Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии

№ 1 • Том 17 • 2007

Russian Journal of

Gastroenterology,

Hepatology,

Coloproctology

Volume 17 • № 1 • 2007

Учредитель:

Российская

гастроэнтерологическая

ассоциация

Издатель:

ООО «Издательский дом «М-Вести»

E-mail: rm-vesti@mtu-net.ru

Периодичность издания:

1 раз в 2 месяца

Тираж: 3000 экз.

Подписной индекс: 73538

Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати 15.12.1994 г.

(Регистрационный № 013128)

Информация о журнале

находится в Интернете на сайте www.m-vesti.ru

Адрес:

119146, г. Москва, а/я 31 Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Телефон: (495)248-38-23 (E-mail:good.day@ru.net)

Журнал входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК Министерства о­разования и науки России, в которых должны быть опуб­ ликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук

Перепечатка материалов только с разрешения главного редактора и издателя

Ответственность за достоверность рекламных публикаций несут рекламодатели

 Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Летом и осенью 2006 г. по федеральным и региональным средствам массовой информации прокатилась волна сообщений, посвященных массовым отравлениям суррогатами алкоголя, приводящим к тяжелому поражению печени. В газетных статьях и телевизионных сюжетах, естественно, в первую очередь обсуждалась социальная составляющая проблемы: контингент заболевших, возможные источники заражения, причины, вызвавшие множественные случаи отравления спиртсодержащими жидкостями. Казалось бы, специализированные медицинские издания должны были не только не остаться в стороне, но и самым активным образом включить-

ся в изучение сложившейся ситуации.

Однако этого не случилось, даже когда вспышки токсических гепатитов стали охватывать целые области от Центральной России до Восточной Сибири. На наш взгляд, этому способствовали следующие факторы: 1) сведения, поступавшие из регионов, были разрозненными и неоднозначными; 2) несмотря на явное сходство клиникобиохимической симптоматики отравлений, токсикологическая экспертиза четко не обозначила вещество, явившееся этиологическим фактором гепатита; 3) отсутствовала официальная точка зрения на данную проблему.

Вместе с тем даже неполные сведения по субъектам Российской Федерации на ноябрь 2006 г. складываются в угрожающую картину: 167 больных в Пермской области, 185 – в Курской, 978 – в Иркутской, более 1000 – в Белгородской. Только в Красноярскую областную больницу за указанный период госпитализировано более 100 человек. Нельзя игнорировать, что не все паци-

енты обращаются за медицинской помощью, а также попадают в статистические сводки. Общее число жертв отравлений суррогатами алкоголя на 23 ноября 2006 г. оценивалось в 10 400 человек.

Предполагаемые этиологические факторы и механизмы повреждения печени

Поражение печени как доминирующего органамишени и сходство клинических проявлений токсического гепатита в разных регионах позволяют предположить идентичность этиологического фактора заболевания. В качестве основного токсического агента большинство источников (в том числе информационное письмо Минздравсоцразвития России 5847-РХ от 02.11.2006 г.) называет поли-

гексаметиленгуанидина гидрохлорид, входя-

щий в состав ряда дезинфицирующих средств. Согласно Регистру потенциально опасных химических веществ, данная субстанция относится к 3-му классу опасности и обладает плейотропным действием на кожу, слизистые оболочки, центральную нервную и кроветворную системы, органы дыхания, печень, почки. Следовательно, токсические эффекты полигексаметиленгуанидина

спирт, ацетальдегид и др. При этом токсическое действие каждого из этих веществ по отдельности не может в полной мере объяснить описанную выше клиническую картину холестатического гепатита.

Анализируя комплекс клинико-биохимических проявлений токсического гепатита, вызванного употреблением суррогатов алкоголя, следует указать в качестве доминирующего патогенетического механизма синдром внутрипеченочного холестаза. Можно предположить, что вследствие кишечной адсорбции токсические вещества проникают по воротной вене в печень, где в первую очередь и проявляется их повреждающее действие.

Для понимания причин и механизмов развития внутрипеченочного холестаза следует напомнить, что в процессе формирования желчи существуют три этапа:

1)захват из крови ряда ее компонентов (желчных кислот, билирубина, холестерина и др.) на уровне базолатеральной мембраны гепатоцита;

2)метаболизм, а также синтез новых составляющих и транспорт последних в цитоплазме гепатоцита;

3)выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные канальцы.

В соответствии с этими этапами внутрипеченочный холестаз может развиваться на уровне гепатоцита или внутрипеченочных желчных протоков.

Сгистологической точки зрения выделяют:

1)интралобулярный холестаз, обусловлен-

ный нарушением транспорта компонентов желчи в гепатоцитах (гепатоцеллюлярный) и канальцах (канальцевый, каналикулярный) и 2) экстрало-

булярный (дуктулярный) холестаз – связан-

ный с поражением внутрипеченочных междольковых желчных протоков.

В ситуации с отравлением суррогатами алкоголя есть основания предполагать развитие как гепатоцеллюлярной, так и каналикулярной форм интралобулярного холестаза.

Клинико-биохимические особенности токсического гепатита

Поводом для обращения в медицинское учреждение практически для всех пациентов служит появление желтухи через несколько дней после употребления алкоголя. Количество употребленной спиртсодержащей жидкости крайне вариа­ бельно – от 50–100 мл до литра. Желтуха сопровождается изменением цвета мочи от темножелтого до темно-коричневого, осветлением кала, тошнотой, снижением аппетита. Часто, но не во всех случаях, через несколько дней к желтухе присоединяется кожный зуд. Реже отмечаются такие симптомы, как лихорадка и тупая боль в правом подреберье. При объективном исследовании наиболее характерная находка – гепатомега-

лия. Возможны и такие признаки, как глухость сердечных тонов, брадикардия и гипотензия. Важно отметить, что практически всегда самочувствие больных остается относительно удовлетворительным, не соответствуя тяжести выявленных объективных изменений.

В клиническом анализе крови обращают на себя внимание нормоили макроцитарная анемия, умеренно выраженный лейкоцитоз или (реже) тенденция к лейкопении, повышение СОЭ до 40–60 мм/ч. Общий анализ мочи выявляет мочевой синдром, характерный для интерстициального нефрита с незначительной протеинурией, лейкоцитурией, эритроцитурией, цилиндрурией.

Биохимические изменения представлены в первую очередь резко выраженным холестазом с повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в 3–20 раз, γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП) в 20–30 раз и общего билирубина (ОБ) в 20–50 раз с преобладанием прямой фракции. Как отражение синдрома холестаза выявляется 2–4-кратное повышение уровня сывороточного холестерина (СХ). В отличие от холестаза цитолиз представлен умеренным (5–10 норм) повышением активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). В отличие от алкогольного гепатита повышение активности обоих ферментов приблизительно одинаково.

Синтетическая функция печени снижается относительно редко. Такие показатели, как протромбиновое время – ПВ (протромбиновый индекс – ПИ), общий белок и альбумин сыворотки крови, как правило, остаются в пределах нормы. Прогрессирующая печеночная недостаточность диагностируется почти исключительно у больных с фоновым циррозом алкогольной этиологии.

На рис. 1 представлена динамика средних значений основных биохимических показателей у 15

Рис. 2. Выраженный холестаз преимущественно вокруг центральных вен, желчные депозиты в гепатоцитах и клетках Купфера, очаговые некрозы гепатоцитов, увеличение ×100 (Микрофотографии предоставлены Воронежской областной больницей)

Рис. 3. Накопление компонентов желчи в гепатоцитах и клетках Купфера, желчные тромбы, жировая дистрофия отдельных гепатоцитов, увеличение ×200 (Микрофотографии предоставлены Воронежской областной больницей)

Рис. 4. Воспалительная инфильтрация портального тракта с примесью полиморфноядерных лейкоцитов, холестаз, увеличение ×200 (Микрофотографии предоставлены Воронежской областной больницей)

больных токсическим гепатитом, находившихся в ноябре–декабре 2006 г. во Владимирской област­ ной больнице. Как отмечалось выше, наиболее выраженным оказалось повышение ферментов холестаза и сывороточного билирубина. Умер лишь один пациент. Однако обращает внимание незначительное снижение уровня общего билирубина за 2 нед, что отражает медленное разрешение интралобулярного холестаза.

Роль инструментальных методов (УЗИ, КТ, ЭГДС) заключается в дифференцировании токсического гепатита от заболеваний, вызывающих механическую желтуху, а также в выявлении косвенных признаков и осложнений цирроза.

Нескольким пациентам с целью проведения дифференциальной диагностики, уточнения характера нарушений, активности и стадии процесса выполнена пункционная биопсия печени.

Выявленные гистологические изменения представлены тяжелым внутрипеченочным холестазом при относительно нерезко выраженной жировой и/ или баллонной дистрофии гепатоцитов, смешан- но-клеточной инфильтрацией портальных трактов и центральных участков долек с очаговыми некрозами гепатоцитов (рис. 2–4). Следует сказать, что описание гистологических препаратов отличается от такового при остром алкогольном гепатите, для которого характерны распространенный стеатоз, ступенчатые или мостовидные некрозы, тельца Мэллори, перивенулярный фиброз.

Особенности течения, диагноз и дифференциальный диагноз

ниже таковых при остром алкогольном гепатите тяжелого течения. К характерным особенностям токсического гепатита в рассматриваемых случаях относится упорное течение холестаза, резистентное к различным методам лечения, в том числе к экстракорпоральной детоксикации.

Диагноз следует формулировать как «токсический холестатический гепатит» с обозначением степени тяжести. Если этиологический фактор установлен, то это отмечается в диагнозе с отнесением заболевания согласно МКБ-10 в рубрику Т 65.8, если не установлен – в рубрику Т 65.9. При наличии оснований в качестве сочетанного заболевания указывается алкогольная болезнь печени в стадии гепатита или цирроза.

Дифференциальная диагностика с алкогольным гепатитом базируется на клинико-анамнес- тических данных и биохимических показателях (см. таблицу). В целом, несмотря на длительный и упорный холестаз, жизненный прогноз при токсическом гепатите лучше, чем при тяжелом гепатите алкогольной этиологии. Во многом это объясняется преимущественным развитием последнего на фоне цирроза печени, что ведет к суммированию и потенцированию клинической симптоматики.

Принципы лечения

5.Орнитин-аспартат 20 г на 500 мл физраствора внутривенно капельно

6.Лактулоза 30–120 мл в день.

Учитывая медленное разрешение холестаза, не коррелирующее у большинства больных с прогрессирующим нарастанием печеночной недостаточности, промежуточные результаты проводимого лечения целесообразно оценивать не ранее чем через 2–3 нед. Если терапия не приводит к положительным клиническим и биохимическим сдвигам или же показатели синтетической функ­ ции печени ухудшаются, необходимо изменить лечебную тактику.

При тяжелом течении токсического гепатита с целью подавления продукции ключевого провоспалительного медиатора фактора некроза опухолей-α назначается пентоксифилин 400 мг 3 раза в день per os в виде монотерапии или в комбинации с преднизолоном. В качестве метода экстракорпоральной детоксикации применяется плазмаферез с эксфузией не менее 1 л плазмы. В более тяжелых случаях показана гемосорбция или альбуминопосредованная гемодиафильтрация

(MARS).

Безусловно, требуется контроль за развитием инфекционных осложнений, которые, как указывалось ранее, выступают в роли причины смерти большинства пациентов. Наличие лихорадки и лейкоцитоза, даже в отсутствие очаговых признаков инфекции, служит показанием для применения антибактериальных препаратов (цефалоспорины 2–3-го поколения, амоксициллина клавуланат, триметоприм-сульфометоксазол). Больным с асцитом для профилактики спонтанного бактериального перитонита назначаются на

длительный срок фторхинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин).

Заключение

На момент написания статьи (декабрь 2006 г.) остается неясным, достигло ли количество отравлений суррогатами алкоголя в России своего пика или оно продолжает нарастать. Имеются все основания рассматривать эту проблему не только как медицинскую, но и как социальную. Версия ряда печатных изданий и должностных лиц, что подобные отравления типичны для нашей страны и нынешнее внимание к ним поддерживается «провокационными» материалами средств массовой информации, не может быть признана состоятельной. Слишком велико число этих больных сейчас и слишком сходна у них картина отравления. Выработку оптимальной тактики ведения пациентов затрудняет отсутствие четких указаний на этиологический агент, который самостоятельно или в сочетании с этиловым спиртом вызывает холестатический гепатит с яркими клиническими проявлениями. Пока не ясны также отдаленные последствия токсического гепатита. Задача врачей, и в первую очередь врачей специализированных гастроэнтерологических клиник и отделений, – быть готовыми к встрече с такими пациентами.

Авторы благодарят Л.В. Овечкину (Влади­ мирская областная больница), В.И. Мордасову (Воронежская областная больница) и Н.Н. Ни­ колаеву (Красноярская областная больница) за предоставленные материалы.