6 курс / Гастроэнтерология / Клиническая_гастроэнтерология_Якубчик_Т_Н_2014

1955 г. H. Kalr были описаны постгепатитные гипербилирубинемии.

Синдром Жильбера (с-м Ж.) является наследственно обусловленным заболеванием и передается по аутосомнодоминантному типу. В основе с-ма Ж. лежит генетический дефект – наличие на промоторном участке (А (ТА)6 ТАА) гена, кодирующего УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА, что приводит к образованию участка (А (ТА)7 ТАА). Этот дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому для развития этого заболевания пациент должен быть гомозиготным по-этому аллею. Полагают, что удлинение промоторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции II Д, что приводит к уменьшению образования фермента УДФГТ I. Однако одного только снижения синтеза фермента недостаточно для развития с-ма Ж.; необходимо также наличие других факторов, например, скрытого гемолиза и нарушение транспорта билирубина в печени. Поэтому при с-ме Ж. отмечается также небольшое нарушение выделения бромсульфалеина и толбутамида (препарат, который не подвергается конъюгации).

Предполагается также нарушение транспортной функции белков (глутатион-трансферазы и др.), доставляющих неконъюгированный билирубин к гладкому эндоплазматическому ретикулуму (микросомам) гепатоцитов.

Отдельные исследователи сближают синдром Ж. с вариантом гемолитической болезни, но против этого свидетельствует отсутствие анемии. Правда, некоторое снижение продолжительности полупериода жизни эритроцитов не находит объяснения.

Таким образом, при синдроме Жильбера наблюдается снижение захвата из крови и конъюгация билирубина и развитие неконъюгированной гипербилирубинемии и появление желтухи.

Эпидемиология

В популяции частота с-ма Ж. составляет 2-5%, (1-5%), в 10 раз чаще у мужчин, чем у женщин. Обычно выявляется в юношеском и молодом возрасте (чаще в 11-30 лет) и продолжается всю жизнь.

201

Морфология

Макроскопически печень не изменена. При гистологическом и гистохимическом исследовании обнаруживается отложение в гепатоцитах пигментов золотисто-коричневого цвета (сходного с липофусцином), ожирение, гликогенез ядер, активация клеток Купфера, белковая дистрофия гепатоцитов, фиброз портальных полей. В ранние сроки указанные признаки заболевания могут не проявляться.

Клиника

Общее состояние пациентов, как правило, удовлетворительное. Основная жалоба – появление желтухи, чаще это иктеричность склер и реже – желтушность кожи. Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина (холемия без желтухи). Желтуха носит интермитирующий характер. Она может усиливаться после интеркуррентных инфекций или после голодания, может провоцироваться стрессовыми ситуациями, тяжелой физической нагрузкой.

Желтуха может сопровождаться, особенно в периоды обострений, неинтенсивной болью в правом подреберье, диспепсическими явлениями (тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка, нарушения стула, запоры или понос, метеоризм), а также астеновегетативными проявлениями (депрессия – подавленное настроение, утомляемость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца, головокружение).

Наряду с желтухой в отдельных случаях наблюдаются ксантелазмы век, пигментация лица, рассеянные пигментные пятна на коже. Увеличение печени наблюдается, по данным Подымовой С.Д., у 25% пациентов. Печень выступает из-под реберной дуги на 1-2 (иногда до 4 см), консистенция обычная (мягкая), безболезненная при пальпации. Увеличение селезенки не характерно, но наблюдается у 10% пациентов.

У 9% пациентов заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при медицинском обследовании.

202

Диагностика

Диагностика основывается на клинических и лабораторных данных. ОАК без патологии. С.Д. Подымова указывает на увеличение Hb до 160 г/л у 1/3 наблюдаемых пациентов с гипербилирубинемией. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ. У 15% пациентов наблюдается небольшой рстикулоцитоз, у 12% – незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроцитов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют (увеличение числа микроцитов, появление микросфероцитов, положительная проба Кумбса).

Повышение содержания билирубина в сыворотке крови при синдроме Жильбсра характеризуется изолированной непрямой гипербилирубинемией или преобладанием непрямой фракции при раздельном определении. Свободный билирубин (непрямой неконъюгированный) обычно не более 85-100 мк моль/л даже в периоды обострений. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче не изменено.

Отмечается альтернирующая форма с-ма Ж., когда повышается незначительно прямой билирубин, что связано с нарушением экскреции билирубина. В период обострения возможны умеренная уробилирубинурия и небольшое потемнение мочи.

В период обострений возможно небольшое повышение аминотрансфераз, снижение альбумина. Однако это обычно при длительном заболевании и развитии хр. гепатита.

Специальные диагностические пробы:

проба с голоданием положительна (повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне голодания) 400 ккал/сут → повышается 2 раза за сутки;

проба с фенобарбиталом (прием фенобарбитала вызывает снижение уровня билирубина 120-180 мг/сут – 2-4 нед.);

проба с никотиновой кислотой (в/венное введение никотиновой кислоты, которая снижает осмотическую резистентность эритроцитов, вызывает повышение уровня билирубина) 5 мл 1% никотиновой кислоты; через 5 часов повышается билирубин на 25%.

203

Биопсия печени выявляет снижение содержания глюкоронилтрансферазы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с другими пигментными гепатозами, а также с наследственной гемолитической анемией.

Лечение

Этиотропного лечения нет. Рекомендуется 4-кратное питание в день и 1-2 раза в году, проводят месячные курсы лечения желчегонным чаем для профилактики холестаза. Наиболее серьезные ограничения возникают в применении гепатотоксических лекарств. Циметидин, психотропные средства, фурадонин и др. могут вызвать тяжелый острый гепатит.

Медикаментозного лечения проводить не следует. Однако некоторые авторы используют средства, снижающие уровень билирубина в сыворотке крови за счет индукции ферментов, осуществляющих конъюгации билирубина (фенобарбитал, зиксорин); фенобарбитал по 0,05-0,1г х 2-3 раза в день

Прогноз

Продолжительность жизни при синдроме Жильбера не ниже, чем у здоровых лиц. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако повышения уровня смертности не происходит. И для страхования жизни такие пациенты относятся к группе обычного риска.

Однако есть указания, что через 5 лет от начала заболевания может сформироваться хронический гепатит или воспаление желчевыводящих путей.

Синдром Криглера-Майяра

Синдром Криглера-Майяра – это врожденная хроническая негемометическая ядерная желтуха с повышенным уровнем неконъюгированного билирубина.

Механизм желтухи при синдроме Криглера-Майяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин (микросомальная желтуха) вследствие

204

дефицита глюкоронилтрансферазы. Данный синдром имеет 2 генетические гетерогенные формы.

Тип I. У пациентов с данной формой синдрома КриглераНайяра заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Активность UDP-глюкуронилтрансферазы отсутствует.

Эпидемиология

Встречается крайне редко. Соотношение мужчин и женщин –

1:1.

Морфология

В печени морфологически изменений не обнаруживают, иногда небольшой жировой гепатоз, перипортальный фиброз.

Учитывая, что со временем уровень билирубина стабилизируется, предполагают существование альтернативного пути метаболизма билирубина. На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из пяти экзотов (ZА-5) гена УДФГТ.

Клиника

Желтуха интенсивная, развивается в течение первых дней после рождения и продолжается все время жизни. Поражается ЦНС, уже в младенческом возрасте появляются тонические или клонические судороги, опистотонус, атетоз, нистагм, мышечная гипертония. Пациенты отстают в психическом и физическом развитии.

При тяжелых формах уже впервые 2 недели жизни появляются признаки поражения центральных серых ядер. Энцефалопатия (ядерная желтуха) в этих случаях доминирует в клинике и приводит к смерти в течение нескольких недель или месяцев.

Диагностика

Лабораторные данные

Вкрови – выраженная гипербилирубинемия, уровень неконъюгированного билирубина повышен в 10-50 раз по сравнению с нормой, достигая 324-528 мк моль/л.

Вжелчи – лишь следы билирубина, вплоть до его отсутствия.

205

В моче – билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых соединений невелико.

Возможна ахолия кала. Возможно повышение АЛТ, фруктозо-1-фосфатальдолазы.

Специальные диагностические пробы:

фенобарбитал не уменьшает содержание в крови неконъюгированного билирубина.

При холецистографии отклонений от нормы не выявляется.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с физиологической желтухой новорожденных, которая обусловлена недостаточной зрелостью конъюгационной системы печени. Для нее характерно: появление желтухи на 2-3 день жизни, достигает максимума к 5-му дню и проходит без лечения в течение 7-10 дней и у недоношенных к 10-14 дню. Уровень билирубина не превышает 170 мкмоль/л и 250 мкмоль/л у недоношенных, нет поражения ЦНС.

Лечение

Используют заменные переливания крови. Фотолечение (светолечение синим цветом), используют лампы дневного света, солнечного света, введение растворов альбумина. При фототерапии уровень билирубина в сыворотке удается снизить почти на 50%. Проводят трансплантацию печени в молодом возрасте, особенно если проведение фототерапии невозможно. После трансплантации обмен билирубина нормализуется, уровень в крови приходит к норме, прогноз улучшается.

Прогноз

Большинство пациентов погибают на первом году жизни или позже появляются неврологические нарушения.

Тип II. Заболевание передается по аутосомнодоминантному типу с вариабельной пенетрантностью. Некоторые авторы предполагают аутосомно-рецессивный тип (Шерлок Ш., 1999 г.). Активность фермента, осуществляющего конъюгацию, снижается до 10% от нормы и менее и не определяется обычными

206

методами. Отмечается снижение захвата билирубина печенью. При анализе ДНК гена УДФГТ 1 выявлены мутации в зонах

А – 5. Тем не менее, при изучении экспрессии этих мутантных генов выявлена остаточная активность фермента и этим объясняются менее высокое, чем приI типе гипербилирубинемии, наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом.

Эпидемиология

Встречается нечасто. Соотношение мужчин и женщин –

1:1.

Морфология

Морфологически патологических изменений в печени не обнаруживают.

Клиника

Желтуха менее интенсивная, чем при типе I. Неврологические нарушения редки и слабо выражены, могут отсутствовать совсем. Чрезвычайно редко наблюдаются ядерные поражения головного мозга.

Диагностика

Лабораторные данные.

Вкрови содержание неконъюгированного билирубина увеличено в 5-20 раз по сравнению с нормой и чаще находится в пределах 136,8-376,2 мкмоль/л.

Вжелчи почти нормальное содержание билирубина.

Вкале выявляется значительное количество уробилиногена.

Вмоче билирубинурия отсутствует.

Специальные диагностические пробы: применение фенобарбитала приводит к уменьшению содержания билирубина в сыворотке крови.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз необходимо проводить также с физиологической желтухой новорожденных, как и тип I, так и желтухами новорожденных, обусловленных усиленным

207

гемолизом. Усиленный гемолиз при них, анемия, ретикулоцитоз являются дифференциально-диагностическим критериями.

Лечение

Назначают фенобарбитал или зиксорин в дозе 30-180 мг/сут в течение 2-4 недель. У новорожденных с эффектом применяют фенобарбитал в дозе 0,005 г/кг массы тела в сутки. Кроме того, используют лампы синего цвета, которые помещают на расстояние 40-45 см над ребенком в течение нескольких часов ежедневно.

Прогноз

Прогноз обычно хороший; неврологические нарушения редки. Протекает более доброкачественно, чем тип I. Пациенты достигают зрелого возраста.

Синдром Люси-Дрискола

Описан в 1960 г. и наблюдается у детей, вскармливаемых молоком матери (желтуха материнского молока). Развитие желтухи связано с присутствием в материнском молоке веществ, подавляющих конъюгацию билирубина. Известно, что такие неблагоприятные факторы, как гипоксия и прием лекарственных препаратов (гормоны, барбитураты), могут оказать токсическое или ингибирующее действие на глюкоронилтрансферазную систему новорожденных. Прекращение вскармливания ведет к исчезновению желтухи в течение нескольких дней.

Синдром Дабина-Джонсона

Это хроническое доброкачественное заболевание, проявляющееся идиопатической непостоянной желтухой с неидентифицированным пигментом печеночных клеток и повышенным уровнем преимущественно конъюгированного билирубина, в основе которого лежит врожденный дефект нарушения экскреторной функции гепатоцитов (постмикросомальная гепатоцеллюлярная желтуха).

В основе синдрома лежит ухудшение транспорта в желчь многих органических анионов, не относящихся к желчным кислотам, которое обусловлено дефектом АТФ-зависимой

208

транспортной системы канальцев. Наследуется по аутосомнорецессивному типу. Некоторые авторы предполагают аутосомнодоминантный тип наследования.

Эпидемиология

Очень редкое заболевание, встречающееся преимущественно у мужчин молодого возраста, в некоторых случаях – с рождения. Этот синдром распространен преимущественно на Среднем Востоке среди иранских евреев.

Морфология

Макроскопически печень имеет голубовато-зеленый, зеленовато-черный цвета. При гистологическом исследовании в гепатоцитах выявляется темно-коричневый пигмент. При электронной микроскопии пигмент выявляется в плотных тельцах, связанных с лизосомами. Природа пигмента окончательно не установлена, предполагается, что основой его является меланин. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что он образуется в результате нарушения секреции анионных метаболитов тирозина, фенилаланина и триптофана.

Клиника

Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии.

Первые клинические признаки заболевания обнаруживаются в период от рождения до 25 лет. Основной признак – это желтуха нередко выраженная, чаще интермиттирующая, реже хроническая. Желтуха может сопровождаться утомляемостью, тошнотой, иногда болями в животе, изредка по типу кризов. Кожный зуд не характерен, но может быть редко неинтенсивный. При осмотре обычно отчетливая субиктеричность склер. Печень и селезенка нормальных размеров. Изредка отмечается увеличение печени на 1-2 см.

Диагностика

Лабораторные данные

В крови содержание билирубина повышено до 20-50

209

мкмоль/л (редко до 80-90 мкмоль/л) за счет преимущественно прямой его фракции. Некоторые авторы отмечают повышение ЩФ.

В моче – билирубинурия, темный цвет мочи.

Другие методы диагностики Бромсульфалеиновая проба и радиоизотопная

гепатография выявляют резкое нарушение экскреторной функции печени. При этом после начального снижения концентрации бромсульфалеина в сыворотке происходит повторное повышение, так что через 120 минут концентрация превышает концентрацию на 45-й минуте.

При рентгенологическом исследовании характерно отсутствие контрастирования или позднее и слабое заполнение желчных путей контрастом (пероральная холецистография).

При сцинтиграфии – экскреция лидофенина свидетельствует об отсутствии изменений в печени, желчных протоках и желчном пузыре.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с другими гепатозами и с другими заболеваниями печени, сопровождающимися нарушением пигментного обмена.

Лечение

Не разработано. Пациенты обычно сохраняют работоспособность и общее удовлетворительное состояние без лечения.

Прогноз

Прогноз благоприятный.

Синдром Ротора

Это хроническая семейная негемолитическая желтуха с неконъюгированной гипербилирубинемией и нормальной гистологией печени, без неидентифицированного пигмента в гепатоцитах.

Патогенез синдрома Ротора аналогичен синдрому ДабинаДжонсона, но дефект экскреции билирубина выражен меньше. Предполагается возможность аутосомно-рецессивного типа наследования.

210