4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология_Национальное_руководство_Савельева_Г_М

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В России частота ГЭ варьирует от 32,5 до 38,2%. Средний возраст, при котором выполняются подобные оперативные вмешательства, — 42–43 года.

Частота развития ПГС составляет 20–40% и зависит от возраста, в котором выполнена операция, объема оперативного лечения, преморбидного фона, характера сопутствующей патологии и особенностей кровоснабжения яичников. В случае радикальной гистерэктомии синдром развивается у 60–80% оперированных, присохранениияичников —у30–50% женщин.

При транзиторном течении ПГС симптомы купируются в течение 1 года после операции. У части больных симптомы сохраняются и отмечается преждевременная недостаточность функции яичников.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют ранние и поздние проявления ПГС. В случае радикальной гистерэктомии ранние проявления диагностируются в первые дни после операции. При субтотальной и тотальной гистерэктомии, а также в случае эндометрэктомии симптомы развиваются в течение первого года. По длительности проявлений различают транзиторный и стойкий ПГС. Транзиторную форму характеризуют восстановление овариальной функции в сроки от 1 мес до 1 года. Стойкий ПГС длится более года с момента операции. По степени выраженности клинических проявленийопределяютлегкую,среднююитяжелуюстепеньПГС.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Кровоснабжение яичников в основном осуществляется из ветвей маточных артерий. После гистерэктомии из-за перевязки обеих маточных артерий приток артериальной крови к яичникам уменьшается приблизительно на 50%. Редукция кровотока обусловливает снижение овариальной перфузии, ишемию и дегенеративно-дистрофические процессы в яичниках с нарушением их гормональной активности. На фоне гипоэстрогении изменяется выработка нейротрансмиттеров, что приводит к патологической перестройке регуляции всех систем, и в первую очередь сердечно-сосудистой. Известно также о собственной эндокринной активности матки, которая оказывает влияние на содержание различных биологически активных веществ (простагландины, кинины), воздействующих как на центральные регуляторные механизмы, так и непосредственно на яичники.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ПГС характеризуется нейровегетативными, психоэмоциональными и обменноэндокринными проявлениями. ПГС манифестирует с нейровегетативными (сердцебиение, кардиалгии, повышенная потливость, приливы, головная боль) и психо-эмоциональными нарушениями (повышенная утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам, ухудшение памяти и сна, эмоциональная неустойчивость,шум вушах,депрессия).

Отмечено появление синдрома вегетативной дистонии, что проявляется кризовыми подъемами АД, тахи- и брадикардией, приступами удушья, метеолабильностью.

У пациенток, перенесших гистерэктомию, сексуальная активность может сохраняться в силу неутраченной способности к продукции андрогенов надпочечниками в интракринных тканях из предшественников тестостерона, а также благодаря «сексуальной памяти», которая является важной доминантой в либидо у женщин. В целом гистерэктомия не ухудшает показатели сексуальной функции пациенток.

9 ГЛАВА

РАЗДЕЛ 4

244 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Среди отдаленных последствий гистерэктомии наиболее значимы полисимптомные обменно-эндокринные расстройства, которые проявляются патологической прибавкой массы тела, болями в костях и суставах, сухостью кожных покровов, нарушением коагуляционного и агрегационного гомеостаза, изменением функции щитовидной железы, атрофией половых органов, остеопорозом. ГЭ,даже с сохранением яичников, произведенная до возраста естественной менопаузы, ассоциируется с трехкратным увеличением коронарной болезни сердца. Недостаточность эстрогенов, возникающая у большого числа женщин после ГЭ, приводит к ИР и нарушению толерантности к глюкозе.

ДИАГНОСТИКА

С целью выявления нейровегетативных, психоэмоциональных и обменноэндокринных расстройств проводится анкетирование для оценки менопаузального индекса Купермана. На основании подсчета индекса выделяют легкую, среднюю и тяжелую степень течения ПГС. При физикальном обследовании определяют ИМТ, соотношение окружности талии/окружности бедер, уровень АД.

В случае ранее выполненной эндометрэктомии, субтотальной гистерэктомии с целью исключения патологии шейки матки проводят цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки (по программе цитологического скрининга). УЗИ органов малого таза необходимо для динамического контроля состояния яичников (ежегодно).

Для оценки показателей углеводного обмена определяют концентрацию глюкозы, инсулина, С-пептида. Оптимально проведение глюкозотолерантного теста. Уровни мочевой кислоты, липидный спектр и показатели углеводного обмена помогают в диагностике метаболического синдрома.

Установить выраженность функциональных изменений яичников возможно при определении уровня эстрадиола, ФСГ, В-ингибина и АМГ. Выраженное снижение показателей АМГ и эстрадиола, повышение значений ФСГ, соответствующих менопаузальным, свидетельствуют о стойком снижении овариальной функции.

ЛЕЧЕНИЕ

1.Физиотерапия (при отсутствии противопоказаний): гальванизация шейнолицевой области, электрофорез новокаина на область верхних шейных симпатических ганглиев, массаж воротниковой зоны, крайне высокочастотная терапия, бальнеотерапия (доказательная база отсутствует или слабая). Оптимально проведение лечения в первые 1,5 года после операции.

2.Фитотерапия и гомеопатическая терапия (доказательная база отсутствует или слабая). За счет способности связываться с рецепторами эстрогенов гипоталамических нейронов хороший эффект оказывают препараты растительного происхождения, обладающие эстрогеноподобным действием, такие как климадинон

(30 капель 2 раза в сутки), климактоплан (1 таблетка 2 раза в сутки).

3. Патогенетически обоснованным методом коррекции нарушений синдрома после искусственной менопаузы является МГТ, которая представляет собой основной метод коррекции ПГС у женщин позднего репродуктивного возраста (уровень доказательности 1, категория А). Следует оценивать состояние эндокринной системы женщины спустя как минимум 3 мес с момента операции, так как хирургическое вмешательство на органах малого таза может способствовать транзиторному повышению уровня ФСГ. Однократная оценка уровня ФСГ или эстрадиола может оказаться неоднозначной или сопряженной с ложными результатами. Подтверждение наличия дефицита эстрогенов на основании

определения уровня ФСГ, эстрадиола, АМГ и В-ингибина является показанием к назначению эстрогензамещающей терапии.

4. До среднего возраста наступления менопаузы (51 год). После тотальной гистерэктомии показано применение монотерапии эстрогенами с использованием трансдермальных систем в виде гелей или пластыря. При трансдермальном способе применения эстрадиола уменьшается выраженность колебаний концентрации эстрадиола в плазме крови, а метаболизм и выведение его при этом соответствует биотрансформации и выведению естественных эстрогенов, что практически исключает активацию синтеза факторов прокоагуляции и изменение тромбогенного потенциала крови. В случае субтотальной гистерэктомии, ввиду возможного сохранения участков эндометрия в оставшейся культеи для профилактики развитияРЭ,атакжепринекоторыхсостоянияхженщинам стотальнойгистерэктомией предпочтительней комбинированный режим МГТ, например при аденокарциноме I стадии в анамнезе, распространенном эндометриозе с целью предупреждения активации возможно сохранившихся эндометриоидных гетеротопий или их малигнизации. Комбинированные препараты МГТ рекомендуют в случае выраженного остеопороза, поскольку гестагены, в частности норэтистерон, оказывают влияние на процессы формации костной ткани. Комбинированные препараты, содержащие гестагены с андрогенной активностью (медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон), могут использоваться для восполнения андрогенного дефицита, приводящего к снижению сексуального влечения, резко выраженным психоэмоциональным расстройствам. Оценку эффективности проводимой терапии проводят через 1–3 мес, далее через 1 год. При повторном осмотре отмечают изменения жалоб, данных физикального и гинекологического осмотра, особенностей ММИ, изменение ИМТ, АД, показателей липидного и углеводного обмена. По показаниям проводят денситометрию. Женщинам, получающим препараты МГТ, ежегодно проводят стандартное обследование.

ПРОФИЛАКТИКА

После операции для профилактики развития ПГС рекомендуют проведение утренней гимнастики, лечебный массаж, бальнеотерапию (ванны хвойные, шалфейные, жемчужные, кислородные, радоновые), санаторно-курортное лечение. В рационе питания должны преобладать фрукты и овощи, жиры растительного происхождения, необходимо ограничение углеводов. С целью профилактики развития синдрома возможно проведение метаболитной и витаминной терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского, 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1136 c.

2.Генитоуринарный менопаузальный синдром. Новые возможности патогенетически оправданной местной терапии. Материалы заседания Экспертного совета российских акушеров-гинекологов в рамках XI Конгресса Европейского общества гинекологов (Прага, 21–24 октября 2015 года) // Информационное письмо. М.: Status Praesens, 2015. 4 с.

3.Акушерство. Гинекология. Бесплодный брак. Клиническая фармакология / под ред. В.Е. Радзинского, Р.Н. Аляутдина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 672 c.

4.Никитина Т.И. Хирургическая менопауза: патогенез, кардиологические риски, стандарты ведения : дис. …д-ра мед. наук.М., 2015. 257 с.

9 ГЛАВА

в) менингиомы, глиомы,хондромы в области турецкого седла и др.; г) диссеминированные системные заболевания (саркоидоз, гистиоци-

тоз X).

II.Вторичный синдром гиперпролактинемии.

1.При поражении периферических эндокринных желез: а) первичный гипотиреоз; б) опухоли, продуцирующие эстрогены; в) СПКЯ;

г) врожденная дисфункция коры надпочечников.

2.Ятрогенные формы, обусловленные приемом лекарственных средств или введением внутриматочных контрацептивов.

3.Нейрогенные нарушения.

4.Печеночная и почечная недостаточность.

5.Внегипофизарные опухоли, продуцирующие пролактин.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиология

Патологические состояния, способствующие гиперпролактинемии.

Нарушения гипоталамо-гипофизарной системы.

Гранулематозные процессы.

Инфильтративные процессы.

Облучение.

Киста кармана Ратке.

Травмы: разрыв ножки мозга, хирургические вмешательства в области турецкого седла.

Опухоли: краниофарингиома, герминома, метастатическое поражение, менингиома, разрастание опухоли, расположенной над турецким седлом.

Поражение гипофиза.

Акромегалия.

Идиопатическая форма гиперпролактинемии.

Лимфоцитарный гипофизит или опухоли, расположенные вблизи турецкого седла.

Макроаденома (компрессионная).

Плюригормональная аденома.

Пролактинома.

Хирургические вмешательства.

Травмы.

Системные нарушения.

Травмы грудной клетки, опоясывающий лишай.

Хроническая почечная недостаточность.

Цирроз печени.

Эпилептический приступ.

СПКЯ.

Синдром ложной беременности.

Применение фармакологических препаратов (ятрогенная).

Патогенез

9 ГЛАВА

РАЗДЕЛ 4

248 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ляции секреции пролактина происходит сначала гиперплазия лактотрофов гипофиза, а затем, возможно, формирование микро- и макроаденомы гипофиза.

Механизм нарушения репродуктивной функции на фоне гиперпролактинемии (гиперпролактинемический гипогонадизм):

Подавление пульсирующей секреции гонадолиберина (снижение амплитуды ичастоты импульсовсекрецииЛГ).

Подавление продукции гонадотропинов на гипофизарном уровне.

Конкурентное связывание с рецепторами ЛГ и ФСГ в яичниках (снижение синтеза половых стероидов).

Подавление активности ароматаз и 5- -редуктазы (снижение синтеза половых стероидов).

Нарушение механизмов обратной связи между яичниками и гипофизом.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Нарушение функции репродуктивной системы (менструальной, генеративной и половой).

Патологические выделения из сосков молочных желез, напоминающие молоко или молозиво (лакторея).

Вазомоторные нарушения (транзиторная АГ, кардиалгия, головокружение). Обменно-эндокринные нарушения (ожирение, сухость кожи, ломкость ногтей). Эмоционально-психические нарушения (канцерофобия, раздражительность,

склонность к депрессивным реакциям, снижение памяти). Нарушение функции органа зрения (сужение полей зрения). Болевой симптом (головная боль, масталгия).

ДИАГНОСТИКА

Основной диагностический критерий гиперпролактинемии — определение уровняпролактинав сывороткекрови. В гинекологическойпрактике определение уровня пролактина в сыворотке крови показано при следующих состояниях:

нарушение менструальной функции (аменорея, АМК);

снижение либидо, потенции;

бесплодие;

галакторея;

задержка полового развития;

объемное образование гипоталамо-гипофизарной области (по данным краниографии, МРТ,КТ);

состояние после операции или лучевой терапии по поводу опухолей

гипоталамо-гипофизарной области.

При подозрении на развитие фармакологической гиперпролактинемии рекомендуется повторное определение уровня пролактина через 72 ч после отмены препарата, если таковая не несет риск для пациента (уровень доказательно-

сти 3, класс рекомендаций С).

Однократное выявление повышенного уровня сывороточного пролактина достаточно для постановки диагноза при условии, что проба была получена у пациента, не испытывающего чрезмерного стресса при венепункции. Большинство российских экспертов придерживаются мнения о необходимости как минимум двукратного проведения лабораторного анализа (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А). Верхняя граница нормопролактинемии у женщин составляет 25 нг/мл (500мЕд/л).

При наличии несоответствия между большими размерами аденомы гипофиза и умеренно повышенным уровнем пролактина рекомендуется последовательное

разведение сыворотки крови для исключения ложных результатов (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А). Данная методика позволяет избежать

«HOOK»-эффекта(«HOOK»-эффект — это артефакт в методике определения уровня пролактина и некоторых других пептидных гормонов, при котором определяемый уровень гормона может быть незначительно повышенным или даже нормальным при очень высоких истинных значениях) и провести дифференциальную диагностику между пролактиномой и неактивной аденомой гипофиза.

Как правило, микроаденомы гипофиза ассоциированы с уровнем пролактина в сыворотке крови более 5000 мЕд/л (250 мг/л), макроаденомы — более 10000 мЕд/л (500 мг/л), про этом уровень пролактина менее 2000 мЕд/л (100 мг/л) более характерен для гиперпролактинемии неопухолевого генеза. Однако, учитывая существенные вариации в уровне пролактина, судить о размерах опухоли или ее наличии только на основании степени повышения уровня пролактина неправомочно.

При высоких показателях уровня пролактина обследование необходимо дополнить МРТ области турецкого седла (с контрастом) (уровень доказательности 1а), КТ (2а), офтальмологическим исследованием (определение боковых полей зрения). Учитывая, что на ранних этапах развития заболеваниягиперпролактинемия клинически напоминает гипотиреоз, необходимо одновременно с определением уровня пролактина исследовать показатели ТТГ и свободного Т4. Остальные параметры гормонального и биохимического тестирования — по показаниям, при невозможности на основании клинических данных исключить соматические, гинекологические и эндокринные заболевания, сопровождающиеся лактореей или синдромом гиперпролактинемии.

В ряде случаев при обследовании пациенток диагностируется повышенный уровеньпролактинапри отсутствии каких-либо клинических проявлений, что может быть связано с макропролактинемией. При макропролактинемии в крови преобладают не мономерные фракции пролактина, а полимерные димеры или комплексы молекулы пролактина с иммуноглобулином класса G, обладающие большим молекулярным весом и отсутствием биологических эффектов. В настоящее время эффективным способом выявления макропролактина является реакция преципитации с этиленгликолем.

Такимобразом, у пациентов с асимптоматической гиперпролактинемией рекомендуется исключение феномена макропролактинемии (уровеньдоказательно-

сти 2, класс рекомендаций В).

Скрининга нет.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения:

нормализация уровня пролактина;

восстановление фертильности;

устранение психовегетативных, эндокринно-обменных и эмоциональноличностных нарушений, обусловленных повышением уровня пролактина;

нормализация менструального цикла;

стабилизация роста аденомы (для эндокринологов).

При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный — фармакотерапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, бромокриптин, хинаголид).

Каберголин — эрголиновый селективный агонист D2 — дофаминовых рецепторов.Начальная доза — 0,25–0,5мг в неделюс последующим наращиванием дозы-

9 ГЛАВА

РАЗДЕЛ 4

250 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

до нормализации уровня пролактина. Средняя доза — 1 мг в неделю, в случаях резистентныхпролактиномможетсоставлять3–4,5мгвнеделю.

Бромокриптин — эрголиновый агонист дофаминовых рецепторов. Начальная доза — 0,62–1,25 мг в сутки, терапевтический диапазон в пределах 2,5–7,5 мг в сутки.

Хинаголид — неэрголиновый селективный агонист дофаминовых рецепторов. Начальная доза составляет 25 мкг в сутки с постепенным увеличением каждые 3–5 дней на 25 мкг. Среднесуточная доза — около 75 мкг, максимальная —

300 мкг.

Побочные явления, как правило, возникают при инициации лечения, вследствие чего начальная доза должна быть низкой, особую значимость также приобретают рекомендации по приему препарата.

Наиболее распространенные побочные явления при терапии агонистами дофамина:

со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, запоры, диспепсия;

со стороны нервной системы: головокружения, головная боль, сонливость, слабость, бессонница;

со стороны сердечно-сосудистой системы: постуральная гипотензия, ортостатический коллапс.

Среди агонистов дофамина каберголин является препаратом первой линии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня пролактина и повышения вероятности уменьшения размеров опухоли (уровень доказательности 1,

класс рекомендаций А).

Критериями эффективности лечения служат нормализация уровня пролактина и значимое уменьшение размеров опухоли.

Продолжительностьтерапии агонистами дофамина — не менее года до зачатия (наэтотпериодвремени—барьернаяконтрацепция).

Отмену агонистов дофамина осуществляют с момента подтверждения беремен-

ности, но у пациенток с макропролактиномами, забеременевших на фоне приема агонистов дофамина, возможно дальнейшее применение медикаментозной терапии, особенно при близком расположении опухоли к хиазме или кавернозным синусам

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Проводят мониторинг полей зрения, неврологического статуса (не реже 1 раза в триместр).

Необходимо МРТ головного мозга в послеродовом периоде. Возобновляют терапию агонистами дофамина при отрицательной динамике размеров аденомы.

Рутинное МРТ турецкого седла беременным пациенткам с микроаденомами или макроаденомами без клинических данных, свидетельствующих о росте опухоли,

нецелесообразно (уровень доказательности 2, класс рекомендаций А).

При подозрении на рост объемного образования рекомендовано МРТ головно-

го мозга без контрастирования (уровень доказательности 2, класс рекомендаций А).

Транссфеноидальная операция целесообразна в II триместре в случаях отсутствия ответа на медикаментозное лечение и прогрессивного снижения зрения

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций А).

В литературе отсутствуют данные, указывающие на прогрессирование аденом во время грудного вскармливания. Комплексное клинико-рентгенологическое обследование пациенток с гиперпролактинемией после родов и после окончания кормления не выявило отрицательной динамики заболевания. Целесообразно ограничивать период кормления до 6 мес, а в некоторых случаях отказаться от него (уровень доказательности 3, класс рекомендаций В). После беремен-

ности может наблюдаться спонтанная ремиссия заболевания, в возобновлении лечения такие пациентки не нуждаются, однако дальнейшее наблюдение следует проводить в течение как минимум 5 лет.

Обобщенные критерии для отмены терапии:

продолжительность лечения более 2 лет;

нормализация уровня пролактина;

отсутствиеаденомыподаннымМРТ;

значительное уменьшение размеров опухоли:

более 50% от исходного размера;

уменьшение макроаденомы до размера менее 10 мм;

беременность;

постменопауза;

возможность дальнейшего медицинского наблюдения.

Важным аспектом отмены терапии является постепенное снижение дозы препарата, что позволяет длительно удерживать нормальный уровень пролактина

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

Ведение пациенток с макропролактиномами в постменопаузе не отличается от такового в остальных возрастных группах. Учитывая ремиссию заболевания с наступлением менопаузы, у части пациенток с микропролактиномами возможна отмена терапии с дальнейшим динамическим контролем в течение 5 лет (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Ряд пациенток с микроаденомами и бессимптомным течением заболевания могут не нуждаться в назначении медикаментозной терапии ввиду малой вероят-

ности роста опухоли (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Такойподходактуалендляпациентокпозднегорепродуктивного возрастаипериода менопаузального перехода при условии сохранения менструального цикла и полном отсутствии или I степени галактореи, а также женщин в пери- и постменапаузе, когда повышенный уровень пролактина не способствует развитию гипогонадизма.

Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в настоящее время применяются по показаниям, связанным с рефрактерностью или непереносимостью лечения агонистами дофамина, прогрессией роста опухоли. Основными побочными эффектами хирургического и лучевого лечения пролактинсинтезирующих опухолей гипофиза являются развитие пангипопитуитаризма и высокий процент (до 80%) риска рецидива опухоли.

С целью полного использования резервов медикаментозной терапии у пациенток с резистентными или частично резистентными пролактиномами перед рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве рекомендуется увеличение доз препаратов до максимально переносимых (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

ПРОГНОЗ

Благоприятный.

ПРОФИЛАКТИКА

В настоящее время не разработана.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского, 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1136 c.

9 ГЛАВА