6 курс / Гастроэнтерология / Клиническая_гастроэнтерология_Якубчик_Т_Н_2014

щитовидной железе. Яички: в них отмечается атрофия зародышевого эпителия без отложения железа, интерстициальный фиброз, в стенках капилляров обнаруживается железо.

В селезенке, костном мозге и эпителии 12-перстной кишки Fe не выявлено. Обычно Fe отсутствует в головном мозге и нервной ткани.

Клиника

Гемохроматоз – полисиндромное заболевание, клинические проявления которого не являются специфичными.

Наличие клинических признаков гемохроматоза тесно сопряжено со степенью накопления железа в тканях. Критической является концентрация железа, превышающая норму более чем в 10-20 раз. Чаще это происходит после 30-40 лет. У мужчин заболевание проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин.

Выделяют 4 стадии клинического течения гемохроматоза.

1.Латентная – без наличия синдрома перегрузки железом.

2.Бессимптомная перегрузка железом.

3.Синдром перегрузки железом с ранними проявлениями.

4.Синдром перегрузки железом с поражением органовмишеней.

Как правило, начало болезни – постепенное. В течение многих лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудение, снижение половой функции у мужчин, редко – боль в правом подреберье, суставах, сухость и атрофические изменения кожи, атрофия яичек. При обследовании часто отмечается гиперпигментация кожных покровов, гепатомегалия.

В развернутой стадии клиническая картина характеризуется классической триадой: 1) пигментацией кожи, слизистых; 2) циррозом печени; 3) диабетом.

Основные клинические синдромы:

1.Пигментация кожи обусловлена повышенным содержанием меланина в базальном слое и его просвечиванием через атрофичные, поверхностные слои эпидермиса. Цвет кожи грифельно-серый и наиболее выражена пигментация в

221

подмышечных областях, в паху, наружно половых органах, на старых рубцах и открытых частях, во рту. Возможно наличие пигментации слизистой оболочки и сетчатки глаз.

2.Увеличение печени, печень уплотнена, отмечаются сильные боли, механизм которых неясен, предполагают, что это связано с высвобождением из печени ферритина, который обладает вазоактивными свойствами. Важной особенностью цирроза печени при гемохроматозе является удовлетворительная синтетическая функция печени в течение многих лет. Признаки печеночно-клеточной недостаточности обычно отсутствуют, асцит встречается редко, не часто и кровотечение. Увеличивается селезенка. Развиваются признаки цирроза. Первичный рак печени развивается у 15-30% пациентов с циррозом.

3.Сахарный диабет развивается у 25-75% пациентов. Проявляется как инсулино-зависимость, иногда отмечается инсулино-резистентность. Редко осложняется ацидозом и комой. Проявляется жаждой, полиурией, гипергликемией, глюкозурией.

4.Другие эндокринные нарушения – гипогенитализм

(снижение потенции, атрофия яичек, выпадение волос в местах вторичного оволосения, у женщин – аменорея, бесплодие). Гипокортицизм (резкая слабость, понижение АД, выраженное похудание).

5.Поражение сердца – прогрессирующая недостаточность, нарушения ритма, иногда внезапная смерть. Сердце часто имеет шаровидную форму. «Железное сердце» – слабое сердце. Именно тяжелая кардиомиопатия вследствие отложения гемосидерина в миокардиоцитах является основной причиной смерти в молодом возрасте.

6.У 40% пациентов с гемохроматозом отмечаются упорные артралгии с локализацией патологического процесса в пястнофаланговых суставах, реже – коленных, тазобедренных, локтевых. Рентгенологически определяется выраженный остеопороз, субхондральный склероз, неравномерное сужение суставной щели, деформирующий артроз.

7.Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы и нарушения функции тонкого кишечника приводят к синдрому мальабсорбции (потеря массы тела, диарея, стеаторея).

Многообразие клинических проявлений гемохроматоза

222

затрудняет диагностику заболевания на ранних стадиях. Наличие яркой клинической симптоматики является уже следствием необратимой полиорганной недостаточности с присоединением осложнений (печеночная или диабетическая кома, сердечная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, гепатоцеллюлярная карцинома), которые могут стать причиной фатального исхода.

Диагностика

В диагностике гемохроматоза помогает наличие случаев заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенное содержание железа в сыворотке крови, наличие множественных органных поражений.

Лабораторные данные. Биохимические исследования выявляют мало изменений, на поздних стадиях – изменения, характерные для цирроза печени, а также выявляются изменения, характерные для сахарного диабета.

Уровень Fe больше чем 37 мкмоль/л в сыворотке крови. Норма Fe в сыворотке крови – мужчины – 10,6-28,3 мкмоль/л, женщины – 6,6-26,0 мкмоль/л. Клиническая значимость данного показателя невысокая, нормальные значения не исключают повышенное накопление Fe. Увеличивается экскреция Fe с мочой. Десфераловая проба считается положительной, если после в/мышечного введения 0,5-1 г десферала за сутки с мочой выделяется больше 5-10 мг железа.

О перегрузке железом свидетельствуют изменения процента насыщения трансферрина железом (>45%, норма – 2040%); общей железосвязывающей способности сыворотки крови (<28 мкмоль/л, норма – 20-62 мкмоль/л.); уровня ферритина (у мужчин >300 мкг/л, у женщин >200 мкг/л, норма – 10-200 мкг/л).

Наиболее чувствительным диагностическим тестом считается уровень ферритина (Фр) в сыворотке крови. Фр – основной клеточный белок, накапливающий железо. Его концентрация пропорциональна запасам железа в организме. Однако она имеет диагностическую ценность лишь при неосложненном избытке железа и не позволяет достоверно диагностировать прецирротическую стадию гемохроматоза. При выраженном некрозе гепатоцитов уровень ферритина в

223

сыворотке повышается за счет его высвобождения из клеток печени. Нормальные значения не исключают избыточное накопление железа. Этот показатель можно использовать для контроля эффективности лечения.

Ранним проявлением гемохроматоза является повышение процента насыщения трансферрина (Тф%). Определение показателя Тф% является наиболее доступным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом. Если Тф%>45%, то следующей ступенью является генетическое тестирование на наличие мутаций C282Y/H63D. Если же пациент является гомозиготным носителем C282Y или сложным гетерозиготным носителем C282Y/H63D, диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведения биопсии печени.

Биопсия кожи выявляет отложение меланина. Пункционная биопсия печени является лучшим методом

подтверждения диагноза, а также позволяет определить выраженность фиброза или цирроза печени и степень накопления железа. Количество железа в биоптате коррелирует с общим запасом железа в организме. Срезы окрашивают реактивом Перлса и оценивают степень отложения Fe визуального (от 0 до 4+) в зависимости от процента окрашивания паренхиматозных клеток (0-100%). Определяют печеночный индекс железа (содержание железа в микромолях на 1 г сухой массы, деленное на возраст в годах), который увеличивается более 1,9 (норма ≤1,9). При первичном гемохроматозе содержание Fe в печени увеличивается в 40 раз, при вторичном – в 3-5 раз.

При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (КТ) степень ослабления сигнала печенью коррелирует с уровнем ферритина в сыворотке, но этот метод исследования не позволяет выявить перегрузку печени железом в тех случаях, когда его содержание менее чем в 5 раз превышает норму (40% пациентов). Точность определения значительно увеличивается при КТ с использованием двух уровней энергии.

Железо, которое является естественным парамагнитным контрастным веществом, можно определять методом магнитно-

резонансной томографии (МРТ). При перегрузке железом значительно уменьшается время релаксации при исследовании в

224

Т2-режиме.

Хотя с помощью КТ и МРТ можно выявить значительную перегрузку железом, данные методы не позволяют точно определить его концентрацию в печени.

Проведение молекулярно-генетического анализа, включая

HLA-типирование и ПЦР-диагностику мутаций гена гемохроматоза, позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводят с другими формами вторичной перегрузки железом. При циррозе, не связанном с наследственным гемохроматозом (например, при алкогольной болезни печени и вирусном гепатите С), иногда могут повышаться уровни железа и ферритина в сыворотке, а также степени насыщения трансферрина железом. Все сомнения разрешаются при биопсии печени и/или проведением молекулярно-генетического анализа.

Лечение

Пациентам с гемохроматозом рекомендуется ограничить потребление продуктов, богатых железом, а также водорастворимыми углеводами с учетом сахарного диабета.

Диета «П» (исключая рыбу, яйца, мед, яблоки и др.) Однако диетические ограничения не имеют принципиального значения.

Регулярные кровопускания (флеботомии) на сегодняшний день считаются самым эффективным и безопасным методом лечения гемохроматоза. При этом из тканевых депо удаляется до 130 мг/сутки железа. Регенерация крови происходит чрезвычайно быстро, синтез гемоглобина ускоряется в 6-7 раз по сравнению с нормой. Необходимо удалять большие объемы крови, поскольку с 500 мл крови выводится только 250 мг железа, а в тканях содержится в 200 раз больше. Кровопускание по 500 мл производят 1 раз в неделю, а при согласии пациента 2 раза в неделю, до тех пор, пока уровни Fe и ферритина в сыворотке, а также степень насыщения трансферина Fe не снизятся до нижней границы N. Обычно это 1-2 года, а затем по 500 мл каждые 1-3 месяца.

225

За первый год удаляется 10-13 гFe и до 25 г в течение 2-х лет. Это приводит к улучшению самочувствия, улучшению биохимических показателей, улучшению функции печени, поджелудочной железы, снижению слизи, течение же артропатии не изменяется.

Учитывая скорость накопления Fe от 1,4 до 4,8 мг/сут, для предотвращения его накопления каждые 3 месяца удаляют 500 мл крови. Но надо помнить, что при снижении уровня Hb до 100 г/л увеличивается всасывание железа вдвое – в связи с чем временно кровопускание прекращается.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации заболеваний печени, снижение гематокрита после каждого сеанса флеботомии не должно превышать 20%. Учитывая, что лечение носит пожизненный характер, дальнейшие флеботомии проводятся 4-6 раз в год до поддержания уровня ферритина ≤50 мкг/л.

Как правило, переносимость флеботомий удовлетворительная. С целью предотвращения развития гиповолемии рекомендуется употреблять достаточное количество жидкости (около 2 л) до и после проведения процедуры, а также воздерживаться от употребления алкоголя и кофеина.

Еще одним методом коррекции, иногда и при первичном гемохроматозе, является прием препарата десферал (дефероксамин). Препарат образует комплекс с железом, освободившимся из ферритина и гемосидерина, и выводит его с мочой. Десферал не связывает железо в гемоглобине, миоглобине, трансферрине и железосодержащих ферментах. Препарат назначают в 10% растворе (25-50 мг/кг в сутки) внутримышечно, подкожно или внутривенно, капельно. Длительность курса 20-40 дней. По сравнению с кровопусканием десферал выводит в 10 раз меньше железа и обладает значительным количеством побочных реакций (аллергические реакции, артериальная гипотензия, судороги, диспептические явления, тромбоцитопения, снижение остроты зрения). Исходя из этого, терапия десфералом показана только при невозможности проведения кровопусканий, пациентам с анемией, при поражении сердца (для ускорения выведения железа), гипоальбуминемии. Среди новых комплексообразующих лекарственных средств – деферазирокс в дозе 20 мг/кг в сутки.

226

Для улучшения функционального состояния гепатоцитов используют соответствующее лечение (как при гепатитах и циррозах печени).

Эффективность лечения оценивают по динамике клиниколабораторных показателей – уменьшению астенического синдрома, гепатомегалии, декомпенсации углеводного обмена, гиперферментемии, пигментации кожи. При этом цирроз печени, деструктивные артриты, инсулинозависимый сахарный диабет остаются потенциально необратимыми.

Единственным методом лечения для пациентов с терминальными стадиями развития гемохроматоза при наличии декомпенсированного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (при условии ее резектабельности) является

ортотопическая трансплантация печени (ОТП). Результаты ОТП у пациентов с гемохроматозом по сравнению с ОТП по поводу других заболеваний печени свидетельствуют о меньшем проценте выживаемости. Самыми частыми причинами смерти пациентов с гемохроматозом после ОТП являются грибковые инфекции и сердечная недостаточность.

В последние годы обсуждается возможность применения генетических методов лечения пациентов с гемохроматозом.

Прогноз

Прогноз во многом определяется степенью и длительностью перегрузки железом. Поэтому важное значение имеют ранний диагноз и лечение. 10-летняя выживаемость пациентов, не имеющих до начала флеботомий цирроза печени или сахарного диабета, составляет 70% или не отличается от таковой у соответствующих по возрасту и полу здоровых людей

Прогноз у пациентов с гемохроматозом лучше, чем у пациентов с алкогольным циррозом, прекративших употребление алкоголя. Однако тяжесть заболевания у пациентов с гемохроматозом значительно усугубляется, если они злоупотребляют алкоголем. Риск развития ГЦК у пациентов с гемохроматозом при наличии цирроза печени возрастает примерно в 200 раз и не снижается при выведении железа из организма.

227

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация)

Это редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением биосинтеза церулоплазмина и транспорта меди, приводящее к увеличению содержания меди в тканях и органах, прежде всего в печени и головном мозге.

Впервые это заболевание было описано английским неврологом Вильсоном (S.Wilson) в 1912 г. в статье «Прогрессирующая лентикулярная дегенерация: семейное заболевание нервной системы (НС), сочетающееся с циррозом печени», (лат. lenticularis, чечевицеобразный).

В МКБ-10 относится к Классу IY, к рубрике Е.83 – болезнь Вильсона-Коновалова.

Эпидемиология

Распространенность болезни Вильсона-Коновалова в разных регионах мира в среднем 1:30000 при частоте гетерозиготного носительства около 1%. Частоту заболевания разные авторы оценивают по-разному. Болезнь часто встречается среди евреев, лиц восточно-еврейского происхождения, арабов, а также на юге Италии, в Японии, Индии, особенно в областях, где распространены браки между родственниками. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет.

Этиология

Заболевание передается по аутосомно-рециссивному типу. Мутантный ген картирован в области ql4.13-q21.1 хромосомы 13. Болезнь обусловлена наследственным дефектом одной из медьтранспортирующих АТФаз Р-типа, содержащих 6 металлсвязывающих районов (АТФ7Б).

Патогенез

Следствием генетического дефекта является разной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению ее в гепатоцитах.

228

С пищей в сутки поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова – только 0,2-0,4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме, несмотря на повышенное выделение с мочой – до 1 г/сут.

Включение меди в церулоплазмин происходит в аппарате Гольджи при участии гена гепатоцеребральной дистрофии. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.

При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит ее депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5% пациентов определяется нормальный уровень церулоплазмина.

При биопсии печени у таких пациентов имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение ее с мочой.

Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Ее накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е. Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение

229

активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи. Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительновосстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.

Вначале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Мэллори.

Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

ВIII стадии усиленное накопление меди в печени приводит

кфиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в органахмишенях (головном мозге, печени, роговице, дистальных отделах почечных канальцев) приводит к развернутой картине болезни.

Морфология

Степень изменений ткани печени может быть разной – от перипортального фиброза до выраженного крупноузлового цирроза. Концентрация меди в ткани печени, в норме составляющая 16-30 мкг на 1 г сухой ткани, у пациентов достигает 3000 мкг/г еще до появления клинических и патоморфологических признаков болезни. Накопление меди в печени, закономерно наблюдаемое при холестазе любой этиологии, никогда не превышает 200 мкг/г, а уровень церулоплазмина плазмы у большинства этих пациентов нормальный.

В почках – жировые и гидронические изменения, отложения меди в проксимальных извитых канальцах.

230