6 курс / Гастроэнтерология / Неалкогольная_жировая_болезнь_печени_у_детей_Новикова_В_П_,_Алешина

Для оценки степени фиброза используются шкалы Knodell, Мetavir (Метавир) и Ishak (Исхак) (табл. 8).

Таблица 8

Фиброз печени. Стадии фиброза печени по шкале Knodell, Мetavir и Ishak

41

Особенности гистопатологии жирового гепатоза (неалкогольной жировой болезни печени) у детей

У детей наблюдаются те же морфологические формы неалкогольной жировой болезни печени, что и у взрослых: стеатоз, стеатогепатит, фиброз с возможным развитием цирроза.

В то же время у детей гистологическая картина при жировом гепатозе отличается от таковой у взрослых. Так, баллонизация гепатоцитов, тельца Мэллори, воспалительная инфильтрация в дольках и перисинусоидальный фиброз встречаются реже (табл. 9).

Таблица 9

Гистологические изменения в печени у детей и подростков в сравнениями с показателями у взрослых (Папандреу Д. и др., 2007)

Другим принципиальным отличием является описанное у детей наличие двух гистологических типов стеатогепатита.

Первый тип характеризуется наличием стеатоза, баллонной дистрофии (дегенерации) гепатоцитов и/или перисинусоидального фиброза, при отсутствии изменений в портальных трактах.

Второй тип характеризуется развитием стеатоза, воспалительной инфильтрации и/или фиброза портальных трактов, при отсутствии баллонизации гепатоцитов и перисинусоидального фиброза.

Отмечено, что тип 2 не исключителен для детей, такие же изменения встречаются у взрослых с высокой степенью ожирения.

При обследовании детей с жировым гепатозом (неалкогольной жировой болезнью печени), простой стеатоз обнаруживается в 16%, 1-й тип стеатогепатита — в 17%, 2-й тип стеатогепатита — в 51%, прогрессирующий фиброз — в 8% случаев.

42

ГЛАВА 4

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

Клиническая картина заболевания неспецифична. Дети могут предъявлять жалобы на боли в животе, частота которых, по данным разных авторов, составляет от 42% до 59%. Характерен семейный анамнез: наличие ожирения, гипертонической болезни, сахарного диабета 2-го типа у ближайших родственников. Самым типичным признаком является ожирение, его частота составляет 83%. При обследовании может выявляться гепатомегалия (до 44%), однако

вначальных стадиях болезни она, как правило, не диагностируется. Аcantosis nigricans (гиперпигментация кожи шеи и подмышек, связанная с наличием гиперинсулинемии) наблюдается в 37% случаев НЖБП.

Большинство исследователей сообщают о превалировании мальчиков среди больных детей с НЖБП. В исследовании, использующем АсАТ как серологический маркер гепатоза, НЖБП выявлена у 47% мальчиков и только у 7% девушек. Исследование Сан-Диего, проведенное на аутопсийном материале, обнаружило НЖБП у 10,5% мальчиков по сравнению с 7,4% у девушек.

Средний возраст появления НЖБП жирового гепатоза составляет от 11,6 до 13,5 лет, хотя заболевание может быть диагностировано и у детей двухлетнего возраста. Однако НЖБП более типична для подростков, вследствие действия половых гормонов и развития инсулинорезистентности.

Золотым стандартом диагностики НЖБП является биопсия печени. Особенности гистопатологии НЖБП у детей описаны

вглаве 3.

Несмотря на высокую диагностическую значимость, биопсия печени используется далеко не всегда, так как это инвазивная процедура и может сопровождаться рядом осложнений. В клинической практике диагноз НЖБП чаще устанавливают при наличии у пациента ожирения, связанного с инсулинорезистентностью, повышения уровня АлАТ в сыворотке крови и наличии ультразвуковых признаков жирового гепатоза.

Вкачестве скринингового метода предлагается УЗИ печени.

Культразвуковым признакам жирового гепатоза относят: гиперэхогенность — «яркость» ткани печени (очаговую или диффузную), в сравнении с почечной паренхимой, сниженную визуали-

43

зацию печеночных сосудов и диафрагмы, увеличение размеров печени, бедность печеночной архитектоники, ослабление ультразвуковой волны, наличие локальных геометрических изображений, свидетельствующих о локальном накоплении жира

впечени. Чувствительность УЗИ печени в обнаружении стеатоза составляет 67–84%, специфичность — 77–100% для выраженного стеатоза (более 30% жира в печени) и гораздо меньше для ранних стадий заболевания.

Для диагностики ранних стадий (более 5% жира в печени)

в2009 г. предложен гепаторенальный сонографический индекс,

внорме равный 1,49 (отношение между средними уровнями яркости в области печени и почки) с чувствительностью 90%, специфичностью 90%.

Эластография повышает возможности УЗИ в диагностике НЖБП. В основе метода лежит использование корреляции эластичности ткани печени со степенью выраженности фибротических изменений. Методика эластографии, реализованная

ваппарате «FibroScan» (Компания «Echosens», Франция), представляет собой следующую процедуру: Для определения степени фиброза или наличия цирроза печени применяется индуцированные механические колебания низкой частоты и амплитуды, которые вызывают в печени эластическую волну сдвига, скорость которой прямо пропорциональна степени фиброзной трансформации печени. Скорость прохождения эластических волн по печени оценивается с помощью ультразвука.

Используемый в аппарате FibroScan специализированный датчик запатентованной конструкции совмещает в себе генератор механических индуцированных колебаний и ультразвуковой преобразователь. Обработка полученной информации происходит с применением алгоритма, учитывающего эластичность печени здоровых людей, которая служит точкой отсчета. Данный алгоритм обусловливает узкую специализацию аппарата и, одновременно, его высокую диагностическую точность. Полученная величина эластичности печени выражается в килопаскалях (кПа) и, согласно данным литературы, тесно коррелирует с результатами гистологического исследования по системе METAVIR.

Осуществление диагностики фиброза печени методом эластометрии с помощью аппарата «Фиброскан» имеет ряд преимуществ:неинвазивность, безболезненность и полная безопасность для пациента, отсутствие противопоказаний, возможность проведения без предварительного обследования и подготовки пациента в амбулаторных условиях; время обследования одного пациента 5–7 мин, быстрая интерпретация ре-

44

зультатов, экономичность. Метод высокочувствителен и специфичен, имеет особенно высокую диагностическую значимость в выявлении хронических болезней печени, протекающих с отсутствием клинических проявлений, изменений лабораторных показателей и позволяет избежать проведения пункционной биопсии печени при наличии клинических противопоказаний к ее проведению. Аппарат FibroScan 502 TOUCH предназначен для неинвазивного определения степени фиброза печени методом транзиентной эластометрии а также измерения затухания ультразвука: CAP™ — определение уровня стеатоза (чувствительный и объективный тест). Более подробная нформация о аппаратах серии FibroScan представлена в прил. 6.

Компьютерная томография (КТ) при неконтрастном исследовании выявляет участки жирового гепатоза как участки пониженной рентгеноплотности, которые видны более четко, если вокруг них расположена неизмененная паренхима печени. К признакам жирового гепатоза также относятся: рентгеноплотность, на 10 HU ниже, чем рентгеноплотность селезенки (в норме рентгеноплотность на 8 HU больше, чем у селезенки) и рентгеноплотность <48 или HU <40 HU при выраженном стеатозе (жира более 30%). Контрастное исследование показано для дифференциальной диагностики с опухолями.

При жировом гепатозе можно увидеть кровеносные сосуды печени, которые выделяются на фоне измененной паренхимы печени. Они пересекают области сниженной рентгеноконтрастности, чего не наблюдается при наличии злокачественных новообразований. При контрастном исследовании различия с селезенкой не столь отчетливы.

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) жировая ткань обычно выглядит яркой при визуализации в режиме Т1 и темной при визуализации в режиме Т2. Очаговая жировая инфильтрация печени, в отличие от подкожного отложения жира, обычно не вызывает значительных изменений сигнала. Специальная магнитно-резонансная томография с подавлением сигнала, исходящего от жировой ткани (спектроскопия, химическая визуализация), является более чувствительным методом, чем обычное сканирование в режимах Т1 и Т2. При использовании этих методов жировая инфильтрация печени выявляется в виде участков, характеризующихся пониженной интенсивностью сигнала по сравнению с неизмененной тканью печени. Сравнение всех трех методов визуализации печени показывает, что ультразвук самым чувствительным для обнаружения диффузного стеатоза, в то время как локальный стеатоз лучше диагностируется при КТ и МРТ. Методы визуализации печени при НЖБП представлены на рис. 4–6.

45

Рис. 4. Эхография печени: а — норма; б — НЖБП. Увеличение эхогенности в сравнении с тканью почки

Рис. 5. Компьютерная томография печени при НЖБП: а — без контраста, рентгеноплотность печени 41 HU, селезенки — 56 HU; б — с контрастом, рентгеноплотность печени — 36 HU

Рис. 6. Магнитно-резонансная томография печени при НЖБП:

а— жировая ткань выглядит яркой при визуализации в режиме Т1;

б— жировая ткань выглядит темной при визуализации в режиме Т2

46

Следует отметить, что ни один из методов визуализации не является абсолютным для отличия стеатоза от стеатогепатита и цирроза. Именно поэтому в случае стойких изменений, не изменяющихся в процессе лечения, для уточнения диагноза рекомендуют проводить биопсию печени.

Биохимические пробы печени при НЖБП обычно нормальны или изменены незначительно: наблюдается увеличение уровня γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП), реже — аминотрансфераз. При прогрессировании процесса отмечается стабильное увеличение уровня аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ). Однако эти тесты, как и УЗИ, не позволяет отличить стеатоз от стеатогепатита и цирроза печени.

Белковосинтетическая функция печени нарушается только при высокой активности стеатогепатита или при развитии цирроза печени. У ряда больных могут выявляться биохимические признаки холестатического синдрома (повышение щелочной фосфатазы, ГГТП, холестерина) и нарушения липидного обмена.

Альтернативой пункционной биопсии печени может рассматриваться комплекс биохимических тестов ФиброТест, АктиТест, СтеатоТест, ЭшТест. ФиброТест позволяет установить стадию фиброза печени (F0, F1, F2, F3, F4). Он основан на выявлении в крови 6 специфических протеинов. Согласно этому тесту показатели фиброза измеряются от 0,00 до 1,00. Если значения показаний средние от 0,10 до 0,60, то необходимость биопсии остается для уточнения стадии фиброза. Если значения более высокие и более низкие, то биопсия не нужна и диагноз можно устанавливать по ФиброТесту.

АктиТест позволяет установить степень некровоспалительного процесса в печени по международной общепринятой системе METAVIR (А0, A1, A2, А3). Это обеспечивает легкую и универсальную интерпретацию врачом результатов исследования.

СтеатоТест назначается для уточнения степени выраженности стеатоза печени.

ЭшТест обеспечивает врача важной информацией о характере течения и степени выраженности алкогольного стеатогепатита у злоупотребляющих алкоголем. Комбинации биохимических показателей в предлагаемых тестах и их референтные значения представлены в табл. 10.

Пример результатов исследования представлен в прил. 1. Диагноз жирового гепатоза требует также тщательного из-

учения анамнеза и проведения серологических тестов для исключения других хронических болезней печени, включая гепатиты вирусной этиологии, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит α1- антитрипсина, аутоиммунный гепатит, а также исключения приема гепатотоксичных препаратов и алкоголя, длительного парентерального питания и других причин.

47

Таблица 10

Комбинации биохимических показателей в тестах, альтернативных биопсии печении их референтные значения

48

ГЛАВА 5

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

Дети с НЖБП обычно лечатся и наблюдаются амбулаторно педиатром совместно с гастроэнтерологом и эндокринологом. Опыт лечения у детей еще небольшой, терапия детально не разработана, отсутствуют единые рекомендации по лечению и диспансерному наблюдению больных. Вслед за терапевтами предпринимаются попытки использования средств с различными механизмами действия, поскольку лекарственные препараты с научно доказанным влиянием на метаболизм и выведение липидов из гепатоцитов сегодня отсутствуют. Медикаментозная терапия может только повлиять на последствия НЖБП: снизить уровень ПОЛ; связать и инактивировать токсические субстраты в гепатоците в результате увеличения синтеза детоксикационных субстанций; блокировать активность мезенхимально-воспалительных реакций; замедлить прогрессирование фиброза.

Большинство исследований эффективности медикаментозной терапии НЖБП у детей имеют описательный характер, контроль осуществляется по динамике лабораторных тестов или результатам УЗИ. Единичны небольшие рандомизированные контролируемые исследования в отношении отдельных препаратов, ранее апробированных у взрослых, однако результаты фармакотерапии неоднозначны.

Наибольшее значение при лечении НЖБП у детей придается базисной терапии, которая включает прекращение действия этиологических факторов. К ним относят: ступенчатое снижение массы тела при ожирении, диету, богатую белками и водорастворимыми витаминами, бедную жирами и с полным исключением алкоголя; нормализацию в крови содержания глюкозы, липидов, мочевой кислоты при наличии соответствующих нарушений.

Как правило, при НЖБП с известной этиологией, отсутствием осложнений и нормальными показателями биохимических тестов базисная терапия оказывается достаточной и адекватной, а регрессия жировой дистрофии наблюдается через 3–6 месяцев.

5.1.СТУПЕНЧАТОЕ СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА

Сучетом отчетливой взаимосвязи между НЖБП и ожирением обычно детям рекомендуется нормализация массы тела, хотя эффективность этого подхода оценить трудно, так как трудно добиться долгосрочной и значительной потери массы тела при ожи-

49

рении. Работы по изучению значения снижения массы тела для лечения НЖБП у детей единичны, проведены без гистологического подтверждения диагноза, однако демонстрируют положительное влияние снижения массы тела на состояние печени. Описаны результаты многочисленных диет, в то же время крупные рандомизированные клинические исследования эффективности диеты и снижения массы тела в лечении НЖБП отсутствуют.

Основным методом снижения массы тела у детей является диета, которая включает ограничение энергетической ценности пищи, углеводов с высоким гликемическим индексом (особенно в виде сладких напитков), насыщенных жирных кислот и трансжирных кислот и акцентирует внимание на потреблении продуктов с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (рыба, орехи, растительное масло), пищевых волокон и природных антиоксидантов (цельное зерно злаков, овощи, фрукты). Детям с ожирением рекомендуют 900–1300 килокалорий ежедневно, при белковой нагрузке 1 г белка на 1 кг массы тела. При этом важнейшими правилами терапии являются модификация семейного стола, длительная поведенческая коррекция и психологическая поддержка, пропаганда

иорганизация здорового питания в школе, обязательный контроль врача. Около 80% детей, использующих диеты из популярных журналов без контроля, имеют из-за них проблемы со здоровьем.

Важнейшая составляющая лечебной программы при ожирении

иНЖБП — физическая активность, поскольку мышцы являются основным местом, где утилизируется глюкоза. Физические упражнения способствуют повышению содержания кислорода в миоцитах и утилизации жирных кислот путем окисления, что приводит к снижению их аккумуляции и повышению чувствительности к инсулину. Для детей рекомендуют семейный фитнес, занятия и игры на свежем воздухе. Некоторые исследования продемонстрировали, что дозированная физическая нагрузка приводит к большему снижению массы тела у детей, чем только диета.

Наиболее эффективна комбинация гипокалорийной диеты и физической активности, модификации стиля жизни. Эпштейн и соавт. продемонстрировали долгосрочный эффект 8-месячного изменения стиля жизни и поведения семей с детьми 6–11 лет. Эффект от лечения в плане коррекции массы тела сохранился спустя 10 лет после того, как контроль и обучение семьи были закончены.

Особенно подчеркивается, что снижение массы тела должно быть постепенным, ступенчатым, ибо быстрое снижение массы тела вследствие больших физических нагрузок или голодания может ассоциироваться с нежелательными морфологическими изменениями в печени.

Вслучаях, когда низкокалорийная диета и физическая активность не приводят к снижению массы тела и улучшению морфологической картины печени у взрослых рекомендуют лекарственные средства, индуцирующие снижение массы тела: орлистат (ингиби-

50