6 курс / Гастроэнтерология / Клиническая_гастроэнтерология_Якубчик_Т_Н_2014

Эпидемиология

Эпидемиология не изучена из-за малой распространенности. Болеют мальчики и девочки с одинаковой частотой.

Морфология

Макроскопически без патологии. Гистологическая картина нормальная. При электронной микроскопии могут выявиться патологические изменения митохондрий и пероксисом.

Клиника

Нередко выраженная хроническая желтуха. Другие субъективные признаки (утомляемость, боль в правом подреберье, снижение аппетита) неотчетливы. Печень не увеличена, изредка незначительно увеличена.

Диагностика

Лабораторные данные

Вкрови повышено содержание билирубина, в основном за счет конъюгированного.

Вмоче билирубинурия, потемнение мочи, периодически повышенное выделение уробилина.

Общий уровень копропорфинов в моче повышен как при холестазе, за счет изомера I (65% от всех).

Другие методы диагностики

После нагрузки бромсульфалеином отмечается повышенная задержка красителя через 45 мин., а вторичного повышения концентрации, как при синдроме Дабина-Джонсона, не происходит.

При рентгеновском исследовании нормальные результаты,

т.е. контрастируется желчный пузырь при пероральной холецистографии.

При исследовании лидофенином печень, желчный пузырь и желчные протоки не визуализируются.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз с другими гепатозами и с другими заболеваниями печени, сопровождающимися нарушением пигментного обмена.

211

Лечение

Лечениене разработано. Пациенты обычно сохраняют работоспособность и общее удовлетворительное состояние. Имеются наблюдения, когда различные наследственные гипербилирубинемии выявляют у одних членов семьи синдром Дабина-Джонсона, а у других Ротора, а также у одного и того же пациента отмечено чередование конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемий. Подобные наблюдения свидетельствуют об условностях этих синдромов и сложности механизма наследования.

Прогноз

Прогноз благоприятный, течение многолетнее, без существенных нарушений общего состояния. Периодически возможно обострение под давлением тех же факторов, что и синдрома Дабина-Джонсона. Оба эти синдрома могут привести к развитию желчнокаменной болезни.

212

ГЕМОХРОМАТОЗ

Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет) – это наследственное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием железа в кишечнике и отложением в органах и тканях железосодержащих пигментов (преимущественно в виде гемосидерина) с развитием фиброза.

Гемохроматоз впервые был описан Труссо в 1871 г., как симптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени с накоплением Fe в организме.

Термин «Гемохроматоз» предложен Реклингхаузеном в 1890 г. Чуть позже J.H. Sheldon высказал предположение о наследственном характере данного заболевания, а в 1972 г. М. Simon доказал генетическую природу гемохроматоза, обнаружив его тесную связь с антигенами гистосовместимости HLA. И только в 1996 г. J.N. Feder с соавторами удалось идентифицировать ген наследственного гемохроматоза (HFE), мутации которого наиболее часто приводят к развитию данного заболевания. В 2000-2004 гг. описаны мутации других генов, приводящие к развитию гемохроматоза.

Внастоящее время термин «гемохроматоз» используется в качестве синонимичного клинико-патологического синдрома, который обусловлен не только генетически-детерминированной перегрузкой железом, но и другими более редкими причинами, которые были описаны в последние годы.

ВМКБ-10 относится к Классу IY, к рубрике Е.80.1 – гемохроматоз.

Классификация синдрома перегрузки железом

Наследственный гемохроматоз

HFE-ассоциированный (HFE1)-тип 1:

C282Y/C282Y

C282Y/H63D

Другие HFE мутации

Не HFE-ассоциированный:

Ювенильный гемохроматоз (HFE 2) – тип 2

213

o 2А тип – мутации гена гепсидина

o 2В тип – мутации гена гемоювелина

Мутации гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина 2 типа (TFR 2) – тип 3.

Аутосомно-доминантный, обусловленный мутацией гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина (HFE 4) – тип 4.

Африканский синдром перегрузки железом.

Вторичная перегрузка железом (приобретенный синдром перегрузки железом)

Анемии с неэффективным эритропоэзом o Талассемии

o Сидеробластные анемии

o Хроническая гемолитическая анемия o Апластическая анемия

o Дефицит пируваткиназы

Алиментарная перегрузка железом (синдром Банти)

Парентеральная перегрузка железом o Трансфузии эритроцитарной массы o Железо-декстрановые инъекции o Длительный гемодиализ

Хронические заболевания печени o Поздняя кожная форма порфирии

o Хронический вирусный гепатит В и С o Алкогольная болезнь печени

o Неалкогольный стеатогепатит

o Портокавальное шунтирование крови

Дисметаболический синдром перегрузки железом o Неонатальный синдром перегрузки железом o Ацерулоплазминемия

o Врожденная атрансферринемия

Наследственный гемохроматоз

Эпидемиология

Распространенность – 1:200-1:300 (в европейской популяции). На севере Западной Европы особенно распространена мутация C282Y-HFE-гена, в США и Канаде –

214

H63D-HFE-гена. Гетерозиготное носительство патологического гена отмечается у 10-13% населения. Мужчины болеют предположительно в 10 раз чаще женщин, чаще в возрасте 40-60 лет, а женщины после менопаузы. Распространенность заболевания – 3-8 на 100 тыс. населения.

Средняя частота встречаемости мутации гена C282Y – 3,7%, частота генотипа C282Y/C282Y – 0,7-0,8%, средняя частота встречаемости мутации H63D – 15,7%, частота генотипа H63D/H63D до 3% среди населения Республики Беларусь (Л.Н. Сивицкая, Е.Н. Кушнеревич, Н.Г. Даниленко, О.Г. Давыденко, 2007).

Этиология

В настоящее время доказана роль генетических факторов, связь с HLA-A – системы гистосовместимость. Дальнейшие исследования в этом направлении позволяли считать, что ген

расположен между Д6S2238 и Д6S2241 (FedezJ.N. и др., 1996 г.), на 3-4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. В 1996 г. был затем

выделен новый ген, обозначенный как HLA-Н, мутация этого гена (Цис 282 Тир) встречается у пациентов с гемохроматозом в 85% случаев. Тем не менее, еще предстоит изучить кодируемый данным геном белок и его роль в обмене железа.

Патогенез

Патогенез еще недостаточно изучен. Классический гемохроматоз представляет собой ступенчатый процесс, начинающийся мутацией HFE-гена (C282Y или H63D), нарушением насыщения трансферрина, увеличением сывороточного ферритина и завершающийся депонированием железа в жизненно важных органах, прежде всего в печени, с формированием фиброза и цирроза.

Белок HFE вырабатывается во всех тканях, за исключением головного мозга, в наибольших количествах – в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме HFE-белок взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину – белку-переносчику железа. Основная роль белка HFE в криптальных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином, которые

215

выступают в роли чувствительных рецепторов запасов железа в организме. В случае мутации C282Y HFE-белок полностью теряет способность связываться с TFR1; при мутации H63D аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. В нормальных условиях повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TFR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушать TFR-опосредованный захват железа криптальными клетками, что формирует ложный сигнал о низком содержании железа в организме. Вследствие снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1 (divalent metal transporter –

двухвалентный транспортер металлов), в результате чего усиливается захват железа. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, происходит его избыточное накопление в клетках. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60-83% пациентов с наследственным гемохроматозом (НГХ).

На сегодняшний день выделены модифицируемые (изменяемые) и немодифицируемые (неизменяемые, генетические) факторы, которые определяют степень перегрузки железом.

Модифицируемые факторы, влиящие на перегрузку железом при гемохроматозе

216

Генетические факторы, влияющие на перегрузку железом при гемохроматозе

Пол

Мутантные гены НГХ и степень перегрузки железом

HFE +

Гепсидин +++

Гемоювелин +++

Трансферриновый репептор 2-го типа +++

Ферропортин ++

Модифицирующие гены Ср? TNF?

Женский пол оказывает наибольшее влияние на биохимическую пенетрантность, особенно в предклимактерический период. Среди женщин, перенесших гистерэктомию или достигших менопаузы до 50 лет, концентрация железа в печени (HIC) выше по сравнению с теми, кто перенес это в старшем возрасте, в то время как связи между количеством беременностей и тяжестью перегрузки железом среди женщин, гомозиготных по C282Y, выявлено не было. До недавнего времени защитный эффект женского пола на выраженность перегрузки железом рассматривали исключительно с точки зрения ежемесячной физиологической потери крови во время менструаций. Однако на сегодняшний день получены некоторые данные, предполагающие, что в этот процесс могут быть включены и генетические факторы.

Одним из основных модифицируемых факторов является употребление алкоголя. В экспериментах на животных показано, что прием алкоголя ассоциируется с падением регуляции экспрессии тРНК гепсидина в ткани печени, и этот эффект in vitro может быль ликвидирован путем блокирования алкогольметаболизирующих ферментов. Поскольку гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, описанные процессы могут приводить к большей абсорбции железа у пациентов, употребляющих алкоголь. Предполагается, что в механизмах регуляции синтеза гепсидина существенное значение имеет ген HFE, который может приводить к неконтролируемому выделению железа из макрофагов и энтероцитов.

217

Предикторы прогрессирования заболевания печени. Не вызывает сомнения тот факт, что развитие фиброза и цирроза печени зависит от степени перегрузки железом. Однако не только избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза. Установлено, что этот процесс зависит также от внешних (модифицируемых) и генетических (немодифицируемых) факторов.

Генетические факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе

Примечание: *НIC – концентрация железа в печени

Мужской пол относится к независимым факторам риска развития фиброза и цирроза печени при гемохроматозе. Если раньше считалось, что это обстоятельство обусловлено большей степенью перегрузки железом у мужчин, то в настоящее время имеются сведения о том, что риск развития фиброза печени у мужчин выше даже при условии идентичного между полами употребления алкоголя.

Роль профиброгенного действия цитокинов (TGFβ-1, TNF-α) в развитии фиброза печени при гемохроматозе продолжает активно изучаться. Цитокины регулируют воспалительный ответ

218

на повреждение гепатоцитов и модулируют фиброгенез в печени как in vivo, так и in vitro (табл. 4).

Продолжается изучение токсического действия избыточного накопления железа на гепатоциты вследствие образования свободных радикалов. Предполагается, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов (глутатион-S- трансфераза-Р1. миелопероксиаза) участвует в прогрессировании фиброза печени при гемохроматозе. Показано также, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов имеет фенотипические проявления. Так, у гомозигот C282Y мутация гена глутатион-трансферазы в 105-м кодоне, которая приводит к снижению функциональной активности фермента, значительно чаще встречается среди лиц с признаками цирроза печени по сравнению с лицами, свободными от данной патологии.

Внешние факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе:

Алкоголь +++ (>60 г этанола в стуки повышает риск развития цирроза печени в 9 раз).

Стеатоз печени: по результатам двух исследований ±, вероятно +.

Вирус гепатита С ±, вероятно +.

Другие (лекарства).

Доказано, что у пациентов с гемохроматозом, злоупотребляющих алкоголем, отмечается ускорение темпов прогрессирования поражения печени. Прием более 60 г (в пересчете на чистый этанол) алкоголя в сутки ассоциируется со значительным ростом частоты развития цирроза у пациентов с гемохроматозом – 61,1% против 7% среди лиц, не употребляющих алкоголь. Показано, что среди пьющих пациентов цирроз развивается в более молодом возрасте. Это объясняется тем, что алкоголь и избыточное железо ускоряют процессы свободнорадикального окисления.

Выявлена достоверная связь между гистологически верифицированным стеатозом до начала проведения флеботомий и наличием фиброза в печени.

Изучение большой когорты пациентов с вирусным гепатитом С показало, что обнаружение у них HFE-мутации

219

было ассоциировано с мостовидным фиброзом или циррозом, что подтверждает участие гена наследственного гемохроматоза в прогрессировании фиброза печени. Кроме того, при комбинации гемохроматоза с вирусным гепатитом С развитие цирроза печени наблюдается в значительно более молодом возрасте. Вероятно, синергическое взаимодействие вируса гепатита С и HFE-мутации влияет на прогрессирование поражения печени при гемохроматозе.

Отличительной особенностью гемохроматоза является избыточное накопление железа в паренхиматозных клетках в виде гемосидерина и ферритина. Вследствие токсических взаимодействий образуются свободные радикалы, которые приводят к перекисному окислению липидов (ПОЛ) клеточных мембран, лизосом, митохондрий. В результате клетки гибнут, а стимулированный железом синтез коллагена способствует развитию соединительной ткани в органах-мишенях. Органымишени – это печень, сердце, эндокринная система, кожа, суставы.

Морфология

Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани типа фиброза. Кожа и внутренние органы имеют ржавобурый цвет, особенно пигментирована печень.

Архитектоника печени вначале сохранена, затем в итоге развивается крупноузловой цирроз. У пациентов с ЦП и с наличием в печени участков, не содержащих Fe, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Вподжелудочной железе выявляются фиброз, дегенерация паренхимы с отложением Fe в ацитарных клетках, макрофагах, островках Лангерганса и в фиброзных тканях. Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, дегенерация волокон не характерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий. Значительно истончается кожа. Волосяные фолликулы и сальные железы не выражены. Характерно повышение меламина

вбазальном слое, и железа.

Вэпидермисе железо обычно отсутствует.

Отложения железа выявляются в эндокринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в

220