6 курс / Гастроэнтерология / Клиническая_гастроэнтерология_Якубчик_Т_Н_2014

В последние годы в структуре болезней поджелудочной железы отмечается быстрый рост заболеваемости хроническим панкреатитом. На 100000 населения за год регистрируется 7-10 новых случаев заболевания хроническим панкреатитом. Отмечена общемировая тенденция увеличения заболеваемости ХП в 2 раза за последние 30 лет. Это связывают с ростом алкоголизма, учащением случаев желудочно-кишечных болезней и заболеваний желчевыводящих путей.

Этиология

Причины развития ХП достаточно разнообразны. Достижения генетических и инструментальных исследований предоставили новые возможности для точной и ранней идентификации этиологических факторов ХП, которые отражены в новой классификации TIGAR-O, названной по первым буквам английских названий факторов риска ХП. Эта классификация представляет наиболее полный перечень возможных причин ХП.

Классификация ХП - TIGAR-O

241

Данная классификация ориентирует на понимание причин, вызывающих ХП и, следовательно, на реализацию соответствующей диагностической и лечебной тактики. В этом ее основное достоинство и привлекательность для практики. Нельзя не отметить, что в ней отсутствуют такие формы, как билиарнозависимый и инфекционный панкреатит, представленные в странах СНГ (В.Т. Ивашкин и соавт., 1990).

Патогенез

Одним из главных механизмов реализации многочисленных этиологических факторов при ХП является задержка выделения и внутриорганная активация панкреатических ферментов, в первую очередь, трипсина и липазы, осуществляющих постепенный аутолиз паренхимы железы. Подобная активация ферментов возможна лишь при условии нарушения целого ряда защитных механизмов.

Защитные механизмы, предохраняющие в норме поджелудочную железу от самопереваривания:

неизмененный метаболизм ацинозных клеток, так как неповрежденную клетку панкреатические ферменты не повреждают;

достаточное содержание ингибиторов ферментов в ткани железы;

щелочная среда ткани железы;

достаточное образование слизи эпителиальными клетками протоков;

неизмененный лимфоотток от железы;

нормальный отток панкреатического сока.

242

Концепция ферментативного аутолиза ткани железы остается ведущей в понимании основных механизмов развития обострений ХП различной зтиологии: алкогольного, билиарного или идиопатического.

«Заброшенный» вследствие рефлюкса в протоки ПЖ сок, содержащий активированный в кишечнике трипсин или желчь, становится пусковым фактором для активации новых порций трипсиногена внутри ацинарной ткани железы, а также для перехода проэластазы в эластазу и активации неактивной формы фосфолипазы А в активную. Следствием этого «саморазвивающегося» процесса – неуклонно прогрессирующего (несмотря на противодействие эндогенных ингибиторов) аутолиза ткани – являются дополнительные обменные нарушения, которые в сочетании с феноменом «уклонения» ферментов в кровь приводят к «панкреатической токсемии». Нарушаются гемо- и лимфодинамика, функциональная активность ряда органов; наблюдаются выраженные сдвиги в калликреин-кининовой системе крови, повышение уровня биогенных аминов, вазоактивных веществ – серотонина и гистамина.

Механизмы патогенеза клинических синдромов при ХП:

Воспаление.

Обструкция панкреатических протоков.

Высокое давление в панкреатической ткани (синдром компартмента).

Фиброз ткани с вовлечением чувствительных нервных окончаний.

Нейропатия, характеризующаяся увеличением в панкреатической ткани числа и диаметра чувствительных нервных окончаний, а также воспалительным повреждением нервных оболочек, облегчающим воздействие токсических субстанций на нервные элементы.

Оксидативный стресс.

С позиций патогенеза выделяют два основных варианта ХП:

кальцифицирующий;

обструктивный.

243

Конкретные механизмы патогенеза при тех или иных этиологических факторах отличаются друг от друга.

Одной из наиболее частых причин формирования ХП является злоупотребление алкоголем. Доказано, что употребление алкоголя в суточной дозе 80-120 мл чистого этанола на протяжении 3-10 лет приводит к развитию хронического панкреатита. По современным данным, употребление алкоголя предшествует формированию ХП у 55-80% пациентов. Еще в начале 70-х гг. была высказана гипотеза о формировании мелких пробочек, которые блокируют отток содержимого из протоков. Исследованиями последних лет было показано, что данные белковые пробочки состоят из панкреатических ферментов и двух других панкреатических секреторных белков (литостатина и белка GP 2), которые обладают уникальными свойствами.

Благодаря своим свойствам, литостатин может:

1.Ингибировать отложение кальция из панкреатического сока, следовательно, уменьшение его уровня ведет к усилению кальцификации пробочек.

2.Способен превращаться в литостатин S1, который спонтанно откладывается на стенках протоков из панкреатического сока, что является начальной фазой формирования белковых пробочек.

Было показано, что длительное употребление алкоголя значительно повышает количество одного из факторов, регулирующих синтез литостатина, что, соответственно, приводит к увеличению концентрации последнего в панкреатическом соке. Действие других панкреатических ферментов на литостатин может приводить к отложению белковых пробочек в мелких протоках поджелудочной железы. Стимуляция секреции поджелудочной железы алкоголем или приемом пищи приводит к освобождению другого белка, обнаруженного в панкреатическом соке, это GP2. Выделение данного белка способствует увеличению вязкости сока поджелудочной железы, что может приводить к дальнейшей преципитации белков.

Отмечено при злоупотреблении алкоголем увеличение синтеза пищеварительных ферментов, что приводит к повышению ломкости гранул с проферментами. Помимо того,

244

алкоголь приводит к увеличению ломкости лизосом с выбросом из них фермента катепсина В, способствующего активации трипсиногена в активную форму – трипсин.

В последние годы было доказано, что алкоголь стимулирует оксидантный стресс в поджелудочной железе и приводит к запуску свободнорадикальных механизмов повреждения.

С недавнего времени как этиологический фактор ХП стало рассматриваться курение. ХП у курящих встречается в 2 раза чаще, и риск развития заболевания растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет. Сочетание систематического употребления алкоголя с курением увеличивает риск развития хронического панкреатита. Курение приводит к истощению запасов витамина С и b-каротина, а также снижает сывороточный уровень других антиоксидантов. При снижении этой защиты происходит повреждение ткани ПЖ свободными радикалами, что значительно повышает риск развития ХП. Курение может редуцировать панкреатическую секрецию бикарбонатов. Снижение их концентрации приводит к вязкости панкреатического сока и к преципитации белка и закупорке протоков железы белковыми пробками. Повышение давления протоков может служить причиной разрыва мелких протоков, выхода ферментов в паренхиму и самопереваривания ПЖ. Курение снижает активность ингибитора трипсина, который представляет собой дополнительный механизм защиты от преждевременной активации протеолитических ферментов в протоках железы. При снижении активности ингибитора трипсина повышается риск внутрипротоковой активации ферментов.

Развитие хронического панкреатита возможно в условиях длительной гиперкальциемии, например, при гиперпаратиреозе или передозировке эргокальциферола. Данная связь панкреатита с гиперкальциемией осуществляется посредством активации выработки трипсина из трипсиногена и путем замедления разрушения выработанного трипсина.

Большое значение в современной панкреатологии уделяется проблеме идиопатических панкреатитов, при которых не удается выявить ни одну из известных причин заболевания. В данную группу включаются несколько разновидностей

245

заболевания, отличающихся друг от друга клинически и патоморфологически.

В последние годы определенное значение в механизме формирования хронического панкреатита стали отводить

генетической предрасположенности к заболеванию. С

обнаружением в 1996 г. мутаций в гене трипсина и ее связи с формированием наследственного панкреатита было открыто новое направление в панкреатологии. Изучены четыре гена, мутации которых предрасполагают к развитию наследственного панкреатита.

Некоторые исследователи рассматривают дефицит al- антитрипсина как фактор, имеющий наследственный характер и не зависящий от воспалительного изменения в поджелудочной железе. Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот (лизина, цистеина, аргинина, орнитина и др.) приводят к развитию особой формы заболевания – врожденного (семейного) хронического панкреатита.

Гиперпаратиреоидизм считается наиболее редкой причиной.

Роль гиперлипидемии окончательно не установлена при ХП. На поджелудочную железу могут воздействовать

токсические вещества (например растворители), лекарственные препараты. Разные группы лекарственных препаратов могут обладать разной степенью риска индукции острого или обострения ХП:

группа высокого риска (диуретики, аспирин, цитостатики

иантиметаболиты, сульфаниламиды, наркотики и антибиотики);

группа возможного риска (препараты кальция, кортикостероиды, нитрофураны, метронидазол и др.);

группа потенциального риска (индометацин, салицилаты, некоторые антибиотики).

Анальгетики способны вызвать развитие ХП у пациентов с

хронической почечной недостаточностью (ХПН),

злоупотреблявших ими. При злоупотреблении анальгетиками возможно образование камней. У пациентов с ХПН другого генеза кальцификации ПЖ нет. При ХПН уремия оказывает прямое токсическое действие с развитием морфологических и

246

функциональных нарушений. Кроме того, изменение профиля гастроинтестинальных гормонов при ХПН нарушает регуляцию панкреатической секреции ферментов и бикарбонатов.

Фиброкалькулезный панкреатический диабет манифестирует клиническими признаками эндокринной недостаточности ПЖ, и сахарный диабет у этих пациентов служит первым и главным критерием диагностики.

Аутоиммунный ХП может встречаться изолированно или как синдром при многих аутоиммунных заболеваниях (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром Шегрена и др.).

В последние годы придается значение вирусным и бактериальным причинам. Среди вирусных агентов,

ассоциированных с панкреатитом, выделяют вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки, цитомегаловирус.

У 25-40% пациентов (в основном женщин) причиной развития хронического панкреатита являются заболевания желчевыводящей системы (дискинезии, холециститы). При заболеваниях желчных путей возникает рефлюкс желчи в проток поджелудочной железы, вследствие чего происходит «внутрипротоковая» активация ферментов. Рефлюкс может сочетаться с повышением внутрипротокового давления вследствие патологии сфинктера Одди. Сама по себе внутрипротоковая гипертензия повреждает базальные мембраны ацинусов, что облегчает процесс самопереваривания.

Морфологической предпосылкой ХП при ЖКБ является наличие общего канала, включающего общий желчный и главный панкреатический протоки у 70-85% людей. Концепция о миграции желчного камня, вызывающего временную закупорку ампулы большого сосочка двенадцатиперстной кишки, что способствует забросу активной желчи в панкреатический проток, является наиболее обоснованной.

При атеросклерозе мезентериальных сосудов и нарушении кровоснабжения железы, а также при белковом голодании основным патогенетическим механизмом оказываются процессы нарушения метаболизма ацинусов, развитие атрофии и последующее разрастание соединительной ткани.

247

Клиника

Клиническая картина ХП складывается из проявлений болевого синдрома, диспепсии, экзо- и эндокринной недостаточности, осложнений заболевания.

1. Болевой синдром. Для всех форм панкреатита ведущим клиническим проявлением является абдоминальная боль (у 95% пациентов). Можно условно выделить несколько вариантов абдоминального болевого синдрома при хроническом панкреатите:

язвенно-подобный (голодные или ранние боли, ночные

боли);

по типу левосторонней почечной колики;

синдром правого подреберья (в 30-40% случаев с желтухой);

дисмоторный (в сочетании с ощущением тяжести после еды и рвотой);

распространенный (без четкой локализации).

В случае типичного болевого синдрома локализация боли зависит от поражения определенных частей железы: в левом подреберье слева от пупка – при поражении хвоста, в эпигастральной области слева от срединной линии – в случаях поражения тела, справа от срединной линии в зоне Шоффара – при патологии головки поджелудочной железы.

Тотальное поражение органа проявляется разлитыми, нередко опоясывающими болями в верхней части живота, в виде «пояса» или «полупояса». Встречаются пациенты, которые жалуются только на боли в спине. Боли возникают или усиливаются через 40-60 мин. после еды (обильная, жирная, жареная, острая пища), и отдают в левую половину грудной клетки, левую лопатку (напоминают стенокардию), в спину.

При поражении головки возможна правосторонняя иррадиация боли в эти же места. Боли усиливаются в положении лежа на спине и ослабевают в положении сидя при небольшом наклоне туловища вперед. Нередко боли возникают ночью, они мучительные, изнуряющие. Пациенты для уменьшения ночных болей подсознательно принимают вынужденное положение, садятся в постель, ноги прижимают к груди («поза перочинного

248

ножа»), при этом уменьшается напряжение капсулы железы. Боли в эпигастрии чаще бывают при ХП, обусловленном

заболеваниями желчевыводящей системы, нежели при ХП алкогольной этиологии (например, боли в левом подреберье в первом случае бывают в 94% случаев, тогда как во втором – лишь в 26%).

Все средства, снижающие секреторную функцию железы (голод, М-холинолитики, Н2-гистаминоблокаторы, антациды, ИПП), снижающие спазм сфинктера Одди и нормализующие тонус 12-перстной кишки (спазмолитики, прокинетики), тормозящие процесс самоактивации ферментов и отек железы (ингибиторы трипсина, мочегонные), уменьшают боль.

2.Диспепсический синдром. У пациентов с ХП расстройства (24%) в виде снижения или отсутствия аппетита, тошноты, чувства быстрого насыщения; эти симптомы часто сопровождают обострения ХП и сочетаются с болями.

Тошнота бывает постоянной и достаточно тягостной, чаще всего обусловлена рефлюксными проявлениями дуоденостаза при дискинезии двенадцатиперстной кишки.

У части пациентов наблюдается рвота, не приносящая облегчения.

При обострении пациенты жалуются на отсутствие или резкое снижение аппетита, в особенности при усилении и учащении болей.

3.Признаки экзокринной недостаточности. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы характеризуется нарушением процессов кишечного пищеварения и всасывания, развитием избыточного микробного роста в тонкой кишке. В результате у пациентов появляются поносы (обильный, неоформленный, маслянистый стул 2-6 раз в сутки), кишечная диспепсия (метеоризм, урчание, переливание), синдромы недостаточного переваривания и недостаточного всасывания. Стул бывает часто сразу после приема пищи, кашицеобразный, плохо смывается в унитазе и считается «классическим» панкреатическим.

Стеаторея служит ранним признаком экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Легкая стеаторея, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями. При

249

выраженной стеаторее появляются поносы от 2 до 6 раз в сутки, кашицеобразный, зловонный, с жирным блеском кал.

Непереносимость жирной пищи, метеоризм, неустойчивый стул и другие диспепсические симптомы указывают на нарушение кишечного переваривания нутриентов, в то время как диарея, стеаторея, и реже – креаторея – на синдром нарушенного всасывания в кишечнике. Такие пациенты быстро худеют, у них появляются все симптомы мальабсорбции: анемия, гипопротеинемия, признаки недостатка жирорастворимых витаминов (А, К, D, Е), отмечаются низкие показатели сывороточного железа, кальция, холестерина. Могут появиться гипопротеинемический отек и депигментация кожи.

4. Эндокринная недостаточность проявляется симптомами сахарного диабета или гипогликемического синдрома (дефицит глюкагона). При диабете, обусловленном панкреатитом, на фоне фиброза и атрофии имеется одновременный недостаток глюкагона и инсулина. В таких случаях появляется ряд клинических особенностей: часты гипогликемия, увеличивается потребность в инсулине, редок кетоацидоз, часты сосудистые осложнения, чаще встречаются ангиоретинопатия, диабетическая нефропатия (гломерулосклероз), полинейропатия.

При физикальном обследовании отмечают сухость и шелушение кожи, глоссит, стоматит (изменения, обусловленные гиповитаминозом). Как правило, у таких пациентов имеется дефицит массы тела.

При осмотре видны разной величины (до 1-3 мм), круглые, красного или рубинового цвета капельки, или пятнышки (микроаневризмы) на коже нижней части груди и туловища, не исчезающие при надавливании – симптом Тужилина.

Пальпировать поджелудочную железу удается только при кистозных и опухолевых процессах. Локальная пальпаторная болезненность в области поджелудочной железы выявляется у половины пациентов. При пальпации живота могут быть отмечены болезненность, ощущения тестоватой или плотной резистентности в области проекции железы: головки – в зоне Шоффара, в точке Дежардена; тела – над пупком (выше его на 2- 3 см); хвоста – в точке Мейо – Робсона.

К признакам ХП относят также левосторонний френикус-

250