6 курс / Гастроэнтерология / Клиническая_гастроэнтерология_Якубчик_Т_Н_2014
.pdfНакопление меди в ЦНС сопровождается симметричным размягчением ткани головного мозга в области оболочки чечевидного ядра, часто с образованием кистозных полостей, иногда с размягчением хвостатого ядра, таламуса и коры мозга.
Кольцо Кайзера-Флейшера образуется при отложении содержащего медь пигмента в десцементовой оболочке по периферии задней поверхности роговицы. Если церулоплазмин в сыворотке меньше 20 мг/дл, то кольцо есть, если больше 20 мг/дл
– кольца нет.
Клиника
Клиническая картина характеризуется многообразием, клинические проявления могут появиться в любом возрасте, но чаще – в подростковом.
У детей в основном поражается печень и в дальнейшем присоединяется неврологическая симптоматика. Если заболевание проявляется после 20 лет, отмечаются и неврологические симптомы.
Главные клинические признаки:
Печеночные признаки – цирроз печени, хронический активный гепатит, фульминантная печеночная недостаточность. На начальной стадии изменения в печени неспецифические – мелко- и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз. Далее развивается клиника хронического гепатита высокой степени активности с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании – цирроз печени с портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью. Фульминантная печеночная недостаточность
– редкое проявление гепатоцеребральной дистрофии. Развивается у подростков и молодых людей. Характерные признаки, позволяющие дифференцировать ее с фульминантным гепатитом вирусной этиологии: небольшое повышение активности трансаминаз (с преобладанием повышения активности АСТ), низкий уровень щелочной фосфатазы, крайне низкий уровень альбумина в сыворотке крови, высокий уровень прямого и непрямого билирубина (внутрисосудистый гемолиз),
231
гемоглобинурия, высокий уровень меди в сыворотке печени и ее экскреции с мочой. Часто сопровождается гемолитической анемией, связанной с массивным высвобождением меди из печени. Почти у всех пациентов гепатит развивается уже на фоне цирроза. Единственный эффективный метод лечения – трансплантация печени.
Существует абдоминальная форма Керара – поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью. В дебюте – развитие отечно-асцитического синдрома, степень выраженности которого не соответствует выраженности других признаков портальной гипертензии. Постоянное наличие большого количества несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение ее не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.
Неврологические признаки – экстрапирамидные, церебеллярные, псевдобульбарные нарушения, судорожныеприпадки.
Две основные формы заболевания – ригидноаритмогиперкинетическая, или ранняя, и дрожательная – значительно различаются по своим клиническим проявлениям.
Первая характеризуется быстрым развитием общей ригидности и наличием неритмичных гиперкинезов атетоидного или торсионно-спастического характера. Эта форма заболевания начинается в детском возрасте – от 7 до 15 лет. Висцеральные расстройства могут проявляться раньше – в возрасте 3-5 лет. Как правило, выражены признаки печеночной патологии, которые часто предшествуют развитию неврологической симптоматики.
Флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до тремора всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда пациентов может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, "порхающий".
Мышечная дистония наблюдается у всех пациентов. Проявления дрожательно-ригидной формы различной выраженности. Определяется гипомимия, гиперсаливация, затрудненная монотонная речь, снижение интеллекта.
232
Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим разные группы мышц. В развернутой стадии выявляется гиперкинез по типу "бьющихся крыльев", к которому могут присоединяться интенционный компонент, дизартрия, дисфагия, мозжечковые расстройства, миоклонии. Без специфической терапии нарастание симптоматики приводит к выраженным контрактурам, обездвиженности, грубой деменции.
У пациентов с экстрапирамидной патологией могут развиваться пирамидные моно- и гемипарезы. Такие случаи относятся к экстрапирамидно-корковой форме гепатоцеребральной дистрофии, которая отличается от других форм значительным поражением коры больших полушарий. У таких пациентов часто отмечаются эпилептические припадки общего и особенно джексоновского характера, тяжелое нарушение интеллекта с грубыми нарушениям личности.
Психические нарушения могут иметь место и у пациентов с другими формами заболевания. Они характеризуются изменениями эмоционально-волевой сферы, снижением психической активности и интеллекта.
Наряду с этим наблюдаются случаи доброкачественного течения гепатоцеребральной дистрофии, когда у пациентов в течение длительного времени неврологическая симптоматика отсутствует или имеются очень легкие симптомы, которые не нарушают их трудоспособности. Такие пациенты, как правило, выявляются случайно при обследовании их семей, с развернутой картиной заболевания.
Почечные причины – канальцевые нарушения (глюкозурия, урикозурия, аминоацидурия, гиперкальциемия), снижение клубочковой фильтрации, дистальный ренальный тубулярный ацидоз приводит к развитию нефролитиаза. Поражение почек проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Как ранний симптом, может наблюдаться макро- и микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин. Часто встречается почечный канальцевый ацидоз, который может приводить к образованию камней.
233
Офтальмологические причины – кольцо Кайзера-
Флейшера, катаракта (содержащие медь отложения в капсуле хрусталика). На поздних стадиях болезни появляется кольцо Кайзера-Флейшера – это зеленовато-коричневое кольцо по периферии роговицы. Вначале оно появляется на верхнем полюсе. Если церулоплазмин в сыворотке меньше 20 мг/дл, то кольцо есть, если больше 20 мг/дл – кольца нет.
Выявляется с помощью щелевой лампы – при осмотре окулистом.
Кольцо Кайзера-Флейшера у пациента с симптомами Болезни Вильсона - Коновалова
Другие изменения:
-Дерматологические – голубые лунки у ногтевого ложа, сосудистая пурпура, гиперпигментация кожи, acantosis nigricans.
-Мышечно-скелетные – деминерализация костей, ранний остеоартроз, субартикулярные кисты и фрагментация околосуставной костной ткани. Изменение позвоночника за счет отложения дигидрата пирофосфата кольца.
-Гематологические – острый сосудистый гемолиз; гемолиз способствует образованию камней в желчном пузыре.
-Эндокринологические – аменорея, спонтанные аборты, задержка полового развития, гинекомастия, гирсутизм, ожирение, гипопаратиреоидизм.
-Сердечно-сосудистые – кардиомиопатия, аритмия.
-Желудочно-кишечные – холелитиаз, панкреатит, спонтанный бактериальный перитонит.
Течение прогрессирующее, с периодами ремиссий и
234
обострений. По стадиям болезнь Вильсона-Коновалова можно разделить на преклиническую и клиническую: печеночную и/или преневрологическую и неврологическую. Н.В. Коновалов в
1960 г. выделил 5 форм гепатолентикулярной дегенерации:
абдоминальную (печеночную), ригидно-аритмогиперкине- тическую (раннюю), дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую. При последних 4-х формах гепатит может протекать латентно, то есть без видимых клинических признаков поражения печени.
Диагностика
Диагностика основывается на характерных клинических симптомах и признаках нарушения обмена меди.
Основные тесты для диагностики болезни ВильсонаКоновалова:
обнаружение кольца Кайзера-Флейшнера;
выявление снижения содержания церулоплазмина в сыворотке крови до уровня <20 мг/дл (норма 20-40 мг/дл, 1,52- 3,31 мкмоль/л): уровень <5 мг/дл – абсолютное доказательство болезни Вильсона-Коновалова; умеренное снижение может встречаться у гетерозиготных носителей гена, при циррозе печени другой этиологии, при синдроме мальабсорбции, нефротическом синдроме и др.; у 10-15% пациентов с абдоминальной формой заболевания уровень церулоплазмина может быть в пределах нормы;
повышение экскреции меди с мочой более 100 мкг в сутки (норма – 20-50 мкг в сутки);
повышение содержания меди в органах, в частности, в биоптатах печени (свыше 250 мкг/г сухой массы);
D-пеницилламиновый тест – повышение суточной экскреции меди до уровня >1500 мкг, в норме значительного увеличения экскреции меди с мочой не наблюдается;
высокий уровень включения изотопа меди в церулоплазмин – в норме отсутствие пика включения через 48 часов; тест диагностически значим только у пациентов с нормальным уровнем церулоплазмина;
235
генетические исследования: значимы у сибсов и других членов семьи пробанда.
Проводится и ДНК-диагностика гепатолентикулярной дегенерации, однако большое количество мутаций (более 300) гена АТП7В на 13-й хромосоме, приводящих к заболеванию, не позволяет сделать это во всех необходимых случаях.
Для выявления и оценки степени поражения головного мозга необходимо провести КТ, МРТ и электроэнцефалографию
головного мозга. МРТ может выявить типичные для болезни Вильсона-Коновалова изменения: атрофию и уплотнение структуры базальных ганглиев и лентикулярного ядра.
Для выявления и оценки степени поражения других органов необходимо провести целый спектр дополнительных лабораторных и инструментальных исследований, который включает: анализы крови и мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭКГ и эхокардиографию, рентгенографию или МРТ костно-суставной системы.
Дифференциальный диагноз
В зависимости от особенностей клинической картины болезни Вильсона-Коновалова дифференциальный диагноз следует проводить:
с острыми и хроническими заболеваниями печени другой этиологии – вирусной, аутоиммунной, метаболической (стеатогепатит, гемохроматоз);
с аутоиммунной гемолитической анемией;
с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, полимиозит, склеродермия);
с болезнями нервной системы (рассеянный склероз) и психическими заболеваниями.
Лечение
Лечение направлено на выведение избытка меди из организма для уменьшения ее токсического воздействия.
Назначают диету «П», богатую белком. Хотя диета с низким содержанием меди не имеет существенного значения, следует воздержаться от употребления продуктов с высоким
236
содержанием меди: шоколад, арахис, грибы, печень, ракообразные; баранина, куры, утки, колбасы, рыба, кресс-салат, лук-пырей, редис, бобовые, орехи, чернослив, каштаны, какао, мед, перец. Следить за приемом препаратов витаминов/минеральных веществ, которые не должны содержать медь. Запрет алкоголя. Питьевая вода может содержать много меди (особенно первая утренняя порция из медных труб), вода должна быть тестирована на содержание меди.
Патогенетическое лечение
I. Лечение препаратами, связывающими и выводящими медь из организма
Препарат выбора – D-пеницилламин (предложен в 1960 г.), образует с медью комплексное соединение, которое легко фильтруется через почечные клубочки и увеличивает экскрецию меди с мочой до 1000-3000 мкг. Принимают внутрь 250-500 мг/сут в 1-2 приема, 12 мес., затем 0,75-1,25 г/сут, пожизненно. Применяют совместно с пиридоксином внутрь 25 мг/сут, пожизненно, так как избыточное количество меди блокирует его активность.
Осложнения терапии D-пеницилламином:
1. Гематологические – злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбо- и лейкопения часто наблюдаются в первые 6 недель лечения, контрольные анализы крови делают сначала 3 раза в неделю, потом 1 раз в месяц.
2.Почечные – нефротический синдром выявляется обычно в период от 2 месяцев до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов.
3.Кожные – локальная или генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные высыпания.
4.Аллергические – для устранения используют преднизолон. Если лечение пеницилламином невозможно, используют
триентин, который менее эффективно выводит медь с мочой, но дает клинический эффект. Применяют внутрь натощак 1-2 г/сут в 3 приема, пожизненно.
БАЛ – британский антилюизит – вводят внутримышечно по 1,25-2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10-20 дней, перерыв между
237
курсами 20 дней. Другая методика применения: введение 200-300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.
Унитиол – в/мышечно по 5-10 мл 5% раствора ежедневно, курс лечения – 25-30 инъекций. Повторно через 2-3 месяца.
II. Торможение всасывания меди
Тетратиомолибдат блокирует всасывание меди из кишечника, а также связывает медь в тканях в метаболически инертной форме. Применяют внутрь 120-200 мг/сут, пожизненно. Побочные эффекты: подавление костномозгового кроветворения, деструкции костей – это ограничивает применение его у детей.
Сульфат цинка – тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Доза: 150 мг/сут, в – 2-3 приема за 30 мин. до еды. Он относительно безопасен, из побочных явлений ниболее часто встречаются нарушения функции ЖКТ и головная боль.
III. Лечение гепатопротекторами сопутствующего гепатита
IY. Лечение дисфагии
Жидкая и полужидкая пища. Гастростомия с энтеральным питанием.
Y. Лечение других неврологических и психиатрических симптомов
YI. Трансплантация печени
Показана при печеночной (фульминантной) форме. Выживаемость к концу первого года составляет 79%. У некоторых уменьшаются неврологические симптомы.
При начальных печеночных проявлениях, при легкой и умеренной печеночной недостаточности препаратом выбора является цинк и/или триентин, применяют при их неэффективности сочетание D-пеницилламина и цинка, тетратиомолибдата и цинка.
238
Прогноз
Без лечения болезнь Вильсона-Коновалова прогрессирует и приводит к смерти. Прогноз зависит от раннего установления диагноза. При применении D-пеницилламина прогноз улучшается. В случаях поздней диагностики прогноз определяется тяжестью поражения жизненно важных органов. Развитие острой печеночной недостаточности у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова является показанием для трансплантации печени.
239
ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
Хронический панкреатит (ХП) – это воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся необратимыми морфологическими изменениями, обычно приводящими к развитию болевого синдрома и/или постоянному нарушению функции.
Иногда пользуются более широким определением данной патологии.
В МКБ-10 хронический панкреатит относится к Классу XI,
крубрике К 86 – Другие болезни поджелудочной железы. Хронический панкреатит (ХП) – это группа хронических
заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) разной этиологии, преимущественно воспалительной природы, характеризующаяся:
фазово-прогрессирующими сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части;
атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной (фиброзной) тканью;
изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист и конкрементов;
разной степенью нарушений экзокринной и эндокринной функций ПЖ.
Древнегреческие врачи называли поджелудочную железу
“pancreas” – «вся из мяса».
Эпидемиология
ХП представляет собой одну из самых актуальных проблем как гастроэнтерологии, так и всей медицины в целом. Согласно определению экспертов-гепатологов, «хронический панкреатит – это загадочный процесс с неясным патогенезом, непредсказуемой клинической картиной и неясным лечением». Частота хронического панкреатита, по клиническим данным, колеблется от 0,2 до 0,6% в общей популяции. Частота ХП среди заболеваний органов пищеварения – 5-9%. В исследованиях, проведенных в Японии, частота встречаемости ХП составила 45,4 на 100 тыс. у мужчин и 12,4 на 100 тыс. у женщин.
240