4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология_Национальное_руководство_Савельева_Г_М

Эпидемиология

Частота преждевременной недостаточности яичников в среднем составляет 1%, однако она зависит от возраста и этнической принадлежности пациенток.ВРоссиидолябольныхрепродуктивного возрастаспервичной и различными формами вторичной яичниковой недостаточности состав-

ляет 0,7%.

Этиология

Преждевременному истощению овариального резерва могут способствовать генетические, инфекционно-токсические, аутоиммунные и ятрогенные причины. В большинстве наблюдений точно выявить этиологию данного заболевания крайне сложно, в связи с чем идиопатическая форма в структуре преждевременной недостаточности яичников продолжает составлять более 50%. Патогенетической основой развития данного состояния является нефизиологическое по отношению к возрасту женщины уменьшение тотального овариального резерва, нарушение процессов рекрутирования фолликулов или их ускоренный апоптоз.

Наиболее распространенными неятрогенными причинами формирования преждевременной недостаточности яичников являются генетические (премутация гена FMR1, мутациигенов FOXL2, NR5A1, BMP15, FSHR и Gs alpha, а также стероидогенных ферментов), инфекционные (вирусные заболевания (ВИЧ, ветряная оспа, краснуха, эпидемический паротит, туберкулез, малярия, шигеллез), аутоиммунные нарушения в рамках полигландулярногосиндрома с эндокринными (гипотиреоз, СД 1-го типа, Аддисонова болезнь) и неэндокринными поражениями (тромбоцитопеническая пурпура, витилиго, алопеция, злокачественная или аутоиммунная анемия, ревматоидный артрит, болезнь Крона, синдром Шегрена, первич-

ныйбиллиарныйцирроз идр.).

Клинические симптомы

У больных с преждевременной недостаточностью яичников (возраст развития заболевания — 27–33 года) развивается вторичная яичниковая аменорея. До дебюта заболевания для 83% пациенток было характерно своевременное менархе и регулярныйритм менструаций.На фоне аменореи появляются легкие приливы, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности, что обусловлено выраженным дефицитом половых гормонов.

У 63% больных с преждевременной недостаточностью яичников отмечается дефицит андрогенов, не характерный для больных с физиологической менопаузой. Андрогендефицитное состояние характеризуется ухудшением общего самочувствия, дисфорическим настроением (вплоть до депрессии), постоянным необоснованным чувством усталости, сексуальной дисфункцией (снижение либидо), вазомоторными нарушениями и сухостью во влагалище. Другими потенциальными признаками или симптомами андрогенного дефицита является потеря костной массы, снижение мышечнойсилы,а также познавательнойфункцииипамяти.

Бесплодие — наиболее тяжело преодолимый симптом преждевременной недостаточности яичников, в то время как до клинического дебюта заболевания у каждой второй больной наступала беременность, что свидетельствует о сохранении фертильности на начальных этапах заболевания. Репродуктивная функция была реализована только в 39% наблюдений, в остальных беременности заканчиваются их прерыванием по желанию женщин.

9 ГЛАВА

РАЗДЕЛ 4

204 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет не только способствует формированию целой гаммы вазомоторных и эмоционально вегетативных проявлений, но и является фактором риска снижения качества костной ткани и развития остеопороза, а также сердечно-сосудистых заболе-

ваний.

Диагностика

Специфических маркеров для ранней диагностики преждевременной недостаточности яичников не существует. Ведущими клиническими признаками являются: возраст младше 40 лет, вторичная олигоменорея или аменорея, продолжительность которой не менее 3–6 мес, уровень ФСГ >25 МЕ/л при двух определениях с интервалом в 4 нед.

Алгоритм обследования при преждевременной недостаточности яичников представлен на рис. 9.1.

Для акушеров-гинекологов наиболее известна ассоциация преждевременной недостаточности яичников с изменением числа CGG-повторов в гене FMR1, располагающемся на Х-хромосоме, так как одной из его функций является формирование овариального пула и регуляция процесса

Нарушение ритма менструаций/аменорея в возрасте <40 лет

•АТ к надпочечникам

•АТ к щитовидной железе

•АТ к яичникам

Ятрогенные

• Наличие в анамнезе оперативных вмешательств, лучевой и химиотерапии

Идиопатическая

форма

Рис. 9.1. Алгоритм обследованияприпреждевременной недостаточностияичников

апоптоза. Ранее среди ведущих генетических причин преждевременной недостаточности яичников выделялась премутация гена FMR1 с числом CGG-повторов от 55 до 200, в связи с чем во всех международных рекомендациях в алгоритм обследования входит поиск премутаций гена FMR1 у данной категории больных, частота которых составляет до 16%. Работами Н.Н. Шамиловой в 2013 г. доказано, что число CGG-повторов в гене FMR1 менее 28 и более 36 является ранним прогностическим маркером развития молекулярно-генетической формы преждевременной недостаточности яичников (OR = 2,74), при этом аномальное число CGG-повторов в гене FMR1 в 19–37% сочетается с выявлением неслучайной инактивации Х-хромосомы.

Преждевременная недостаточность яичников может быть ярким клиническим проявлением аутоиммунных полигландулярных синдромов 1-го и 2-го типов. Больным необходимо определение антиовариальных антител, ТТГ, свободного Т4, антител к тиреоидной пероксидазе, антител к тиреоглобулину, ядерных и митохондриальных антител. При обнаружении антител к тиреопероксидазе показано ежегодное определение уровня ТТГ. При отсутствии антител к тиреопероксидазе без клинических проявлений повторный скрининг не показан (С). Скрининг на антитела к стероидпродуцирующим клеткам надпочечника (антитела к 21-гидроксилазе) показан для исключения болезниАддисона. При положительном результате — наблюдение у эндокринолога, при отрицательном — повторный скрининг не показан (С).

Ятрогенные формы преждевременной недостаточности яичников развиваются после перенесенных оперативных вмешательств на яичниках, радио- и химиотерапии.

Для своевременной диагностики долговременных рисков, ассоциированных с дефицитом половых гормонов, больным с преждевременной недостаточностью яичников показан ежегодный скрининг минеральной плотности кости (МПК) с помощью денситометрии. При преждевременной недостаточности яичников примерно у каждой второй пациентки МПК снижена по отношению к возрастной норме.

Определение уровня липидов крови необходимо проводить для оценки риска развития дислипидемии как начального этапа формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что у женщин с преждевременной недостаточностью яичников риск развития ишемической болезни сердца и инсультов после 50 лет повышается в 2,08 и 2,19 раза в сравнении с женщинами в естественной менопаузе.

3.Опухолигипофиза.

А. Аденомы гипофиза:

– пролактинсекретирующая (пролактинома) (см. главу 9.8), пролактиннесекретирующая аденома;

– ТТГ,АКТГ (синдром Кушинга), соматотропный гормон (акромегалия), Гн-секретирующие аденомы;

– нефункционирующие аденомы (неклеточные).

Б. Невоспалительные поражения гипофиза:

– синдром Шихана (результат острого инфаркта или некроза гипофиза,

характерен дефицит соматотропного гормона, гонадотропинов, АКТГ и ТТГ);

–пангипопитуитаризм;

–кисты;

9 ГЛАВА

РАЗДЕЛ 4

206 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

В. Воспалительные поражения гипофиза:

– туберкулез;

– саркоидоз;

– лимфоцитарный гипофизит.

4. Аменореи, обусловленные нарушениями функции гипоталамуса.

Основные причины первичной гипоталамической аменореи следующие.

А. Синдром Каллмана, характеризующийся первичным гипогонадотропным гипогонадизмом и аменореей в сочетании с аносмией. Развитие синдрома связано с нарушением миграции гонадотропин-рилизинг-нейронов в передние отделы гипоталамуса. Заболевание генетически обусловлено, характеризуется дефектом гена KAL1 в Х-хромосоме и наследуется аутосомно-рецессивно.

Б. Опухоли гипоталамической области (краниофарингиомы, менингиомы, глиомы, хордомы и др.). Почти никогда не бывают злокачественными, в виду ограниченности пространства могут приводить к сдавлению оптической хиазмы.

Основные причины вторичной гипоталамической аменореи.

А. Функциональная гипоталамическая аменорея. Данная форма аменореи составляет примерно 30% от всех форм аменореи и наиболее часто встречается среди подростков и женщин в возрасте 20–25 лет. Функциональная гипоталамическая аменорея независимо от причины развивается стремительно резким прекращением менструации без предварительного периода олигоменореи. Отсутствуют также вегетативно-сосудистые симптомы, характерные для менопаузы. К наиболее значимым причинам развития гипоталамической формы аменореи относят стресс, чрезмерные физическиенагрузки,потерюмассытела.

–Аменорея может развиться вследствие снижения объема жировой ткани менее чем на 22% от общей массы тела. В развитии аменореи важна не только потерянная масса тела, но и время, за которое произошло снижение. Незначительная потеря массы тела (3–10%) в короткий период может привести к развитию заболевания. Основным патогенетическим звеном в развитии данной формы аменореи является гормон жировой ткани — лептин, образующийся в адипоцитах и являющийся одним из главных регуляторов секреции ГнРГ. Диагностика аменореи, связанной с потерей массы тела, строится на тщательном изучении анамнеза с указанием на соблюдение диеты; хронологическое совпадение потери массы тела и аменореи является критерием постановки диагноза. Дополнительным методом диагностики служит денситометрия жировой ткани, определяющая процентное соотношение жира в организме и являющаяся более достоверным показателем, чем стандартное определение ИМТ. При лабораторных обследованиях отмечают снижение лептина, эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, низкие уровни ЛГ, ФСГ. При УЗИ органов малого таза отмечают гипоплазию матки. Гестагенная проба малоинформативна ввиду большой частоты ложноположительного и ложноотрицательного результатов.

–Аменорея может развиться на фоне психоэмоциональных нарушений или вследствие отрицательного энергетического баланса на фоне физических нагрузок.

РАЗДЕЛ 4

9 ГЛАВА

РАЗДЕЛ 4

210 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ТЕРАПИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ АМЕНОРЕИ Маточные формы аменореи

1.Синдром Майера–Рокитановского–Кюстера–Хаузера. Лечение хирурги-

ческое — кольпоэлонгация или создание искусственного влагалища (кольпопоэз).

2.Синдром тестикулярной феминизации. Лечение — хирургическое (коль-

попоэз), после достижения полового развития — удаление гонад, с последующей ЗГТ препаратами натуральных эстрогенов (эстрадиола валерат 2 мг в сочетании с ЛНГ 150 мкг, либо ципротерона ацетат 1 мг, либо медроксипрогестерон 10 мг или эстрадиол 2 мг + дидрогестерон 10 мг).

3.Поперечная перегородка влагалища, неперфорированный гимен, изолированная вагинальная агенезия — пластические операции.

4.Синдром Ашермана. Лечение — гистерорезектоскопия с последующим назначением эстрогенов для поддержания роста эндометрия с 3-й недели в комбинации с 10–14-дневным курсом прогестагенов.

Аменорея, обусловленная нарушениями на уровне яичников

1.Дисгенезиягонад.При низкорослости назначают рекомбинантный гормон роста под патронажем эндокринолога. При наличии в кариотипе Y-хромосомы необходима лапароскопия с удалением придатков в связи с высоким риском малигнизации. Дальнейшее лечение сводится к назначению ЗГТ комбинированными препаратами, содержащими натуральные эстрогены и прогестагены в циклическом режиме. Используют пероральные формы (эстрадиола валерат 2 мг в сочетании с ЛНГ 150 мкг, либо ципротерона ацетат 1 мг, либо медроксипрогестерон 10 мг или эстрадиол 2 мг + дидрогестерон 10 мг). При имеющихся противопоказаниях к назначению пероральных форм (болезни печени, поджелудочной железы, нарушенная всасываемость из ЖКТ, высокий риск тромботических осложнений, артериальная гипертензия, гиперинсулинемия, мигренозная головная боль) предпочтение отдаетсяпарентеральным формам введения (гель,содержащий 1–1,5 мг эстрадиола в сочетании с микронизированным прогестероном 200 мг интравагинально). Цель терапии — формирование вторичных половых признаков, профилактика системных нарушений.

2.Преждевременная недостаточность яичников.

Основные принципы назначения ЗГТ для женщин с преждевременной недостаточностью яичников: своевременное начало терапии, применение препаратов в адекватной дозе (которые могут быть в 2–3 раза выше доз, рекомендуемых для пациенток со своевременной менопаузой) и, что наиболее важно, использование половых стероидов, аналогичных натуральным, продолжительность терапии до возраста естественной менопаузы (в среднем до 51 года).

Основной целью лечения является достижение оптимального уровня качества жизни. Известно, что терапия эстрогенами уменьшает тревогу, улучшает настроение, а также общее самочувствие.

Для восполнения дефицита половых гормонов при преждевременной недостаточности яичников наиболее рационально применение комбинации эстрогенов и гестагенов в циклическом режиме. Подобное сочетание позволяет добиться надежного контроля за состоянием эндометрия. На фоне дефицита андрогенов оправдано предпочтительное использование натуральных эстрогенов в комбинации с гестагенами с остаточной андрогенной активностью в циклическом режиме (эстрадиола валерат 2 мг + ЛНГ 150 мкг, эстрадиола валерат 2 мг + медроксипрогестерона ацетат 10 мг). В случае нормального

уровня андрогенов целесообразно назначать эстрадиол 2 мг + дидрогестерон 10 мг. Об адекватности проводимой терапии можно судить на основании наличия закономерной менструальноподобной ответной реакции, повышения уровня эстрадиола, снижения уровня ФСГ и ЛГ. Несмотря на то что гормонотерапия проводится молодым женщинам, у которых риск развития РЭ и молочной железы минимизирован, следует строго соблюдать принципы ежегодного скрининга: УЗИ гениталий и молочной железы, пап-тест. Учитывая продолжительность проводимой терапии (около 15 лет), в 2004 г.

L. Giotto разработал принципы назначения дифференцированного долгосрочного лечения, при котором преимущественно назначаются парентеральные или трансдермальные формы препаратов. Больным с преждевременной недостаточностью яичников в возрасте до 35 лет при отсутствии генетической тромбофилии, венозных тромбозов, ишемической болезни сердца, а также сопутствующей аутоиммунной патологии возможно в течение 7–8 лет назначать препараты per os. Трансдермальные формы назначаются в возрасте после 38 лет и/или при наличии факторов риска тромбофилии. Через 10 лет приема ЗГТ всех больных необходимо переводить на трансдермальные формы. В качестве эстрогенного компонента целесообразно назначение 1,0–1,5 мг эстрадиола в сутки трансдермально в циклическом режиме. В качестве гестагенного компонента используется натуральный микронизированный прогестерон по 200 мг per vaginum или ВМС, содержащая ЛНГ 52 мг. Преимущество парентеральных форм перед таблетированными заключается в том, что они не влияют на метаболизм печени, не активируют свертывающую систему гемостаза, не снижают уровень тестостерона, уменьшают уровеньтриглицеридовине влияютна С-реактивныйбелок.

При выявлении дефицита тиреоидных гормонов лечение следует назначать только пациенткам с манифестной формой заболевания в дозе 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела в непрерывном режиме на протяжении 3 мес и более с обязательным контролем уровня ТТГ. При стойких субклинических формах аутоиммунного тиреоидита вопрос о назначении L-тироксина решается в каждом случае индивидуально эндокринологом.

Для женщин, имеющих противопоказания к ЗГТ, например перенесших РМЖ, рекомендуются различные альтернативные лечебные подходы с учетом наиболее значимых проявлений эстрогенного дефицита. При наличии вазомоторных симптомов показано использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (2B). При вагинальной атрофии — регулярная половая жизнь, применение вагинальных увлажнителей и смазок во время половых актов (2B), использование упражнений для укрепления мышц тазового дня. У женщин с РМЖ и низким риском рецидива и у тех, кто получает лечение тамоксифеном, в случае неэффективности влагалищных смазок/увлажнителей можно рассмотреть возможность применения локальных влагалищных эстрогенов после тщательного анализа пользы и риска, а также после консультации пациентки онкологом (2B). Не рекомендуется применение локальных эстрогенов у женщин, получающих ингибиторы ароматазы (2C). В качестве профилактики снижения МПК показано назначение селективных эстроген-рецепторных модуляторов, так как они обладают дополнительным профилактическим влиянием в отношении РМЖ и сердечно-сосудистых заболеваний и, в отличие от препаратов алендроновой кислоты, не накапливаются в организме. Наличие мигрени, гипертензии, ожирения и тромбозов в анамнезе не является противопоказанием для назначения ЗГТ (GPP). После консультации пациенток с узкими специали-

9 ГЛАВА