6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (57)

6, 2009

Новости колопроктологии

колами изучения удаленных образований. Объем

пы у 68 (46%) было выявлено 72 образования раз-

эндоскопической колоноскопии в большинстве

мерами от 3 до 60 мм. Замечено, что поражения

случаев был полным (73%), однако иногда осмот-

больших размеров чаще локализовались в правых

реть всю толстую кишку не удавалось из-за ее

отделах толстой кишки, тогда как образования

индивидуальных особенностей или наличия пос-

среднего размера были распределены равномерно.

леоперационных стенозов.

При виртуальной колоноскопии отделов кишки,

осмотренных при эндоскопической колоноскопии,

Результаты исследования и их

выявлены 67 (93%) образований из 72 у 65 (44%)

из 148 пациентов. У 3 человек (2% от исследу-

обсуждение

емой группы) при ВКС не было обнаружено 5

Диагностика патологии толстой кишки направ-

образований (7% от всех выявленных при ФКС)

лена прежде всего на выявление объемных обра-

из-за их небольшого размера (3 мм). Таким

зований [6]. При эндоскопической фиброколоно­

образом, чувствительность ВКС по сравнению с

скопии (ФКС) из 148 человек исследуемой груп-

эндоскопической

колоноскопией

составила 93%.

Минимальный размер выявленного полипа при

ВКС составлял 4 мм в диаметре (рис. 1). Так как

за стандарт диагностики были приняты данные

традиционной эндоскопической колоноскопии, то

чувствительность

виртуальной

колоноскопии в

отношении

выявления

объемных

образований

составила 93%, специфичность – 78%.

Дополнительно при ВКС обнаружены 6 обра-

зований у 6 из 148 человек исследуемой группы (в

a

отделах толстой кишки, недоступных для осмотра

при эндоскопической колоноскопии). У 1 из этих

-VESTI

пациентов.RUпри гистологическом

исследовании

установлен рак толстой кишки.

Всего при ВКС у 71 (48%) пациента из 148

выявлено 73 объемных образования, из кото-

рых 10 (14%) оказались колоректальным раком,

.M

остальные

63 (86%) –

полипами

(рис. 2). Из

числа последних 23 (37%) расценены как плос-

кие полипы (основание больше высоты в 2 раза).

Визуализировались они в виде полуовального

утолщения на стенке кишки. Лучшая их визуали-

зация была в программе эндоскопического окна.

б

Для повышения чувствительности в выявлении

WWW

небольших полипов необходимо было сопостав-

ление изображения толстой кишки в положе-

ниях пациента на спине и животе. «Сидячих»

полипов было 36 (57%), полипов на ножке – 4

(6%) – рис. 3. Они достаточно хорошо визуали-

зировались на аксиальных срезах и в программе

эндоскопического окна.

Колоректальный рак, обнаруженный у 10 (7%)

из 148 обследованных, имел различный характер

роста и локализацию. Экзофитный рост опухоли

был у 4 (40%) из 10 пациентов с новообразова-

ниями толстой кишки. У 1 из этих 4 пациентов

небольшой экзофитный рак (до 20 мм) выглядел

идентично плоскому полипу и был верифициро-

в

ван только при гистологическом исследовании.

Более крупные экзофитные опухоли размером от

Рис. 1. Пациентка 29 лет. Множественные полипы

20 до 50 мм в диаметре (у 3 человек – 75% от

толстой кишки от 4 до 12 мм (наследственный адено-

всех больных с экзофитными опухолями) имели

матоз):

вид асимметричных фокальных

полиповидных

а – ВКС – эндоскопическое окно;

разрастаний с наличием утолщенной стенки. У 6

б – ВКС – эндоскопическое окно (цветное картиро-

пациентов из 10 карцинома имела циркулярное

вание);

в – ВКС – программа виртуальной диссекции

распространение.

При

таком

распространении

Новости колопроктологии

6, 2009

RU

б

.

-VESTI

б

Рис. 3. Пациентка 38 лет. Объемное образование сле-

.M

пой кишки (по данным гистологии – аденома) разме-

ром 10Њ13 мм на тонкой ножке:

а, б – МСКТ – мультипланарные реконструкции

отмечалось утолщение кишечной стенки, сужение

просвета кишки, что позволяло более достоверно

в

сделать заключение о карциноме (рис. 4). У 5

пациентов из 10 обнаружены увеличенные бры-

WWW

жеечные лимфоузлы, а у 2 – метастазы в печени.

Изучение стенки кишки, паракишечных тканей,

паренхиматозных органов доступно для ВКС.

Изменения в них визуализируются на аксиальных

срезах и реконструированных мультипланарных

изображениях. Оценка состояния стенки кишки,

периколитические изменения, а также изменения

в паренхиматозных органах позволяют более

достоверно судить о стадийности онкологического

г

процесса.

Дивертикулы, выявленные у 18 (12%) из 148

обследованных, визуализировались на аксиаль-

Рис. 2. Пациент 71 года. Объемное образование (по

ных срезах и в программе «слепка» кишки как

данным гистологии – ворсинчатая аденома) нисходя-

наполненные воздухом локальные

выпячивания

щего отдела толстой кишки 12 мм в диаметре:

стенки диаметром от 5 до 12 мм (рис. 5). Размеры

а – ВКС – программа виртуальной диссекции

их колебались от 5 до 25 мм. В

программах

(левый фрагмент) и программа эндоскопического

эндоскопического окна и виртуальной диссекции

окна (правый фрагмент). Определяется образование,

отверстия дивертикулов определялись в виде пол-

перекрывающее просвет кишки;

б – МСКТ, аксиальная проекция;

ностью темных кругов. Сложности диагностики

в – эндоскопическая колоноскопия;

возникали при заполнении дивертикулов каловы-

г – макропрепарат удаленного полипа

ми массами. В этом случае 3D-постпроцессорная

6, 2009

Новости колопроктологии

RU

.

кишки:

-VESTI

б

Рис. 4. Пациент 55 лет. Карцинома сигмовидной

.M

б

а – МСКТ – мультиланарная реконструкция

Определяется циркулярное сужение просвета за

Рис. 5. Пациент 52 лет. Множественные дивертикулы

счет значительно утолщенной стенки на протяжении

толстой кишки:

11 см;

а – ВКС – программа «слепка» кишки;

б – макропрепарат удаленной опухоли после лево-

б – ВКС – дисплей: в верхней части – программа

сторонней гемиколонэктомии

виртуальной диссекции; в нижней части (слева напра-

программа не информативна, WWWа информативны

во) – программа «слепка» кишки, аксиальная проек-

ция, эндоскопическое окно исследуемого сегмента

аксиальные срезы, реконструированные мульти­

планарные изображения, цветная карта.

программе «слепка» кишки и при мультипланар-

У 23 (15,5%) из 148 пациентов исследование

ных реконструкциях.

выполнялось по поводу воспалительного процес-

са в толстой кишке.

Язвенный колит при ВКС

Выводы

проявлялся следующими симптомами: диффуз-

ное утолщение слизистой оболочки, неровность

Проведенная работа показала высокую чув­

и исчерченность внутреннего контура за счет

ствительность ВКС в диагностике различной

изъязвления, сморщивание просвета, увеличение

патологии толстой кишки, в частности в обнару-

брыжеечных лимфоузлов до 10–12 мм (у 14 паци-

жении объемных образований – 93%, комфорт-

ентов, 9,5%). Примененная методика цветного

ность исследования для пациента по сравнению

картирования позволяла предположить усиление

с эндоскопической колоноскопией и ирригоскопи-

васкуляризации стенки кишки.

ей, достаточно высокую пропускную способность

У остальных обследованных при ВКС были

и низкую лучевую нагрузку (по сравнению с ир-

обнаружены: у 9 (6%) – долихосигма, у 6 (4%) –

ригоскопией). Для повышения качества исследо-

мегаколон, у 12 (8%) – послеоперационные сте-

вания требуется оптимальное очищение толстой

нозы толстой кишки, у 1 (0,7%) – послеопераци-

кишки перед началом его проведения, применение

онный (пластика пищевода фрагментом толстой

полного комплекса постпроцессорных обработок

кишки) рубцовый стеноз сегмента кишки. Данные

получаемых изображений.

изменения наиболее

достоверно выявляются в

Исключительной прерогативой ВКС являются

5. Fletcher R.H. Colorectal cancer screening on stronger

1. Секачева М.И., Ивашкин В.Т. Скрининг колоректаль-

footing // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359, N 12.

– P. 1285–1288

ного рака в России // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-

6. Atlas of gastrointestinal imaging radiologic-endoscopic

тол. колопроктол. – 2003. – Т. 13, № 4. – С. 44–49.

correlation / Eds. P.J. Pickhardt, G.M. Arluk. –

2. Хомутова Е.Ю. и др. Устройство для раздувания тол-

Philadelphia, PA: Saunders Elsevier. – 2007. – 512 p.

стой кишки / Патент на полезную модель № 71072 от

7.

Sahni

V., Burling D. The new NHS colorectal cancer

14.05.2007 г.

screening programme and the potential role of radiology?

3. Хомутова Е.Ю.,

Игнатьев Ю.Т. Мультиспиральная

// Br. J. Radiol. – 2007. – Vol. 80 (958). – P. 778–

компьютерная виртуальная колоноскопия в диагности-

781.

ке патологии толстой кишки (Обзор литературы) //

8. Virtual colonoscopy: A practical guide / Eds. P. Lefere,

Медицинская визуализация. – 2008. – № 6. – С. 73.

S. Gryspeerdt. – Paris: Springer, 2005. – 204 p.

4. Bond J. Clinical

evidence for the adenoma-carcinoma

9.

Yee J

Virtual colonoscopy / Ed. G. Galdino. – 2008.

sequence, and the management of patients with colorectal

– 219 p

adenomas // Semin. Gastrointest. Dis. – 2000. – N 11.

.

RU

– P. 176–184.

-VESTI

.M

WWW

6, 2009

Методические рекомендации

Цель обзора. Ознакомить с современными

The aim of review. To present modern methods of

методами диагностики, лечения и наблюдения за

diagnostics, treatment and monitoring of patients with

пациентами с болезнью Вильсона (БВ).

Wilson disease (WD).

Основные положения. Диагноз болезни Виль­

Original positions. Diagnosis of Wilson disease

сона должен быть исключен у каждого больного с

should be excluded at each patient with liver disease

патологией печени неуточненной этиологии в воз-

of non-specified etiology at the age of 3 to 55 years.

расте от 3 до 55 лет. Резкое снижение уровня

Dramatic.decreaseRU of ceruloplasmin level (CP) in blood

церулоплазмина (ЦПН) в сыворотке крови (менее

serum (less than 50 mg /l or less 5 mg/dl) should be

50 мг/л или менее 5 мг/дл) должно расцениваться

regarded as the convincing proof for the benefit of WD

как убедительное доказательство в пользу диагноза

diagnosis. At moderate or subnormal values of this

БВ. При умеренных или субнормальных значениях

parameter it is necessary to carry out further tests .

этого показателя необходимо проводить дальней

Normal CP level cannot exclude WD diagnosis.

шие обследования. Нормальный уровень ЦПН не-VESTITo specify the diagnosis investigation of copper

может исключать диагноз БВ.

WWW

metabolism is required.

С целью уточнения диагноза требуется исследо.M-

Evaluation of neurologic status and radiological

вание обмена меди.

study of the brain (preferably – magnetic-resonance)

Оценка неврологического статуса и радиологи-

should be done prior to onset of treatment in all patients

ческое исследование головного мозга (предпоч-

with neurologic form of WD, radiological methods serve

тительно магнитно-резонансное) должны прово-

for differential diagnostics purpose. Genetic analysis

диться до начала лечения всех пациентов с невро-

is expedient at diagnostic difficulties. At each patient

логической формой БВ, лучевые методы служат

with acute liver failure and negative Coombs test for

также средством дифференциальной диагностики.

intravascular hemolysis, moderate elevation of serum

Проведение генетического анализа целесообразно

aminotransferases activity or decreased level of alkaline

при возникновении диагностических трудностей.

phosphatase WD should be excluded.

У каждого пациента с острой печеночной недоста-

Primary treatment of patients with clinical symp-

точностью и отрицательной реакцией Кумбса на

tomatology should include chelating agent (D-

внутрисосудистый гемолиз, умеренным повышени-

Penicillaminum or trientine). It is necessary to avoid

ем активности сывороточных аминотрансфераз или

the use of food products and water with high contents

пониженным уровнем щелочной фосфатазы требу-

of copper, especially in the first year of treatment.

ется исключать БВ.

Treatment of presymptomatic patients or patients at

Первичная терапия больных с клинической сим-

maintenance therapy can be carried out with the help of

птоматикой должна включать хелатирующий препа-

chelator or Zinc. The acute liver failure caused by WD,

рат (D-пеницилламин или триентин). Необходимо

serves as the indication for immediate liver transplanta-

избегать употребления пищевых продуктов и воды с

tion. Patients with decompensated cirrhosis, tolerant to

высоким содержанием меди, особенно в первый год

chelator therapy, should be regarded as candidates for

лечения. Лечение пресимптомных больных или паци-

transplantation. During pregnancy WD treatment pro-

ентовнаподдерживающейтерапииможнопроводить

ceeds, but by the lower doses of copper chelators.

с помощью хелатора или цинка. Острая печеночная

Conclusion. Wilson disease – is one of the first

недостаточность, вызванная БВ, служит показанием

diseases of liver for which effective method of treat-

для немедленной трансплантации печени. Пациенты

ment has been found. WD was a fatal disease before

Дифференциальная диагностика

щелочной фосфатазы (ЩФ) – обычно менее

в целевых специфических популяциях

«Замаскированное»поражениепечени.У паци­

40 МЕ/л;

• соотношение «мужчины – женщины» 2 : 1.

ентов с БВ, особенно молодых, клинические и

Для постановки правильного диагноза необхо-

гистологические изменения могут быть практи-

димо проявлять.RU высокую клиническую насторо-

чески неотличимы от таковых при аутоиммунном

женность, поскольку стандартные лабораторные

гепатите. На предмет наличия БВ необходимо

методы не всегда позволяют отличить острую

проведение тщательного обследования всех детей

печеночную недостаточность при БВ от того

с доказанным диагнозом аутоиммунного гепа

же состояния, вызванного вирусной инфекци-

тита, а также всех взрослых с предполагаемым

ей или лекарственной токсичностью. По срав-

-VESTI

указанным диагнозом, которые быстро и адекват-

нению с острой печеночной недостаточностью

но не ответили на терапию кортикостероидами.

другой этиологии у большинства пациентов с БВ

.M

отмечается относительно умеренное повышение

У некоторых больных БВ отмечается улучшение

при применении короткого курса кортикостеро-

активности сывороточных аминотрансфераз, что

идов в сочетании с соответствующей терапией

часто приводит к недооценке тяжести состояния.

основного заболевания. У части пациентов нельзя

Сывороточный уровень церулоплазмина (ЦПН)

исключить конкурирующие диагнозы БВ и ауто-

обычно понижен, однако прогностическая цен-

иммунного гепатита. Стеатоз печениWWWпри БВ не

ность этого исследования в условиях острой пече-

так выражен, как при неалкогольной жировой

ночной недостаточности незначительна. Уровень

болезни печени (НЖБП). Тем не менее, у части

меди в сыворотке крови и ее суточное выделение

пациентов с БВ симптомы очень напоминают

с мочой существенно повышены. К сожалению,

НЖБП или эти заболевания могут существовать

во многих лечебных заведениях невозможно

независимо у одного и того же больного.

быстрое получение данных показателей, поэтому

Острая печеночная недостаточность. У боль-

диагностика должна быть основана на клиничес-

шинства пациентов с БВ и острой печеночной

ких проявлениях. Для подтверждения диагно-

недостаточностью имеется характерная клиничес-

за может быть использовано выявление колец

кая картина:

Кайзера–Флейшера, но у 50% таких больных они

• гемолитическая анемия с отрицательной пробой

могут отсутствовать. Быстрая постановка диа-

Кумбса и признаками внутрисосудистого гемолиза;

гноза играет очень большую роль, так как этой

• коагулопатия, не отвечающая на паренте-

категории пациентов для выживания требуется

ральное введение витамина К;

экстренная трансплантация печени.

• быстрое прогрессирование почечной недо-

У некоторых больных с острой печеночной

статочности;

недостаточностью, вызванной БВ, активность

• относительно небольшое повышение актив-

АсАТ в сыворотке крови может быть выше, чем

ности сывороточных аминотрансфераз (обычно

активность АлАТ, что потенциально отражает

менее 2000 МЕ/л) с самого начала клинических

повреждение митохондрий. Тем не менее, эти

проявлений;

показатели достаточно часто и сильно варьируют,

• нормальное или субнормальное значение

чтобы служить диагностическим критерием. Чаще

6, 2009

Методические рекомендации

в указанной ситуации отмечается низкая актив-

наличие интеркуррентных заболеваний, таких

ность ЩФ, а соотношение ее уровня (в между-

как вирусная инфекция и лекарственная ток-

народных единицах на литр) и показателя обще-

сичность, может дать толчок быстрому про-

го билирубина (в миллиграммах на децилитр)

грессированию печеночной патологии. Иногда у

составляет менее 2. Прогностический индекс,

больных с острой печеночной недостаточностью,

применяемый на момент постановки диагноза

вызванной вирусным гепатитом, обнаруживается

острой печеночной недостаточности у пациентов

латентная БВ.

с БВ, который оценивает уровень выживаемос-

Пациенты с острой печеночной недостаточ-

ти, основан на показателях общего билирубина,

ностью, вызванной БВ, включаются в высшую

АсАТ в сыворотке крови и длительности протром-

приоритетную группу листа ожидания для транс-

бинового времени. Хотя данный индекс адекватно

плантации печени по статусу 1А United Network

оценивает экстремальные случаи заболевания,

for Organ Sharing независимо от наличия у них

он не слишком достоверен при более умеренной

хронического заболевания печени.

выраженности заболевания. Недавно этот индекс

Семейное скринирование. Родственники по

был переработан (теперь в него включены также

прямой линии вновь выявленного больного с БВ

показатели количества лейкоцитов и уровня аль-

должны проходить скрининг на наличие у них

бумина в сыворотке крови) и, возможно, он ста-

заболевания (см. рисунок). При этом требуется

нет информационно более ценным.

выявление

кратковременных эпизодов желтухи

Острая печеночная недостаточность часто слу-

в анамнезе, заболевания печени и ранней симп-

жит первым клиническим проявлением повреж-

томатики неврологических отклонений. В проце-

дения печени у пациентов с БВ, однако при

дуру скринирования входят также физикальный

обследовании у них, как правило, выявляется

осмотр, определение в сыворотке крови уровней

прогрессирующий цирроз.

Предполагается, что

меди, церулоплазмина, проведение функциональ-

.

Пациент с подтвержденным диагнозом БВRU

Сиблинг

Если ранее не доступно молекулярное-VESTIисследование

Ребенок пациента

(старше 2 лет, если отсутствует

симптоматика)

Галотипирование

Щелевая лампа (возраст > 4 лет)

.M

или анализ мутаций

Церулоплазмин

Печеночные пробы

Клинический анализ крови + тромбоциты

Неопределенный

МНО

Идентичный галотип

результат

Суточное выделение меди с мочой

или наличие 2 мутаций

Диагноз исключен

Норма

WWW

Изменения биохимических

показателей печени, или

Диагноз БВ установлен

церулоплазмин < 20 мг/дл, или

повышение выделения

меди с мочой > 40 мкг

Полученные результаты

Биопсия печени

обследования

Лечение

Диагноз БВ установлен

>250 мкг/г

50–250 мкг/г

<50 мкг/г

сухого веса

сухого веса

сухого веса

Если ранее не проводилось молекулярное исследование

Пациент

Норма

или носитель

Скрининг болезни Вильсона у сиблингов или детей пациента с подтвержденным диагнозом.

При возможности проведения молекулярного исследования это наиболее эффективная скрининговая стра-

тегия. Если исследования крови и мочи не указывают на патологию, необходим повторный скрининг через

2–5 лет. Перевод на международную систему единиц: ЦПН 20 мг/дл или 0,2 г/л; суточное выделение меди

с мочой >40 μг или 0,6 μмоль. Первичное обследование: клинический анализ крови + тромбоциты, печеноч-

ные биохимические тесты, международное нормализированное отношение (МНО), уровень ЦПН в сыворотке

крови, количество меди в суточной моче, при необходимости биопсия печени

Методические рекомендации

6, 2009

ных печеночных тестов, включающих определе-

Сегодня основной тенденцией лечения БВ

ние активности сывороточных аминотрансфераз,

остается пожизненная фармакологическая тера-

содержания альбумина, а также конъюгированно-

пия. Трансплантация печени, которая позволяет

го и неконъюгированного билирубина. Измеряется

корректировать повреждение органа при БВ,

количество меди, выделяемой с мочой за сутки,

применяется в тяжелых и резистентных к лече-

а с помощью щелевой лампы – наличие колец

нию случаях. В целом подход к назначению

Кайзера–Флейшера. Лицам, у которых послед-

лечения зависит от наличия клинически доказан-

ние не выявляются, но имеются субнормальные

ного заболевания или лабораторных и гистоло-

показатели ЦПН и изменения печеночных тес-

гических признаков

активного воспалительного

тов, показано проведение биопсии печени для

процесса – неврологического или печеночного.

подтверждения диагноза. Если это возможно, в

Терапия назначается также в случаях выявления

качестве первичного скринирования необходимо

БВ у пациента еще до появления клинических

молекулярное исследование мутаций гена АТР7В

симптомов.

или изучение гаплотипа. Всем лицам старше

Рекомендуемая первичная терапия для симп-

3–4 лет с выявленными при семейном скрининге

томатичных больных или пациентов с активным

симптомами заболевания должно быть назначено

течением заболевания – это хелатирующие пре-

лечение.

параты. Однако в некоторых работах было пока-

Скрининг новорожденных. Определение церу-

зано, что первичное назначение цинка также дает

лоплазмина в образцах мочи новорожденных или

адекватный эффект. Самый большой опыт лече-

в крови методом Гатри может помочь в распозна-

ния во всем мире все еще связан с D-пенициллами-

вании БВ. Однако для более точной диагностики

ном, но в настоящее время для первичной терапии

рекомендуется применение более тонких методов

чаще стал использоваться триентин. Сейчас уже

исследования, включающих иммунологические.

существуют данные, доказывающие его эффектив-

ность в лечении пациентов с декомпенсированным

неврологическим или печеночным заболеванием.

-VESTI

Лечение

Ранее препятствиями.RU

для назначения триентина

В течение 50 лет после описания БВ не

служили его ограниченный запас и беспокойство

было определено эффективных способов лечения

о дальнейшей доступности, а также отсутствие у

этого прогрессирующего фатального заболевания.

многих клиницистов опыта его применения.

Поскольку в тот период, когда лечение стало

Комбинированная

терапия с использованием

доступным, не было возможности проводить кон

цинка в сочетании с хелатором имеет теоретичес-

.M

кое обоснование, так как наряду с блокированием

тролируемые исследования, терапия БВ истори-

чески развивалась от внутримышечных инъекций

захвата меди происходит удаление ее излишков

БАЛ – британского антилюизита (2,3-димеркап-

из организма. В некоторых работах упоминается

топропанола) до гораздо более простого орально-

использование такой

комбинированной терапии

го применения пеницилламина.

в качестве первичного средства лечения, однако

Хотя проведенными исследованиями доказана

необходимы дальнейшие исследования эффектив-

эффективность пеницилламина в зависимости

ности этого метода. После стабилизации симпто-

от дозы и соответственного выведенияWWWмеди с

мов заболевания или биохимических показателей

мочой, в первое время после начала его приме-

(обычно через 2–6 мес после начала лечения)

нения клиническое использование было огра-

пациенты могут быть переведены на поддержива-

ничено доступностью самого препарата. Дозы

ющую дозу хелаторов или цинка. Бессимптомные

подбирались эмпирически, так как формальных

больные после постановки диагноза уже могут

исследований дозозависимости ответа на лечение

получать поддерживающие дозы лекарственно-

не проводилось. Интересно отметить, что при

го средства. Перерыв в пожизненном лечении

первичном применении этой терапии препарат

приводит к возвращению симптомов и развитию

назначался только симптоматическим больным,

печеночной недостаточности, что требует пере-

поскольку хороших диагностических тестов для

садки печени для выживания больного.

выявления асимптомных пациентов еще не было.

D-пеницилламин. Пеницилламин как первый

Одновременно с прогрессом в диагностическом

пероральный препарат для лечения БВ стал при-

тестировании БВ началась новая эра в лечении

меняться с 1956 г. Считалось, что он представ-

заболевания, когда было установлено, что при

ляет собой продукт распада пенициллина, но на

терапии асимптомных больных прогрессирование

самом деле это дважды замещенная метиловыми

данной патологии и смертность от нее могут быть

группами серосодержащая аминокислота цистеин.

предотвращены. Затем был разработан препарат

Подобно БАЛ пеницилламин содержит свобод-

триентин, специально предназначавшийся для

ную сульфгидрильную группу, которая хелатиру-

больных с побочными реакциями на пеницил-

ет медь. В настоящее время пеницилламин выпус-

ламин. Отдельно рассматривалось применение

кается в синтезированном виде, поэтому прямого

цинка (см. таблицу).

отношения к пенициллину не имеет.

6, 2009

Методические рекомендации

Фармакологическая терапия при болезни Вильсона

Препарат

Способ действия

Неврологические

Побочные эффекты

Комментарии

нарушения

D-пеницил­

Хелатор общего

10–20% во время

· Лихорадка, сыпь, волча-

Снижение дозы при

ламин

действия, вызы-

первичной фазы

ночноподобные реакции

хирургических вмеша-

вает купрурию

лечения

· Апластическая анемия

тельствах для улучшения

· Лейкопения

заживления раны

· Тромбоцитопения

Максимальная доза

ния кожи

ской стабильности

Триентин

Хелатор общего

10–15% во время

· Гастрит

Снижение дозы при

действия, вызы-

первичной фазы

· Редко апластическая

хирургических вмеша-

вает купрурию

лечения

анемия

тельствах для улучшения

· Сидеробластозная ане-

заживления раны

мия

Максимальная доза

20 мг/кг/сут; снижение

дозы на 25% при клиниче-

ской стабильности

Цинк

Индуктор метал-

Могут встре-

· Гастрит, биохимические

Нет необходимости в сни-

лотионеина, бло-

чаться во время

данные за панкреатит

жении дозы при хирур-

кирует кишечную

первичной фазы

· Накопление цинка

гических вмешательствах

-VESTI

всасываемость

лечения

· Возможные.RUизменения

или беременности

меди

иммунной функции

Обычная дозировка

у взрослых: 50 мг просто-

го цинка 3 раза в сутки;

минимальная доза

у взрослых: 50 мг просто-

го цинка 2 раза в день

Тетратио­

Хелатор, блоки-

Редко во время

· Анемия, нейтропения

В США – эксперимен-

молибдат

рует всасывание

первичной .Mфазы

· Гепатотоксичность

тальный препарат

меди

лечения

Главным эффектом действия D-пеницилла-

Свободного D-пеницилламина в плазме мало,

мина при БВ является увеличение выделения

так как он формирует неактивные димеры или

меди с мочой. Препарат может действоватьWWWтакже

связывается с цистеином. Более 80% препарата

посредством индуцирования металлотионеина. D-

выводится из организма через почки. Период его

пеницилламин подавляет также синтез коллагена

полураспада составляет 1,7–7 ч, но существуют

в организме и нормализует соотношение между

значительные индивидуальные вариации и следы

его растворимыми и нерастворимыми фракциями.

препарата или его метаболитов могут быть обна-

Кроме того, обладает определенной иммуносуп-

ружены в моче через несколько месяцев после

рессивной активностью, что позволяет применять

прекращения терапии.

его при ревматоидном артрите. Он представляет

Использование D-пеницилламина как первич-

собой хелатор для всех металлов и используется

ного средства лечения симптоматических больных

для лечения цистиноза.

БВ подтверждается многочисленными исследова-

D-пеницилламин быстро всасывается из желу-

ниями. Во время первой фазы терапии у 10–50%

дочно-кишечного тракта (ЖКТ) с двухпиковой

пролеченных пациентов отмечается ухудшение

кривой абсорбции в кишечнике. Захват может

неврологической симптоматики. В недавних рабо-

происходить с помощью необычных механизмов:

тах о таком побочном действии сообщалось для

дисульфидное связывание с мембраной энтеро-

всех трех вариантов лечения БВ, но в большинс-

цита с последующим пиноцитозом. При приеме

тве случаев при применении D-пеницилламина

D-пеницилламина с пищей всасываемость умень-

(13,8%). У больных с симптоматическим пора-

шается в целом на 50%. Общая биодоступность

жением печени признаки восстановления ее син-

оценивается в 40–70%. После всасывания около

тетической функции

и клиническое улучшение

80% препарата находится в циркуляции в виде

(уменьшение выраженности желтухи и асцита)

связанных с плазменными белками комплексов.

обычно наблюдаются

в первые 2–6 мес после

Методические рекомендации

6, 2009

начала терапии, но дальнейший прогресс лечения

этих правил допустимо, если оно отвечает тре-

занимает весь первый год. Неспособность продол-

бованиям больного и сохраняет его готовность

жать терапию приводит к существенному ухуд-

продолжать лечение.

шению состояния печени и развитию печеночной

За исключением развития побочных эффек-

недостаточности через 1–12 мес после прекраще-

тов, описанных выше, другой важной особен-

ния лечения, что приводит к смерти пациента или

ностью терапии D-пеницилламином является

необходимости трансплантации органа.

возможное снижение уровня церулоплазмина в

Применение D-пеницилламина связано с мно-

сыворотке крови после начала лечения. После

гочисленными побочными реакциями. Примерно

продолжительной терапии уровень ЦПН может

у 30% больных тяжелые побочные эффекты

либо оставаться таким же низким, либо повы-

требуют прерывания лечения. В первые 1–3 нед

ситься, последнее отмечается у пациентов с

приема препарата могут появиться лихорадка,

тяжелой печеночной недостаточностью в про-

кожная сыпь, развиться лимфоаденопатия, ней-

цессе улучшения у них синтетической функции

тропения, тромбоцитопения и протеинурия. При

печени в ответ на лечение. Напротив, сниже-

возникновении таких явлений необходимо преры-

ние сывороточного церулоплазмина у других

вание терапии. Наличие альтернативных средств

категорий больных, длительное принимающих

не требует добавления к лечению кортикостеро-

D-пеницилламин, может быть признаком избы-

идов.

точной элиминации меди и часто связано с

К поздним побочным реакциям относят токси-

нейтропенией, сидеробластической анемией и

ческое поражение почек, обычно проявляющееся

гемосидерозом.

протеинурией или появлением других клеточных

Адекватность терапии проверяется измерением

элементов в моче, что требует немедленного

количества меди, выделяемой за сутки с мочой во

прекращения приема D-пеницилламина. Среди

время лечения. После начала терапии этот пока-

поздних реакций необходимо отметить также вол-

затель может иметь наивысшее значение – более

чаночноподобный синдром (гематурия, протеин-

1000 мкг (16 ммоль)/сут. При длительной (под-

-VESTI

урия и положительная реакция на антинуклеар-

держивающей.RU) терапии количество выделяемой

ные антитела). При применении высоких доз пре-

с мочой меди обычно колеблется в пределах

парата (что в настоящее время для лечения БВ не

200–500 мкг (3–8 ммоль)/сут. В дополнение к

используется) развивается синдром Гудпасчера.

этому в случае эффективности лечения при оцен-

Выраженная токсичность для костного мозга про

ке уровня меди, не связанной с ЦПН, отмечается

является тяжелой тромбоцитопенией или полной

снижение этого показателя.

.M

Количество меди, выделяемой с мочой за

аплазией. Дерматологические реакции представ-

ляют собой прогерические изменения кожи (синд-

сутки, менее 200 мкг (3,2 ммоль) может указы-

ром преждевременного старения), пемфигоидные

вать либо на неэффективность терапии, либо на

(напоминающие пузырчатку) изменения, язвы,

избыточное лечение с излишним удалением меди.

плоский лишай и афтозный стоматит.

При неэффективности лечения уровни меди, не

Наиболее поздние побочные эффекты включа-

связанной с ЦПН, повышены (более 15 мкг/дл

ют в себя токсическое поражение почек, тяжелую

или более 150 мкг/л), в то время как при избы-

аллергическую реакцию на повторноеWWWназначение

точной терапии они очень низки (менее 5 мкг/дл

препарата после прекращения курса лечения, раз-

или менее 150 мкг/л).

витие тяжелой псевдопаралитической миастении,

Триентин. Триентин (триэтилен тетрамин

полиомиозита, потерю чувства вкуса, снижение

дигидрохлорид, или 2,2,2-тетрамин), известный

уровня иммуноглобулина А и выраженный рети-

также под официальным названием «триен»,

нит. Сообщалось о случаях гепатотоксичности.

является представителем семейства хелаторов с

Сидероз печени был отмечен у пролеченных

полиаминоподобной структурой. Химически он

пациентов с пониженным уровнем сывороточного

отличается от пеницилламина. В нем отсутствуют

ЦПН и не связанной с ним меди.

сульфгидрильные группы и медь хелатируется с

Переносимость D-пеницилламина может быть

формированием стабильного комплекса с четырь-

достигнута назначением минимальных доз препа-

мя составляющими молекулами азота в плоском

рата (250–500 мг/сут) с последующим повыше-

кольце.

нием на 250 мг/сут каждые 4–7 дней до макси-

Триентин был представлен в 1969 г. как аль-

мальной дозы в 1000–1500 мг/сут, разделенной

тернатива пеницилламину. Данных о его фар-

на 2–4 приема. Поддерживающая доза обычно

макокинетике немного. Он плохо всасывается

составляет 750–1000 мг/сут, разделенная на 2–4

в ЖКТ, абсорбируемая часть метаболизируется

приема. Дозы препарата у детей – 20 мг/кг/сут

и инактивируется. Примерно 1% введенного

(округленно 250 мг), принимаемые за 2 или 3

триентина и около 8% биотрансформированного

раза. Наиболее эффективно применение препа-

метаболита триентина – ацетилтриена в конечном

рата за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи,

итоге выводятся с мочой. Ацетилтриен – менее

поскольку он подавляет всасывание. Изменение

эффективный хелатор, чем триентин. Уровни