6 курс / Гастроэнтерология / Неалкогольная_жировая_болезнь_печени_у_детей_Новикова_В_П_,_Алешина

торов риска, могут быть разные варианты: у одних только стеатоз, а у других быстро развивается стеатогепатит, фиброз и цирроз печени.

Теория внутриутробного программирования Баркера предполагает, что задержка внутриутробного развития плода приводит в дальнейшем к метаболическим расстройствам, ассоциированным с метаболическим синдромом во взрослом возрасте.

Обсуждается также роль экзогенных факторов (гиподинамия, избыточное потребление пищи, богатой жирами и углеводами, стресс, курение), стимулирующих появление и прогрессирование инсулинорезистентности и метаболического синдрома.

2.3.НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ

КЖИРОВОМУ ГЕПАТОЗУ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

У ДЕТЕЙ

Метаболический синдром (МС) относится к группе мультифакториальных заболеваний, в развитии которых важную роль отводят наследственной предрасположенности. На это указывал еще

G.Reaven в 1988 году, объясняя патогенез заболевания (схема 3). Считается, что генетическая предрасположенность играет веду-

щую роль в развитии МС: ее вклад составляет 70%, в то время как средовым факторам отводится только 30%. Генетические факторы способствуют запуску основных звеньев патогенеза МС: инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемии (ГИ), висцерального ожирения, которые вне зависимости друг от друга могут явиться причиной запуска цепи патологических реакций. Кроме того, каждый этап патогенеза наследственно обусловлен и формирование любого нарушения связано с определенным набором генетических маркеров.

Схема 3. Патогенез метаболического синдрома

31

Полигенный характер наследования имеют эссенциальная артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа, гиперурикемия, дислипидемия и жировой гепатоз, развивающиеся при МС, начало формирования которых, лежит в детском и подростковом возрасте.

Предполагается, что развитие жирового гепатоза обусловливают гены, ответственные за возникновение инсулинорезистентности: субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, β3-адренорецепторов (Trpo64Arg (W/R) полиморфизм гена β3-AR), TNF-α, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (Rad-белок, транспортеры глюкозы GLUT-1, GLUT-2, GLUT-4). Также гены, предрасполагающие к дислипидемии, могут составлять генетическую сеть жирового гепатоза: ген аполипопротеина СIII (APOCIII), аполипопротеина E (APOE), аполипопротеина В (APOB), липопротеинлипазы (LPL). АРОСIII — основной компонент липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), регулирующий распад триглицеридов. Полиморфизм этого гена ассоциирован с повышением уровня общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ). APO Е играет важную роль в метаболизме липопротеинов и является важной предпосылкой для возникновения гиперлипопротеинемии и развития атеросклероза. У детей, имеющих атерогенные нарушения в липидном спектре, часто определяется Е4 аллель гена АРОЕ и S2 аллель SstI полиморфизма гена APOCIII. Липопротеинлипаза осуществляет гидролиз триглицеридов в составе хиломикрон. Полиморфизм S447X гена LPL связывают с повышением уровня триглицеридов, нарушениями липидного обмена при сердечно-сосудистых заболеваниях.

В настоящее время существует большой спектр генетических нарушений, которые связаны с МС и его осложнениями, но многие из них недостаточно изучены (табл. 4). Однако связь полиморфизма этих генов с развитием жирового гепатоза не доказана.

Проведенное нами исследование прогностической значимости тестирования генов TCF7L2, APOE, APOCIII, LPL, REN, AGT, ACE, AGTR1, AGTR2, BKR2, NOS3, MTHFR, ADRB1, ADRB2, участвующих в основных обменных процессах, нарушающихся при МС, включавшее 304 ребенка, показало, что генотип С/Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в 4 раза, повышает вероятность развития МС, а в сочетании с неблагоприятным генотипом G/G гена ренина (REN) этот риск возрастает еще больше. Связь полиморфизма генов с развитием жирового гепатоза не установлена.

Полиморфизм других исследованных генов TCF7L2, APOE, APOCIII, LPL, AGT, ACE, AGTR1, AGTR2, BKR2, NOS3, ADRB1, ADRB2, по нашим данным, не ассоциирован с развитием метаболического синдрома.

32

35

Вопрос о наследственной предрасположенности к метаболическому синдрому и жировому гепатозу остается открытым и требует дальнейшего изучения.

Успехи современной генетики в расшифровке генома человека позволяют проводить глубокое исследование и поиск геновкандидатов, ассоциированных со многими мультифакториальными заболеваниями, в том числе и МС. Генетические различия в любом из этих генов могут изменять черты и характер течения заболевания, но каждый из них по отдельности не может вызвать заболевание. Только определенные неблагоприятные комбинации аллелей этих генов на фоне провоцирующих факторов внешней среды могут приводить к развитию МС и его осложнений.

2.4. КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ

МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ

Для диагностики метаболического синдрома у детей в разное время были предложены различные критерии. АТР-критерии III-1 (критерии III отчета образовательной программы США по холестерину, 2001 г.) включали три и более из следующих показателей: уровень триглицеридов в крови ≥110 мг/дл, уровень липопротеидов высокой плотности ≤40 мг/дл, систолическое или диастолическое артериальное давление ≥90 центилей, гликемия натощак ≥110 мг/дл и окружность живота ≥90 центилей. Модифицированные критерии NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) включали три и более из следующих показателей: уровень триглицеридов в крови ≥90 центилей, уровень липопротеидов высокой плотности ≤10 центилей, систолическое или диастолическое артериальное давление ≥90 центилей, гликемия натощак ≥110 мг/дл и окружность живота ≥90 центилей.

Модифицированные АТР критерии III-2 включали три и более из следующих показателей: уровень триглицеридов в крови ≥90 центилей, уровень липопротеидов высокой плотности ≤40(мг/дл), систолическое или диастолическое артериальное давление >95 центилей, гликемия натощак >100 (мг/дл) и окружность живота ≥90 центилей. Распространенность метаболического синдрома у детей и подростков на основании этих критериев уже изучена и описана в литературе (табл. 5).

В 2007 году Международная федерация диабета (IDF) предложила единые критерии для унификации диагностики метаболического синдрома у детей в разных странах.

36

Таблица 5

Распространенность метаболического синдрома у детей и подростков

Принято считать, что у детей в возрасте между 6 и 10 годами, имеющих окружность живота равной или больше 90 центилей по полу и возрасту, метаболический синдром можно предполагать при наличии семейного анамнеза метаболического синдрома, артериальной гипертонии, ишемической болезни или ожирения.

Для возрастной группы 10–15 лет приняты следующие критерии диагностики: ассоциация окружности живота ≥90 центилей по полу и возрасту с одним или двумя из следующих критериев: увеличение триглицеридемии (>150 мг/дл или ≥1,7 ммоль/л), снижение уровня липопротеидов высокой плотности ≤40 мг/дл или <1,03 ммоль/л, систолическое артериальное давление ≥130 мм рт. ст. или диастолическое ≥85 мм рт. ст., гликемия натощак≥100 мг/дл или ≥5,6 ммоль/л (или наличие СД 2-го типа).

Для подростков в возрасте шестнадцать и старше рекомендовано использовать те же критерии, что и у взрослых. Центильные таблицы окружности живота у детей приведены в прил. 1.

2.5. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ

ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

Первое описание НЖБП у детей принадлежит Моран и соавт., которые в 1983 году обнаружили фиброз печени и изменение ее функции у трех детей с ожирением. Начиная с 1984 года, описано большое количество случаев этого заболевания у детей, страдающих избыточной массой тела или ожирением.

Данные по частоте жирового гепатоза, по данным исследований, проведенных с 2000 года, противоречивы (табл. 6). По мнению большинства исследователей, значительный разброс показателей

37

обусловлен трудностью диагностики НЖБП у детей, у которых используются, в основном, неинвазивные методы.

J. B. Schwimmer и соавт. в 2006 году изучили 742 аутопсии печени от детей и молодых людей в возрасте между 2 и 19 годами. Общая частота НЖБП по данным морфологического исследования составила 9,6%, при избыточной массе тела — 16%, при ожирении — 38%. Авторы заключают, что дети и молодые люди с избыточной массой тела или ожирением объясняют 81% случаев НЖБП.

Таблица 6

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков с ожирением

38

ГЛАВА 3

МОРФОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

Для НЖБП характерны общие морфологические признаки жировой дистрофии гепатоцитов, некроза гепатоцитов, воспалительной реакции, перестройки дольковой структуры печени. Данные изменения отражают стадии развития неалкогольной жировой болезни печени. В связи с этим обосновано выделение следующих форм НЖБП: стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз.

Печень при стеатозе увеличена в размерах, поверхность ее гладкая, желтая или красно-коричневая. В гепатоцитах выявляются капли липидов, имеющие на парафиновых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином вид оптически пустых вакуолей (рис. 3).

Рис. 3. Патоморфология печени при НЖБП: а — норма; б — жировой гепатоз

Различают пылевидную, мелкокапельную и крупнокапельную жировую дистрофию (стеатоз) гепатоцитов. При крупнокапельном ожирении гепатоциты увеличиваются в размере, могут принимать перстневидную форму, ядро сдвигается к периферии клетки. Жировые изменения могут проявляться в единичных гепатоцитах (диссеминированное ожирение), в группах гепатоци-

39

тов (зональное ожирение) или по всей паренхиме печени (диффузное ожирение). Для суждения о стеатозе, необходимо ожирение не менее 5–10% гепатоцитов. При неалкогольной форме, стеатоз обычно крупнокапельный, но может быть смешанный с мелкими каплями жира при дисфункции митохондрий. Накопление жира в гепатоцитах возникает чаще центролобулярно, чем перипортально.

При резко выраженном накоплении жира (баллонная дистрофия) гепатоциты погибают, жировые капли сливаются, образуя внеклеточно жировые кисты. В этих участках возникает воспалительная реакция, разрастается соединительная ткань. Подобные изменения характерны для развития неалкогольного стеатогепатита. Определяющими морфологическими критериями НАСГ являются: крупнокапельный стеатоз в комбинации с баллонизацией гепатоцитов в центре долек, наличие воспалительной инфильтрации, возможно развитие перисинусоидального и перицеллюлярного фиброза. В гепатоцитах характерно появление аморфных эозинофильных скоплений — телец Мэллори, но их значительно меньше, чем обычно выявляется при алкогольном ожирении печени. На большом увеличении в цитоплазме пораженных гепатоцитов можно увидеть гигантские митохондрии.

Прогрессирования процесса приводит к фиброзу портальных и перипортальных полей. Вследствие продолжающейся гибели гепатоцитов формируются септальные (фиброзные) прослойки, которые внедряются в паренхиму печени и делят ее на части. Образуются ложные дольки, нарушается архитектоника печени, развивается мелкокоузловой цирроз.

Как описано выше, типичные гистологические признаки неалкогольной жировой болезни печени у взрослых выстроены от «простого» стеатоза к неалкогольному стеатогепатиту, возможным развитием фиброза с переходом в цирроз при тяжелом течении. Для оценки степени активности НАСГ и стадии фиброза печени применяется классификация Брунта (табл. 7).

Таблица 7

Критерии оценки гистологической активности неалкогольного стеатогепатита (по E. M. Brunt, 1999, 2002)

40