4 курс / Акушерство и гинекология / Перитонеальные_макрофаги_и_репродуктивная_система_женщин_Храмова

увеличивается количество первичных и вторичных лизосом, повышается активность лизосомных ферментов, изменяется стабильность лизосомных мембран [228] Проведенное исследование показало, что экспрессия рецепторов к эстрадиолу и прогестерону на клетках эндометрия в разные фазы маточного цикла сопряжена с колебанием секреторно-синтетической активности моноцитов крови и перитонеальных макрофагов, а также с показателем стабильности лизосомных мембран этих клеток.

Вфазу пролиферации преобладает эстрадиол, и его действие ведет

кнарастанию синтеза и экспрессии рецепторов к данному гормону. Причем сильная экспрессия рецепторов на клетках эндометрия к этому гормону сопровождается лабилизацией лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов, в то время как слабая экспрессия рецепторов к эстрадиолу приводит к стабилизации лизосомных мембран этих клеток и снижению ПСЛМ (p<0,001) (табл. 18).

Таблица 18

Стабильность лизосомных мембран моноцитов крови

иперитонеальных макрофагов у женщин с разным уровнем экспрессии рецепторов к эстрадиолу в пролиферативную фазу маточного цикла

Примечание (достоверность различий между сравниваемыми группами): ** – различие значимо p<0,01; *** – различие значимо.

Соответственно, секреторная активность моноцитов крови и перитонеальных макрофагов у женщин с сильной экспрессией рецепторов к эстрадиолу на клетках эндометрия наиболее высокая (p <0,001 – достоверное различие Lсекр моноцитов/макрофагов женщин с сильной и умеренной экспрессией рецепторов к эстрадиолу на клетках эндометрия с женщинами со слабой экспрессией рецепторов) (табл. 19).

Синтез лизоцима моноцитами/макрофагами находится в обратной зависимости от уровня экспрессии рецепторов на клетках эндометрия к эстрадиолу, и, очевидно, от содержания эстрадиола (p<0,001) (табл. 20).

Таблица 19

Уровень секреции лизоцима моноцитами крови и перитонеальными макрофагами у женщин с разным уровнем экспрессии

рецепторов к эстрадиолу в пролиферативную фазу маточного цикла

Примечание (достоверность различий между сравниваемыми группами): ** – различие значимо p<0,001.

Таблица 20

Уровень синтеза лизоцима (Lсинт) моноцитами крови

и перитонеальными макрофагами у женщин с разным уровнем экспрессии рецепторов к эстрадиолу в пролиферативную фазу маточного цикла

Примечание (достоверность различий между сравниваемыми группами):

**– различие значимо p<0,01; *** – различие значимо p<0,001.

Всекреторную фазу маточного цикла, развивающуюся после овуляции и образования желтого тела, закономерным образом происходит подъем содержания прогестерона и спад уровня эстрадиола.

Врезультате наступает резкое снижение экспрессии рецепторов на клетках эндометрия к эстрадиолу и длительная экспрессия рецепторов к прогестерону[53].

Нами также установлено, что при слабой и умеренной экспрессии рецепторов на клетках эндометрия к прогестерону наблюдается практически одинаковое значение ПСЛМ как моноцитов, так и макрофагов с незначительным преобладанием его в группе женщин со слабой экспрессией рецепторов (p>0,05). С усилением экспрессии рецепторов

к прогестерону происходит значительное снижение ПСЛМ макрофагальных клеток (p<0,001), что свидетельствует о происходящей стабилизации их лизосомных мембран.

Секреторная активность моноцитов/макрофагов в группе женщин со слабой экспрессией рецепторов к прогестерону на клетках эндометрия повышена, особенно у перитонеальных макрофагов (p<0,01), по сравнению с ее значением у женщин с умеренной экспрессией рецепторов к гормону. При сильной экспрессии рецепторов к прогестерону наблюдается снижение секреции лизоцима в моноцитах крови и перитонеальных макрофагах (p<0,001). Это может быть связано с прямым возрастающим влиянием прогестерона на клетки системы макрофагов или опосредованным, за счет вариации числа рецепторов к гормону. Вполне вероятно, что параллельно количественному изменению рецепторов на клетках эндометрия, может происходить их преобразование на мембранах макрофагальных клеток.

Синтез лизоцима моноцитами/макрофагами также колеблется в секреторную фазу маточного цикла, что может быть связано с действием прогестерона через рецепторы к гормону.

Проведенные нами исследования показали, что при сильной экспрессии рецепторов на клетках эндометрия к прогестерону имеет место наибольший уровень синтеза лизоцима моноцитами крови и перитонеальными макрофагами (p<0,001), при слабой экспрессии рецепторов к прогестерону наблюдается снижение синтеза лизоцима этими клетками.

Таким образом, изучение секреторно-синтетической активности моноцитов крови и перитонеальных макрофагов у женщин в разные фазы менструального цикла прояснило взаимосвязь процесса активации макрофагальных клеток с уровнем экспрессии рецепторов на клетках эндометрия к эстрадиолу и прогестерону. Происходящие при этом изменения в макрофагальных клетках демонстрируют процесс их активации и степень возможного участия в реализации репродуктивной функции женщины за счет эффекторного действия клеток и их лизосомных ферментов. Полученные результаты позволяют рекомендовать в качестве альтернативного метода лечения женщинам с нарушенной экспрессией рецепторов на клетках эндометрия к стероидным гормонам иммунокоррегирующую терапию, которая воздействует на макрофагальное звено. Она может использоваться как самостоятельно, так и вместе с гормональными препаратами.

Подводя итог вышесказанному, мы пришли к выводу, что в различные фазы менструального цикла происходит изменение функцио-

нального состояния моноцитов крови и перитонеальных макрофагов, находящихся в тесной связи с уровнем гормонов и их соотношением. Эти изменения, прежде всего, связаны со сменой состояния стабильности лизосомных мембран клеток и, судя по конкретно исследованному маркерному ферменту лизосом и лизосомных мембран лизоциму, с нарушением синтеза и секреции данного фермента. Очевидно, клетки системы макрофагов играют вторичную роль в репродуктивном процессе.

Однако их участие находит свое применение и может быть реализовано через основную фагоцитарную функцию путем воздействия лизосомных ферментов на окружающие тканевые структуры – клетки,ихрецепторы,межклеточноевещество,биологическиактивные молекулы. При этом, изменения структурно-функциональной активности макрофагальных клеток на различных этапах процесса репродукции могут играть как физиологическую, так и патологическую роль.

Мы изучили взаимосвязь молекулярного и клеточного уровней регуляции репродуктивной системы женщины с организменным уровнем, на примере секреторно-синтетической активности перинеальных макрофагов и моноцитов крови (табл. 21).

Таблица 21

Коэффициент корреляции между значениями секреторно-синтетической активности моноцитов крови и перитонеальных макрофагов

в разных нозогических группах

Примечание:

r – коэффициент корреляции;

sr – ошибка коэффициента корреляции.

Заключение

Становление, развитие и структурно-функциональные взаимоотношения в репродуктивной системе женщины находятся под строгим контролем нейроэндокринной системы организма. В поддержании ее гомеостаза важное место занимает иммунная система, выполняющая надзор в отношении генетически чужеродных инфекционных и неинфекционных факторов [53, 153].

Проведенные исследования морфофункциональных свойств клеток системы макрофагов выявили их разностороннее участие в физиологии и патологии репродуктивной системы женщины. Так, нами установлено изменение секреторно-синтетической активности моноцитов крови и перитонеальных макрофагов у женщин с разным уровнем гонадотропных и яичниковых гормонов – гормонов, непосредственно участвующих в реализации репродуктивной функции женщины и, по некоторым данным, оказывающих определенное влияние на иммунокомпетентные клетки, в том числе на моноциты и макрофаги. Оказалось, что повышение уровня в сыворотке крови таких гормонов, как ФСГ, эстрадиола и пролактина сопровождается усилением адгезивных

ипоглотительных свойств макрофагальных клеток, лабилизацией их лизосомных мембран с повышением секреции и снижением синтеза лизоцима. Другая группа гормонов – ЛГ, тестостерон, прогестерон – оказывает противоположное действие: при повышении их уровня наступает снижение адгезивной и поглотительной активности клеток, стабилизация клеточных лизосомных мембран, уменьшение секреции

иповышение синтеза лизоцима. Эстрогены, андрогены и прогестерон за счет наличия рецепторов на плазматической мембране макрофагальных клеток осуществляют прямое, а ФСГ и ЛГ – опосредованное действие на морфофункциональные характеристики моноцитов крови и перитонеальных макрофагов.

Изменение гормонального статуса в разные фазы менструального цикла также отражается на состоянии стабильности лизосомных мем-

бран, синтезе и секреции лизосомных ферментов моноцитов крови и перитонеальных макрофагов, модулируя их морфофункциональное состояние. Вариация функциональной активности клеток системы макрофагов под влиянием смены гормональных соотношений в процессе менструального цикла, вероятно, может оказывать дополнительное воздействие на происходящие тканевые процессы посредством проявления их основной функции – фагоцитоза, и опосредованно – через лизосомные ферменты, обладающие разнообразными регуляторными и эффекторными свойствами [211, 228]. В динамике фолликулярной фазы менструального цикла происходит постепенное увеличение ПСЛМ, свидетельствующее о нарастании лабилизации лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов. Необходимо также заметить, что повышение лабилизации лизосомных мембран моноцитов крови в середине фолликулярной фазы, по сравнению с ее началом и при ее завершении – значительно, но дальнейшее увеличение менее выражено.

При нормальном менструальном цикле с наступающей овуляцией (что выявлялось в процессе клинического и лабораторного исследований) на 13-15-й день менструального цикла степень лабильности лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов в среднем несколько превышает показатели предшествующего предовуляционного периода. При ановуляторном цикле в аналогичный период овуляторного цикла отмечается более выраженная лабилизация лизосомных мембран как моноцитов крови, так и перитонеальных макрофагов, что свидетельствует о гиперлабильности лизосомных мембран моноцитов/макрофагов у женщин с наступающей ановуляцией.

В динамике лютеиновой фазы менструального цикла происходят свойственные для этого периода изменения стабильности лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов, синтеза и секреции лизосомного фермента лизоцима. К середине фазы наступает стабилизация лизосомных мембран этих клеток, снижение секреции лизоцима и повышение его синтеза. В позднем периоде лютеиновой фазы наблюдается постепенная лабилизация лизосомных мембран, повышение секреции и снижение синтеза лизоцима моноцитами/макрофагами по сравнению с серединой фазы, но степень лабильности лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов в этот период значительно ниже, чем в начале фазы.

С наступившей фертилизацией также изменяются свойства моноцитов/макрофагов. В начальный период развития зародыша состояние стабильности лизосомных мембран, уровень синтеза и секреции

лизоцима моноцитами и макрофагами соответствуют аналогичным показателям у женщин с овуляторным менструальным циклом в начале лютеиновой фазы без фертилизации. В дальнейшем, до наступления имплантации, поддерживается достаточно лабильное состояние лизосомных мембран макрофагальных клеток, что, вероятно, подтверждается совместным действием прогестерона и эстрадиола на их активность, и предполагает свободный выход лизосомных ферментов из клеток. Это может иметь рациональное значение для создания оптимальной среды в маточных трубах при транспортировке зародыша и при его имплантации.

Полученные результаты показывают, что изменения морфофункциональных свойств и секреторно-синтетической активности макрофагальных клеток могут служить диагностическим тестом различных гинекологических заболеваний. Так, исследование моноцитов крови

иперитонеальных макрофагов при остром и хроническом воспалении матки и придатков матки (метроэндометрит, сальпингооофорит) выявило связь течения заболевания с уровнем активации этих клеток. При остром воспалении происходит их выраженная активация

сповышением адгезивных и поглотительных свойств, лабилизацией лизосомных мембран, синтеза и секреции лизосомного фермента лизоцима. Хронический воспалительный процесс связан со снижением адгезивных и поглотительных свойств макрофагальных клеток, лабилизацией их лизосомных мембран, повышением секреции и снижением синтеза лизоцима.

Изменение активности макрофагальных клеток наблюдается и при расстройстве менструального цикла. Циклические нарушения

ввиде гипоменорреи сопровождаются низкой, адгезивной, поглотительной и секреторно-синтетической активностью моноцитов крови

иперитонеальных макрофагов, стабилизацией их лизосомных мембран. При гиперменоррее наблюдается обратная картина.

Особо нужно отметить демонстративное изменение морфофункциональных свойств данных клеток под воздействием КОК: прием таких контрацептивов в течение 1 года приводит к снижению адгезивных и поглотительных свойств, стабилизации лизосомных мембран со снижением секреции лизоцима и повышением его синтеза.

Отличаются и морфофункциональные свойства моноцитов/макрофагов у здоровых рожавших женщин и женщин с различными формами бесплодия. Самые значительные отклонения адгезивных свойств моноцитов крови и перитонеальных макрофагов наблюдаются у женщин с трубно-перитонеальной и эндокринной формами

бесплодия – состояниях, значительным образом отличающихся по этиологии и патогенезу. Поглотительная активность моноцитов/макрофагов заметно снижена у женщин с эндокринным бесплодием. У женщин с трубно-перитонеальным бесплодием наблюдается лабильное, а у женщин с эндокринным бесплодием и бесплодием неясного генеза – стабильное состояние лизосомных мембран макрофагальных клеток. Секреторная активность клеток при трубно-перитонеальном бесплодии повышена, а при эндокринном бесплодии и бесплодии неясного генеза – снижена. Синтез лизоцима повышен при эндокринном бесплодии и снижен при трубно-перитонеальном бесплолии и бесплодии неясного генеза.

Обоснована возможность достижения позитивного эффекта лечения бесплодия путем включения в комплексную терапию целенаправленной коррекции клеточных нарушений. Использование нами в лечении женщин с трубно-перитонеальным бесплодием физиотерапии, витаминотерапии и иммуномодулирующей терапии, направленной на макрофагальное звено, привело к восстановлению морфофункциональных свойств как моноцитов крови, так и перитонеальных макрофагов до уровня здоровых рожавших женщин. Результатом эффективного лечения, очевидно, можно считать повышение стабильности лизосомных мембран моноцитов и макрофагов – ПСЛМ снижается до уровня показателя клеток здоровых женщин. При этом наблюдается тенденция к снижению секреторной и повышению синтетической активности макрофагальных клеток.

Лечение женщин с эндокринным бесплодием также приводит, в определенной степени, к восстановлению нарушенных свойств моноцитов/макрофагов: повышенно-стабильное состояние их лизосомных мембран переходит в более лабильное. При этом усиливается секреторная активность исследуемых клеток, особенно заметно – перитонеальных макрофагов. Повышенная синтетическая активность моноцитов/макрофагов у женщин с эндокринным бесплодием снижается до величины, соответствующей значениям здоровых женщин.

У пролеченных женщин с бесплодием неясного генеза (исходя из возможности наличия в организме латентной инфекции) при наступлении беременности отмечено повышение адгезивной и поглотительной активности моноцитов/макрофагов, синтеза и секреции ими лизоцима, восстановление лабильности лизосомных мембран до уровня здоровых рожавших женщин. Учитывая то, что у женщин с бесплодием неясного генеза наиболее значимое нарушение морфо-

функциональной активности моноцитов крови и перитонеальных макрофагов связано именно со стабилизацией их лизосомных мембран, восстановление состояния стабильности лизосомных мембран может быть расценено как позитивный фактор в плане возрождения репродуктивной функции.

Союз стабильности лизосомных мембран, синтеза и секреции лизоцима с уровнем секреции IL-8 моноцитами крови был исследован у женщин с острым и хроническим воспалениями матки и придатков матки, с трубно-перитонеальным бесплодием и бесплодием неясного генеза. Оказалось, что повышение секреции IL-8 моноцитами крови при остром и тем более при хроническом воспалительном процессе и лабилизация лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов являются взаимосвязанными процессами. По-видимому, это говорит об однонаправленности данных внутриклеточных процессов, связанных с активацией макрофагальных клеток при воспалении. Синтез лизоцима при активации моноцитов крови и перитонеальных макрофагов также повышается, но его возрастание при хроническом воспалении имеет ограничение, в отличие от секреции, которая значительно повышается за счет выраженной лабилизации клеточных лизосомных мембран.

При трубно-перитонеальном бесплодии повышенная секреторная активность моноцитов крови по IL-8 сопровождается усилением секреции, снижением синтеза лизоцима и лабилизацией лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов. При бесплодии неясного генеза незначительное повышение секреции IL-8 сочетается со снижением секреции лизоцима за счет стабилизации лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов и понижением синтеза фермента. Повышение секреции IL-8 и секреции лизоцима, наиболее тесно связанное с лабилизацией лизосомных мембран и в меньшей степени – с нарастанием синтеза фермента, при трубно-перитонеальном бесплодии может быть вызвано длительной активацией клеток системы макрофагов как результата хронического воспалительного процесса. Незначительное повышение секреции IL-8, стабилизация лизосомных мембран моноцитов крови и перитонеальных макрофагов со снижением секреции и синтеза лизоцима, выявленные при бесплодии неясного генеза, могут отражать скрытые процессы в организме женщины при данном состоянии, в том числе латентную инфекцию.

Активация клеток, в том числе клеток системы макрофагов, сопровождается повышением экспрессии клеточных рецепторов [53, 210].