4 курс / Акушерство и гинекология / Гогсадзе_Л_Г_Предгравидарная_подготовка_и_особенности_течения_беременности

91

воспалительные инфильтраты, изменяют продукцию и функциональную активность матриксных металлопротеиназ, что приводит к нарушениям процесса отторжения эндометрия, и обуславливая развитие меноили метроррагий.

По мнению L.Eckert et al. (2002), M.M. Le Blanc, R.C. Causey (2009)

симптомокомплекс хронического эндометрита помимо нарушений менструального цикла обязательным образом включает синдром болей в нижних отделах живота, встречающийся более чем у половины пациенток.

Одной из основных жалоб, предъявляемых больными хроническим эндометритом, являются нарушения репродуктивной функции – в 60,5-

86,7% случаев это привычное невынашивание беременности и 7,8-15,4% –

различные варианты бесплодия. Длительно персистирующая инфекция,

выявляемая при обследовании этих пациенток, сопровождается склеротическими изменениями стромы эндометрия и сосудов,

предопределяя нарушения локального кровотока, и изменениями рецепторного аппарата эндометрия, обуславливая неполноценность предгравидарной трансформации слизистой оболочки полости матки, что,

в конечном итоге, является основой развития невынашивания беременности и бесплодия [97,101].

В результате поведенного исследования установлено, что у каждой третьей пациентки с хроническим эндометритом выявлялось сочетание нарушений менструального цикла, хронических тазовых болей и ранних репродуктивных потерь (неразвивающаяся беременность,

самопроизвольные прерывания беременности на ранних сроках).

Необходимо отметить, что более чем 70% больных указывали на наличие изменения характера менструальных выделений – уменьшение объема выделений и боли во время менструации. Ациклические кровянистые выделения из половых путей и нерегулярный менструальный цикл выявлялись у половины пациенток. В 40% наблюдений больных

92

беспокоили тянущие боли внизу живота, нередко сочетающиеся с диспареунией. Около 60% больных с хроническим эндометритом отмечали неудачные попытки вынашивания беременности, которые у каждой четвертой заканчивались самопроизвольным прерыванием на малых сроках, у каждой третьей – неразвивающейся беременностью. Вполне очевидно, что хронический эндометрит, сочетающий нарушения менструального цикла, синдром хронических тазовых болей, представляет собой ведущую составляющую в развитии репродуктивных расстройств.

Общеизвестно, что диагноз хронического эндометрита достаточно редко представлен в повседневной клинической практике, что объясняется проблемами диагностики и патоморфологической верификации заболевания. Клинические подходы диагностике хронического эндометрита динамически трансформировались в течение последних 5-10

лет, начиная от диагноза исключения другой патологии, связанной с нарушениями менструального цикла, репродуктивной функции и тазовыми болями, до принятого в настоящее время морфологического диагноза, что предопределило определенный прогресс в диагностических и лечебных подходах этого заболевания. На сегодняшний день комплексная диагностика хронического эндометрита представляет собой совокупность лабораторных, морфологических и инструментальных методов исследования, базирующихся на особенностях клинической симптоматики,

что, безусловно, позволило повысить эффективность верификации диагноза более чем на 50% по сравнению с гистологическим подтверждением заболевания при выскабливании полости матки [52,116].

Выделение этиологической составляющей хронического воспаления в слизистой оболочке полости матки, безусловно, является основой комплексной диагностики эндометрита, поскольку предполагает сочетанную оценку микрофлоры влагалища, цервикального канала и полости матки с одновременным определением чувствительности к

93

антибиотикам. Кроме того, уточнение характера инфекционного процесса предполагает улучшение диагностики стертых и субклинических форм заболевания, что является актуальной клинической проблемой.

В настоящее время хронический эндометрит, как и большинство инфекционно обусловленных заболеваний, характеризуется изменением этиологической структуры с преобладанием условно-патогенной флоры и вирусов, которые отличаются высоким уровнем фармакорезистентности

[87]. Проведенное исследование показало, что отличительной особенностью влагалищной флоры при хроническом эндометрите является высокий уровень дисбиотических изменений, выявляющихся более чем у половины обследованных пациенток и сочетающихся с высокими значениями обсемененности условно-патогенной флорой, представленной облигатными и факультативными анаэробами. При этом уровень обсемененности условно-патогенной флорой превышал диагностически значимые титры, соответствуя ≥105 КОЕ/мл. Флора цервикального канала и эндометрия характеризовалась превалированием облигатно-анаэробных микроорганизмов в виде ассоциаций с вирусной инфекцией, значимо чаще,

более чем в 2 раза, выявляемых в эндоцервиксе по сравнению с эндометрием. Ассоциации микроорганизмов, представленные облигатными (бактероиды, пептострептококки, клостридии) и

факультативными анаэробами (стафилококки, стрептококки, гарднерелла,

мобилункус), микроаэрофилами (генитальные микоплазмы, уреаплазмы),

вирусами (герпеса, цитомегалии) обнаруживались в 80% наблюдений.

Эталоном диагностики хронического эндометрита является морфологическое исследование эндометрия на 7-10-й день менструального цикла. По мнению L. Cravello et al. (2003) морфологическое подтверждение клинического диагноза хронического эндометрита отмечается у 65-70% пациенток, обследующихся по поводу воспалительных заболеваний внутренних половых органов.

94

Необходимо отметить и определенные трудности в морфологической диагностике хронического эндометрита, что связано с различными вариантами локальной и общей реактивности организма, длительностью заболевания, степенью выраженности морфологических изменений,

бессистемным применением фармакотерапии. Тем не менее,

общепризнанными морфологическими критериями хронического эндометрита являются – большое количество плазматических клеток в строме эндометрия, лимфоидные фолликулы вблизи кровеносных сосудов и устьев желез, неравномерно выраженный фиброз стромы, склероз стенок спиральных артерий [8,74].

Проведенное иммуноморфологическое исследование эндометрия у больных хроническим эндометритом, выполненное на 5-7 и 19-21 дни менструального цикла при помощи аспирационной кюретки пайпель,

продемонстрировало наличие различной степени выраженности скопления лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, окруженных фибробластами. Лимфогистиоцитарные воспалительные инфильтраты чаще располагались локально вокруг желез и сосудов или диффузно в базальном и функциональном слоях эндометрия. В строме эндометрия,

вокруг спиральных артерий и в базальных отделах, выявлялись выраженные склеротические изменения с накоплением коллагена.

Необходимо отметить, что степень выраженности морфологических признаков хронического воспаления зависела от фазы менструального цикла и наиболее четко проявлялась при исследовании эндометрия на 5-7

день менструального цикла. В ходе изучения морфологических особенностей эндометрия при воспалительном процессе обнаружено, что количество лимфоплазмоцитарных инфильтратов не соотносилось с тяжестью клинических проявлений заболевания, и более того, у 6,7%

здоровых женщин, составивших группу контроля, выявлялись единичные плазмоциты. Это подтверждает данные M. Heatley et al. (2004), не

95

установивших коррелятивной связи между клинической картиной хронического эндометрита и количеством, локализацией и выявляемостью в эндометрии таких клеток как лимфоциты, эозинофилы, плазмоциты и нейтрофилы.

Иммунный ответ на инфицирование предполагает формирование клеточных и гуморальных реакций, опосредуемых при помощи медиаторов межклеточных взаимодействий – цитокинов, интерлейкинов и факторов роста. Активация лимфоцитов, продуцирующих спектр провоспалительных цитокинов – TNF-α, IF-γ, IL-2, IL-3, способствует развитию реакций клеточного иммунитета, связанного с защитой от внутриклеточных микроорганизмов – вирусов и хламидий. Лимфоциты,

секретирующие TGF-β, VGEF, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, определяют реакции гуморального иммунитета [41]. Таким образом, развитие, клинические проявления и исход инфекционного процесса во многом зависит от степени выраженности локальных иммунных реакций.

Нами проведено иммуногистохимическое исследование маркеров воспаления (TNF-α, TGF-β), ангиогенеза (VEGF), апоптоза (Bax, bcl-2),

пролиферации клеток (Ki-67), рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER, PgR), содержание и соотношение которых в комплексе с инфекционной составляющей предопределили в последующем этапность и объём лечебно-диагностических мероприятий при проведении предгравидарной подготовки у больных хроническим эндометритом.

Ведущая роль в развитии острых и хронических инфекционно-

воспалительных заболеваний и защите против различных патогенных микроорганизмов принадлежит TNF-α. Иммуногистохимическое изучение выявило высокий уровень экспрессии макрофагами TNF-α у пациенток с хроническим эндометритом, содержание которого значительно превышало свои значения в фазу пролиферации по сравнению с фазой секреторной

96

трансформации эндометрия. В контрольной группе пациенток этот цитокин не определялся.

Помимо регуляторов воспалительных реакций в слизистой оболочке полости матки, анализировались факторы склероза и неоангиогенеза.

Установлено, что TGF-β даже в минимальных концентрациях обладает выраженным митогенным и пролиферативным эффектом, воздействуя на мезенхимальные клетки, индуцирует синтез внеклеточных матричных протеинов, из которых состоят волокнистые структуры соединительной ткани.

В настоящем исследовании уровень экспрессии TGF-β при хроническом эндометрите во II-ую фазу менструального цикла превышал свои значения по сравнению с I-ой фазой цикла. Также как TNF-α, TGF-β

не выявлялся в эндометрии здоровых обследованных. Экспрессия проангиогенного фактора VEGF соответствовала высоким значениям,

превышая показатели контрольной группы, и превалировала на 5-7 день менструального цикла с уменьшением на 19-21 дни цикла, но, превышая значения при сопоставлении с контролем.

Входе изучения регуляторов апоптоза и пролиферативной

активности клеток обнаружилось увеличение продукции индуктора апоптоза Bax на протяжении всего менструального цикла, более выраженное на 19-21 дни, на фоне стабильных показателей ингибитора апоптоза Bcl-2, и соответственно, снижение по сравнению с контролем соотношения Bcl-2/Bax в сторону активации механизмов программированной клеточной гибели. Пролиферативная активность клеток эпителия и стромы у больных хроническим эндометритом повышалась в фолликулиновую фазу с последующим снижением в лютеиновую фазу менструального цикла.

При сравнении динамики экспрессии рецепторов стероидных гормонов в течение цикла отмечено снижение уровня экспрессии

97

рецепторов эстрогенов и прогестерона в железах и строме эндометрия на протяжении всего менструального цикла. Выявлено значительное снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона в фазу секреторной трансформации эндометрия.

В работах А.В. Кузнецовой (2001), Н.М. Побединского, О.И.

Балтуцкой, А.И. Омельяненко (2000), O.M. Conneely et al. (2002)

установлено, что при наличии хронического воспалительного процесса в эндометрии происходит смещение пиковых значений экспрессии рецепторов стероидных гормонов на фазу пролиферации, в отличие от здоровых обследованных с максимальными уровнями экспрессии рецепторов в периовуляторный период. Отмечено значительное снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в фазу секреции, более выраженное в железистом компоненте эндометрия в отличие от стромальных клеток. Выявленные нарушения рецепторного аппарата, по мнению исследователей, демонстрируют нарушение процессов пролиферации, неполноценность секреторной трансформации и десинхронизацию изменений в железистом и стромальном компонентах эндометрия. [52,85].

Учитывая комплекс выявленных нарушений у больных хроническим эндометритом – высокий уровень обсемененности условно-патогенной флорой, в ряде случаев, в сочетании с вирусной инфекцией, наличие выраженных иммуноморфологических признаков воспаления, нарушения процессов гибели клеток, пролиферации, ангиогенеза, стероидной рецепции, в настоящем исследовании проведена многокомпонентная предгравидарная подготовка. Предгравидарная подготовка включала в себя селективную антибактериальную и противовирусную терапию,

гормональное лечение, противовоспалительные средства, препараты метаболической и антиоксидантной направленности, иммуномодуляторы,

физиолечение. Показателями эффективности терапии больных

98

хроническим эндометритом считали регресс клинической симптоматики,

эрадикацию возбудителей инфекционного процесса, восстановление морфологической структуры эндометрия и восстановление фертильности.

Клинико-морфологический контроль за эффективностью лечебных мероприятий проводился через 6 месяцев лечения, и включал в себя оценку клинической симптоматики, микробиологическое исследование посевов цервикального канала, ИФА вирусных антител, пайпель-биопсию эндометрия на 19-21 дни менструального цикла с оценкой уровня экспрессии TGF-β, соотношения вcl-2/Bax, рецепторов прогестерона. В

случае нивелирования клинико-морфологических признаков эндометрита,

лечение заканчивали, при отсутствии регрессии – продолжали комплексное лечение в течение 3 месяцев с последующим контролем и решением вопроса о дальнейшей терапии.

Проведение комплекса лечебных мероприятий на начальном этапе включало элиминацию инфекции с учетом выявленной инфекции. По мнению В.И. Кулакова (2006), В.М. Сидельниковой (2011) пациенткам с хроническим эндометритом при установлении диагноза необходимо проведение эмпирической антимикробной терапии, сочетающей комбинации фторхинолонов и нитроимидазолов, цефалоспоринов III

поколения, макролидов и нитроимидазолов, защищенных пенициллинов с макролидами, антимикотическая, противовирусная терапия. В свою очередь, К.Г. Серебренникова и соавт. (2011) полагают, что антибиотики должны применяться в случае обострения эндометрита, и их использование во время ремиссии нецелесообразно. J. Ross (2004) считает,

что лечебные мероприятия должны быть направлены на стартовое эмпирическое назначение комбинаций эффективных антибиотиков с проведением мониторинга за клинико-морфологическими критериями заболевания.

99

В проведенном исследовании в качестве этиотропной терапии применялись антибиотики широкого спектра действия группы макролидов

(ровамицин, азитромицин), фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин)

в сочетании с нитроимидазолами (метронидазол). Проводили локальную санацию влагалищной флоры (флуомизин). В случае детекции вирусного поражения слизистой оболочки полости матки лечение дополняли противовирусными препаратами (ацикловир). Применение антибиотиков сочетали физиотерапевтическим воздействием – электрофорез,

ультрафонофорез салициллатов на нижние отделы живота, поясничную область. Антибактериальная и противовирусная терапия комбинировалась с иммуномодуляторующими препаратами (полиоксидоний, генферон).

Все этапы комплексной терапии проводили на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК), содержащих этинилэстрадиол, дроспиренон и левомефолат кальция (Джес Плюс, Ярина Плюс). Использование фолат-содержащих КОК преследовало несколько целей – контрацепция, нормализация гипоталамо-гипофизарно-

яичниковых взаимоотношений, восстановление рецепторного статуса эндометрия, повышение уровня фолатов для коррекции сосудистых расстройств и профилактики дефектов нервной трубки плода в случае наступления беременности.

Следующим предгарвидарной подготовки явилось восстановление морфофункционального состояния эндометрия, что предполагало устранение локальных нарушений гемодинамики, тканевой ишемии,

восстановление адекватной рецепцтивности эндометрия. Метаболическая терапия включала использование депротеинизированного гемодеривата крови телят (актовегин), экстракта листьев артишока полевого (хофитол),

инозина (рибоксин). Проводилась коррекция антиоксидантного статуса – витамины группы B, аскорбиновая кислота, метионин, токоферол ацетат.

Применялась системная энзимотерапия (вобэнзим), нестероидные

100

противовоспалительные средства (индометацин, нимесулид),

физиолечение (электрофорез цинка, магнитотерапия на низ живота).

Среди последствий и осложнений хронического эндометрита ведущими являются нарушения репродуктивной функции – бесплодие и невынашивание беременности. Этиопатогенетически обоснованная комплексная терапия хронического эндометрита, проведенная нами в рамках предгравидарной подготовки, способствовала созданию оптимальных условий для наступления беременности в 95% случаев.

Необходимо отметить, что предложенные лечебные мероприятия, не только устранили клинико-морфологическую симптоматику хронического воспалительного процесса в эндометрии и способствовали наступлению беременности, но и позволили повысить в этой группе пациенток такие медико-социальные показатели как уровень перинатальной заболеваемости и смертности, оказывающих влияние на формирование здоровья последующих поколений людей. В группе пациенток с хроническим эндометритом, которым проводилась комплексная предгравидарная подготовка, значительно реже по сравнению с беременными без превентивной терапии, отмечались такие осложнения, как угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, внутриутробное инфицирование, патология амниона, патологическая плацентация,

несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, травмы родовых путей, послеродовый эндометрит, в

превалирующем числе наблюдении рождались доношенные дети, не отмечено случаев перинатальной смертности.