммам), но не видам и не целой

ствует во многих пищевых продуктах, например

группе бактерий молочной кислоты или другим

в пшенице, луке, бананах, меде, чесноке и луке-

пробиотикам в целом.

порее, она также может быть выделена из корня

В научном сообществе существует согласован-

цикория или ферментативно синтезирована из

ная номенклатура микроорганизмов – например,

сукрозы. Ферментация олигофруктозы в тол­

Lactobacillus casei DN-114 001, Lactobacillus

стой кишке вызывает множество физиологических

rhamnosus GG или Bifidobacterium animalis DN-

эффектов, включая повышение количества бифи-

173 010.

добактерий, увеличение всасываемости

кальция

Пробиотики рассчитаны на помощь челове-

и объема каловых масс, уменьшение времени

ческому.организмуRU

, который в силу своего эво-

транзита через ЖКТ, вероятно, снижение уровня

люционного развития имеет кишечную флору.

липидов в крови.

Некоторые из них используются для профилак-

Увеличение количества бифидобактерий в тол-

тики развития диареи, вызываемой применени-

стой кишке оказывает положительный эффект

ем антибиотиков, или как часть комплексного

для здоровья за счет производства витаминов и

лечения антибиотикоассоциированного колита [5,

-VESTI

пищеварительных ферментов, а также компонен-

16, 17]. В проведенных исследованиях показаны

тов,

подавляющих потенциальные патогены, что

различные эффекты пробиотиков при многочис-

снижает уровень аммиака в крови.

.M

ленных заболеваниях, включая воспалительную

Если вещества представляют собой комби-

болезнь кишечника (ВБК), синдром раздражен-

нацию пре- и пробиотиков и совмещают в себе

ного кишечника (СРК), вагинальные инфекции

эффекты тех и других, то их называют синбио-

и расстройства иммунитета. Свойства некоторых

тиками.

пробиотиков WWWдают основания

пробиотиков были исследованы также относитель-

Исследования

но течения атопической экземы, ревматоидного

предположить у них множество положительных

артрита и цирроза печени. Имеются клинические

свойств. Пробиотики часто рекомендуются дие-

доказательства роли пробиотиков в снижении

тологами, иногда – врачами общей практики.

уровня холестерина, но результаты различных

Содержащие пробиотики

продукты пользуются

исследований противоречивы. В целом наиболее

четкие доказательства эффективности пробиоти-

ков связаны с их

использованием для улучше-

800

730,7

755,0

775,3

25

ния функционирования кишечника и стимуляции

700

иммунной системы.

Знания о микробной составляющей желудочно-

600

20

кишечной экосистемы у здоровых и больных людей

500

15

в настоящее время пока ограничены. Кишечник

400

%

содержит огромное количество микроорганизмов

300

10

(около 100 000 миллиардов), обитающих в основ-

200

ном в толстой кишке и представленных сотнями

5

видов бактерий. Многие бактериальные клетки

100

даже не могут быть культивированы при попыт-

0

0

2008

2009

2010

ках выделения их из фекалий. Каждый человек

обладает вполне приемлемым спектром бактери-

Рис. 1. Динамика йогуртового рынка в 2008–2010 гг.

альной среды, в значительной мере обусловлен-

в финансовом выражении (миллион долларов)

ной его генотипом. Различия между людьми очень

Обмен опытом

6, 2009

Рис. 2. Кишечная микрофлора человека

верхних.отделовRU

высоки в отношении видов и штаммов микробной

ЖКТ на

иммунную функцию

культуры. У здорового взрослого человека состав

служит большое количество организованных лим-

кала во времени не меняется. Доминирующими

фоидных структур в слизистой оболочке тонкой

классами бактерий в кишечнике служат бактеро-

кишки (пейеровы бляшки). Их эпителий специ-

иды (Bacteroides – анаэробные грамотрицатель

ализирован для захвата и отбора антигенов. Они

ные бактерии), фирмикуты (Firmicutes – грам

содержат в себе зачаточные лимфоидные центры

-VESTI

адаптивного иммунного

ответа.

положительные бактерии) и в меньшей степени

для инициации

актинобактерии (Actinobacteria).

.M

В толстой кишке

микроорганизмы могут

проли-

ферировать с помощью ферментирования доступ-

Кишечная микрофлора формирует разнооб-

разную и динамичную экосистему, включающую

ных веществ из пищи или эндогенной секреции.

бактерии, эукариоты (Eukarya), которые адап-

Кишечник – один из наиболее важных для

тированы к жизни на поверхности слизистой

иммунной функции орган человеческого тела:

оболочки кишечника или в его просвете, археи

приблизительно 79% иммунных клеток организма

(Archaea – одноклеточные прокариотыWWW, на моле-

находятся в его слизистой оболочке. Иммунная

кулярном уровне заметно отличающиеся как от

система контролирует ответы на:

бактерий, так и от эукариот). Желудок и двенад-

• белки, получаемые с пищей

цатиперстная кишка содержат небольшое количес-

– профилактика пищевой аллергии;

тво микроорганизмов: менее 103 бактериальных

• патогенные микроорганизмы

клеток на грамм содержимого. В основном это

– вирусы (ротавирус, полиовирус и др.);

лактобактерии и стрептококки. Соляная кислота,

– бактерии (Salmonella, Listeria, Clostridium

желчь и ферменты поджелудочной железы подав-

и др.);

ляют большинство микробов, попавших туда с

– паразиты (Toxoplasma), гельминты.

пищей. Фазовая пропульсивная моторная актив-

Пребиотики влияют на кишечную флору

ность кишечника также препятствует стабильной

посредством увеличения числа полезных ана-

микроколонизации в его просвете.

эробных бактерий и уменьшения популяции

В тощей и подвздошной кишке количество

потенциально

патогенных

микроорганизмов

бактерий прогрессивно увеличивается приблизи-

(рис. 3). Пробиотики оказывают воздействие

тельно от 104 до 107 клеток на грамм содержимого

на желудочно-кишечную экосистему, стимули-

соответственно. Толстая кишка содержит боль-

руя иммунные механизмы слизистой оболочки

шую популяцию анаэробов – 1012 клеток на грамм

и неиммунные механизмы через антагонизм и

ее содержимого (рис. 2).

соперничество

с

потенциальными патогенами

Нормальное взаимодействие между кишечны-

[4]. Предполагается, что этот феномен вызывает

ми бактериями и хозяином характеризуется как

разнообразные положительные эффекты, вклю-

симбиоз. Важным фактором воздействия флоры

чающие уменьшение частоты и тяжести диареи,

6, 2009

Обмен опытом

RU

ПРЕБИОТИКИ

Метастатические эффекты: продукция короткоцепочечных

.

жирных кислот, участие в метаболизме жиров, абсорбция

-VESTI

ионов (Ca, Fe, Mg)

Усиление иммунитета хозяина (продукция IgA,

цитокиновая модуляция и т. п.)

Рис. 3. Нормальная микрофлора и пробиотики (J. Intern. Med. – 2005. – Vol. 257. – P. 78–92)

.M

В качестве примеров пробиотических штаммов в

и является одним из наиболее признанных воз-

действий пробиотиков. Пробиотики уменьшают

различных продуктах можно привести доступную

риск развития рака толстой кишки [1] на живот-

в РФ Активию (производитель Danone/Dannon),

ных моделях, вероятно, за счет их роли в подав-

штамм

Bifidobacterium

animalis DN-173

010

лении активности определенных бактериальных

и Актимель (производитель Danone/Dannon),

ферментов, которые могут повышать уровень

штамм Lactobacillus casei DN-114 001.

прокарциногенов, однако в исследованиях у

Тем не менее, не существует четкого опреде-

человека этот факт не доказан.WWWДля определения

ления термина «пробиотик». Основными кри-

роли пробиотиков как терапевтических средств

териями для пробиотических продуктов служат

при ВБК все еще требуется проведение рандоми-

следующие. Пробиотик должен быть:

зированных клинических исследований с хорошо

1) определен по классу и штамму (исследова-

разработанным дизайном.

ния специфических пробиотических штаммов не

Совет по сельскохозяйственным наукам и тех-

могут применяться к любому продукту, заявлен-

нологиям [16] обращает внимание на то, что про-

ному как пробиотик);

изводителям продуктов рекомендуется указывать

2) живым;

класс, вид и штамм каждого пробиотика, а также

3) получен в адекватной дозе к концу срока

количество жизнеспособных клеток в каждом

реализации (с минимальной вариабельностью

штамме, остающееся до срока реализации про-

между партиями товара);

дукта. Более того, существуют практические реко-

4) обладать эффективностью, доказанной кон-

мендации для проверки научных доказательств

тролируемыми исследованиями на пациентах.

функциональных качеств и безопасности пробио-

Так, например, Активиа представляет собой

тиков в пищевых продуктах, сформулированные

пробиотический кисломолочный продукт, содер-

рабочей группой FAO (Федеральное агентство по

жащий две йогуртовые культуры и один специ-

пищевым и лекарственным препаратам США) /

альный

пробиотический

штамм Bifidobacterium

WHO (Всемирная организация здравоохранения)

animalis DN-173 010, названный Bifidus

в 2002 г. [10]. К наиболее широко распростра-

ActiRegularis. К концу срока реализации про-

ненным формам пробиотиков относятся молочные

дукт «Активиа» содержит 108 КОЕ/мл (колоние-

продукты и продукты, усиленные пробиотиками.

образующих единиц/мл)

B. ActiRegularis

[17].

Обмен опытом

6, 2009

Научные

исследования эффективности

данного

P. Marteau и соавт. [11], в котором 36 здоровых

штамма широко представлены в литературе. В

женщин были обследованы в течение 4 после-

2007 г. D. Guyonnet и соавт. [7] опублико-

довательных периодов по 10 дней каждый. Все

вали в журнале «Alimentary Pharmacology &

они принимали по 3 чашечки (125 г в каждой)

Therapeutics» результаты мультицентрового ран-

ферментированного Bifidus ActiRegularis молока

домизированного

контролированного

двойного

в день, а группа контроля получала продукт, не

слепого исследования, в котором изучалось вли-

содержащий бифидобактерий. По результатам

яние ферментированного молока, содержащего

исследования у женщин, принимавших фермен-

Bifidobacterium animalis DN-173 010 (Bifidus

тированный продукт, время транзита кишечного

ActiRegularis), на качество жизни, обусловленное

содержимого было достоверно меньше.

здоровьем, и симптомы СРК у взрослых в звене

Подтверждением тому, что пробиотики остают-

общей медицинской практики.

ся живыми в процессе тонкокишечного транзита

Как известно, различные заболевания влияют

служит исследование H. Duez и соавт. [6], в кото-

не только на физическое состояние человека, но и

ром методом иммуноблоттинга доказано наличие

на его поведение, эмоциональные реакции и роль

штамма Bifidobacterium animalis DN-173 010 в

в социальной жизни в целом. Информация о пси-

образцах фекалий человека. Аналогичные данные

хологических и социальных проблемах, которые

получены Д.В. Усенко [6].

появились в жизни людей в связи с болезнями,

В настоящее время применение пробиотиков

как правило, мало доступна врачу. Одним из

рассматривается при самых разнообразных пато-

новых критериев оценки эффективности оказания

логических состояниях. Предполагается, что про-

медицинской помощи, получивших в последние

биотик олигофруктоза в сочетании с определенны-

годы большое распространение, служит «качество

ми пробиотическими штаммами может уменьшать

жизни». По определению ВОЗ, качество жизни

экспрессию

биомаркеров

рака толстой кишки

человека – это характеристика его физического,

(исследование SYNCAN). Развитие колоректаль-

психологического, эмоционального и социального

ного рака положительно коррелирует с диетой с

-VESTI

функционирования, основанная на его субъек-

малым .содержаниемRU

витаминов, кальция, мик-

тивном восприятии [2]. Широкую известность

роэлементов, малоподвижным образом жизни и

получил термин «качество жизни, обусловленное

ожирением. Инулиноподобные фруктаны (соеди-

здоровьем» (Health-related quality of life) [15],

нения, представляющие собой полимеры молекул

что

позволяет

дифференцированно

определить

фруктозы, которые содержатся в артишоках,

влияние болезни и лечения на психологическое,

аспарагусе,

луке, зеленой фасоли и т. д.), фер-

.M

ментируются кишечной флорой с образованием

эмоциональное состояние больного и его социаль-

ный статус.

короткоцепочечных жирных кислот. Среди них

В

исследовании D. Guyonnet и

соавт. [7]

бутировая и пропионовая кислоты обладают спо-

«качество жизни, обусловленное здоровьем» оце-

собностью

подавлять

деацилирование гистонов

нивалось как основной критерий эффективнос-

(ядерных белков, необходимых для сборки и

ти применения пробиотиков у 274 пациентов с

упаковки нитей ДНК в хромосомы) и рост опухо-

СРК (вариант с преобладанием запоров), обра-

левых клеток толстой кишки. Бутировая кислота

тившихся

в первичное звено WWWздравоохранения

способствует также апоптозу и защищает от гено-

(к врачам

общей

практики). Пациенты были

токсичных канцерогенов посредством экспрессии

рандомизированы в 2 группы, одна из которых

ферментов, участвующих в детоксикации.

в течение 6 нед получала ферментированное

Ферментация супернатантов инулина (по окон-

Bifidus ActiRegularis молоко, а вторая (конт-

чании реакции образовавшийся сухой остаток

рольная) – термообработанный йогурт. Качество

называют преципитатом, а жидкость выше него

жизни, обусловленное здоровьем, и симптомы

– супернатантом) оказывает подобное действие на

СРК были исследованы через 3 и 6 нед приема

клетки аденомы и карциномы толстой кишки. На

указанных продуктов у 267 человек. Результаты

животных

моделях инулиноподобные фруктаны

оказались достоверно лучше в группе получав-

предотвращали и замедляли колоректальный кан-

ших исследуемый продукт: качество жизни у них

церогенез. Это же положение было подтверждено

улучшилось на 65,2% против 47,7% в контроле

в исследовании с участием двух групп пациентов

(р<0,005). Результаты данной работы показали

(SYNCAN

проект), цель которого заключалась

хороший эффект пробиотиков в лечении пациен-

в экспериментальных доказательствах снижения

тов с СРК с преобладанием запоров относитель-

риска развития колоректального рака с помощью

но и качества жизни, и устранения симптомов

инулиноподобных фруктанов. В одну группу вхо-

заболевания (последнее проявлялось увеличени-

дили пациенты с повышенным риском развития

ем частоты стула и уменьшением диспептических

рака толстой кишки, перенесшие полипэктомии,

нарушений).

во вторую – добровольцы с подтвержденным

Уменьшение

времени транзита

кишечно-

после проведения резекции диагнозом рака тол-

го содержимого

было показано в исследовании

стой кишки. Обе группы

получали синбиоти-